钙增敏剂MCI-154对内毒素休克家兔心功能的影响

目的：研究钙增敏剂ＭＣＩ－１５４对内毒素休克家兔心功能的影响。方法：家兔耳缘静脉注射１．０ｍｇ／ｋｇ大肠杆菌内毒素，１０ｈ后先静脉注射０．１ｍｇ／ｋｇＭＣＩ－１５４，然后再以０．７ｍｌ／ｍｉｎ速度输入５０ｍｌ／ｋｇ生理盐水（ＮＳ）＋０．１ｍｇ／ｋｇＭＣＩ－１５４液体。不同时间用血流动力学分析系统监测心功能指标。结果：内毒素注射１０ｈ后，心率（ＨＲ）增加，平均动脉压（ＭＡＰ）、左室收缩压（ＬＶＳＰ）、等容收缩压（ＩＰ）降低，左室舒张末压（ＬＶＥＤＰ）增加，心肌收缩性能、心肌收缩向量环面积Ｌｏ明显降低。单纯给予５０ｍｌ／ｋｇＮＳ治疗对上述指标无明显改善作用；而ＭＣＩ－１５４＋ＮＳ治疗后，ＬＶＳＰ、心肌收缩性能、Ｌｏ明显增加，各项心室作功指标接近假休克组值，显著高于单纯ＮＳ治疗组值。同单纯ＮＳ治疗组相比，ＭＣＩ－１５４＋ＮＳ治疗后ＬＶＥＤＰ降低，ＭＡＰ上升幅度低于心脏作功指标上升幅度，ＨＲ无明显增加。结论：ＭＣＩ－１５４能明显改善休克动物心功能，同时还具有扩张外周血管作用，且对心率影响小。

钙增敏剂MCI-154对内毒素休克家兔治疗作用的实验研究

目的：观察钙增敏剂ＭＣＩ－１５４对内毒素休克家兔器官血流量、血气、某些血生化指标及动物存活率的影响。方法：测定ＭＣＩ－１５４治疗后，肝、肾、肠系膜血流量及动脉血气、血浆乳酸、ＬＤＨ、β－Ｇ的变化，并观察动物存活情况。结果：家兔内毒素注射后１０ｈ，肝、肾、肠系膜血流量明显降低，出现了代谢性酸中毒合并呼吸性碱中毒，血浆乳酸、ＬＤＨ、β－Ｇ明显升高。单纯ＮＳ治疗对上述紊乱无明显的治疗效果。而ＭＣＩ－１５４＋ＮＳ治疗后上述器官血流量明显增加；血气、酸碱平衡紊乱程度降低；上述生化指标增加程度减轻；ＭＣＩ－１５４＋ＮＳ治疗组动物存活率高于单纯ＮＳ治疗组。结论：ＭＣＩ－１５４用于内毒素休克治疗后能增加器官及组织的灌流量，增加组织和细胞的供血供氧。

钙增敏剂MCI-154对内毒素休克大鼠心肌钙敏感性的影响

目的研究钙增敏剂对内毒素休克大鼠心肌钙敏感性的影响。方法利用皂素溶液浸浴假休克或内毒素休克大鼠右心室乳头肌 ,制备裸露心肌纤维标本 ,用不同pCa( -log[Ca2 + ])的含或不含强心药物的激活液进行顺序激活 ,记录Ca2 + 激活张力。结果同假休克组相比 ,内毒素休克大鼠裸露乳头肌钙最大激活张力(Tmax)明显降低 ,张力 pCa曲线向右移位 ,曲线中位值pCa50(产生50 %Tmax 所对应的pCa)降低。甲腈吡酮对上述异常无明显的纠正作用。内毒素休克大鼠裸露乳头肌经含1×10-5 mol/L的MCI 154的激活液处理后 ,Tmax 明显增加 ,张力 pCa曲线向左移位 ,pCa50 值增加 ,明显高于内毒素休克组和Milrinone组值 ,接近假休克组值。MCI 154的上述作用还具有剂量依赖性。结论大鼠内毒素休克后 ,心肌收缩蛋白对钙的敏感性降低 ,MCI 154可明显增加内毒素休克大鼠心肌收缩蛋白对钙的敏感性 ,增加心肌钙最大激活张力。

钙增敏剂MCI-154对内毒素休克大鼠心肌钙反应性的影响

目的:研究钙增敏剂对内毒素休克大鼠心肌钙反应性的影响。方法:利用离休乳头肌灌流技术，测定大鼠高体左室乳头肌在含0.25～5.5mmol／L的H-K液中的等长收缩张力T及张力的变化速率（±dT／dtmax）的变化。结果:内毒素休克组T及±dT／dtmax。在每个钙浓度点上的值均明显低于假休克组，Ca2+-T、Ca2+-±dT／dtmax曲线向下移位。内毒素休克大鼠乳头肌经合1±10-5mol／L的MCO-154的H-K液灌流后，每个钙浓度点上的T和±dT／dtmax均明显增加，接近假休克组，明显高于内毒素休克组，Ca2+-T、Ca2+-±dT／dtmax曲线向上移位。MCI-154的上述作用明显优于甲腈吡酮，且其作用效果不被α、β受体阻断剂及钙通道阻断剂所抑制。结论:钙增敏剂可逆转内毒素休克所致的心肌收缩蛋白对钙反应性的降低，改善内毒素休克机体的心肌收缩性能。

MCI-154对心肌肥厚大鼠离体心脏的正性变力作用及其机制(英文)

目的 探讨钙增敏剂MCI 15 4〔6 [4 (4 吡啶氨基 )苯基 ] 4 ,5 二氢 3(2H)哒嗪酮〕对心肌肥厚心脏与对正常心脏的作用是否不同及有关的机制。方法 利用离体心脏灌流技术观察MCI 15 4对心肌肥厚大鼠心功能的影响 ;应用离子影像学分析系统同步测定心肌细胞钙浓度瞬变和细胞长度。结果 ①MCI 15 410 0～ 4 0 0 μmol·L- 1范围内浓度依赖性地提高了心肌肥厚大鼠心功能的各项指标。在 4 0 0μmol·L- 1时 ,左室主动收缩压 (左室收缩峰压与左室舒张末压之差 )及左室压最大上升速率 (+dp/dtmax)与对照值相比显著增加 ,左室压最大下降速率(-dp/dtmax)有增高趋势 ,但无统计学意义 ;②MCI 15 410～ 10 0 μmol·L- 1在钙瞬变无明显改变情况下 ,呈浓度依赖性增加肥厚心肌细胞的缩短程度和钙敏感性 ;③MCI 15 4对肥厚心肌细胞钙瞬变的 5 0 %和90 %恢复时间影响不大。结论 在心肌肥厚大鼠心脏上 ,和在正常大鼠心脏上一样 ,MCI 15 4主要通过钙增敏作用发挥其正性变力作用。

MCI-154对大鼠心肌细胞的变力作用(英文)

钙增敏剂具有正性肌力作用,同时不增加细胞内钙浓度,因此可避免导致心律失常和最终心肌细胞死亡的钙超载。然而大部分钙增敏剂对心肌舒张功能有损害作用。MCI-154是一种钙增敏剂,但不损害舒张功能。为阐明其变力作用机制,我们应用离子成像技术研究了MCL-154对分离的单个大鼠心室肌细胞钙瞬变和收缩的影响,利用膜片钳技术观察了MCL-154对大鼠心室肌细胞L-型钙电流和Na^+/Ca^(2+)交换电流的影响。结果表明:(1)MCI-154在1μmol/L至100μmol/L的浓度范围内对L-型钙电流(I_(Ca-L))无直接影响;(2)MCI-154在轻微增加钙瞬变幅度和缩短心肌钙瞬变TR_(50)和TR_(90)的情况下,呈剂量依赖性地增加大鼠心室肌细胞的缩短;(3)MCI-154剂量依赖性地增加正常大鼠心室肌细胞的Na^+/Ca^(2+)交换电流。这些结果提示:MCI-154不仅剂量依赖性地发挥了正性变力作用,对舒张功能也没有损害作用,明显不同于其它钙增敏剂,而且还轻微改善了大鼠心室肌细胞的舒张。其对内向Na^+/Ca^(2+)交换电流的激动作用会加快钙内流,导致TR_(50)和TR_(90)的缩短,提示MCI-154是通过正向Na ^+/Ca^(2+)交换改善舒张功能的。

钙增敏剂MCI-154对内毒素休克大鼠左心室肌原纤维ATP酶活性的影响

目的 研究钙增敏剂MCI 15 4对内毒素休克大鼠左心室肌原纤维ATP酶活性的影响。方法 利用心室肌原纤维制备 ,测定其在不同钙浓度的激活液中的ATP酶活性。结果 内毒素休克组心肌肌原纤维在不同pCa(-log[Ca2 +] )溶液中的ATP酶活性及最大ATP酶活性均明显低于假休克组 ,ATP酶 pCa曲线向右移位约 0 .35个pCa单位 ,曲线的中位值pCa50 (产生 5 0 %最大ATP酶活性所对应的pCa)明显降低。 5×10 -5mol/L甲腈吡酮对上述异常无明显的纠正作用。内毒素休克大鼠心室肌原纤维经含 1× 10 -5mol/L的MCI 15 4的激活液处理后 ,各pCa点ATP酶活性及最大ATP酶活性均明显增加 ,显著高于内毒素休克组和甲腈吡酮组 ;ATP酶 pCa曲线向左移位约 0 .4个pCa单位 ,pCa50 值增加 ,显著高于内毒素休克组和甲腈吡酮组值 ,与假休克组值无明显差别。结论 内毒素休克后 ,心肌肌原纤维活力下降 ,ATP酶活性降低 ;钙增敏剂MCI 15 4可通过增加心肌收缩蛋白对钙的敏感性而提高心肌肌原纤维活力 。

钙增敏剂MCI-154拮抗内毒素休克作用及机理的实验研究

钙增敏剂ＭＣＩ┐１５４拮抗内毒素休克作用及机理的实验研究ＡｎｅｘｐｅｉｍｅｎｔａｌｓｔｕｄｙｏｎｔｈｅｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａｌｅｆｆｅｃｔｓｏｆＭＣＩ┐１５４，ａｃａｌｃｉｕｍｓｅｎｓｉｔｉｚｅｒ，ｏｎｅｎｄｏｔｏｘｉｃｓｈｏｃｋａｎｄｉｔｓｍｅｃ...

MCI-154对离体大鼠心功能效应的研究

目的 观察钙增敏剂MCI -15 4对正常及高血压心肌肥厚大鼠心功能的效应。方法 采用大鼠离体心脏灌流的方法。结果 ①正常及心肌肥厚大鼠的主动收缩压LVDP ,LVEDP无显著性差异 ;②MCI -15 4剂量依赖性的提高了正常及心肌肥厚大鼠的收缩功能 ;③MCI -15 4可轻微改善心脏的舒张功能。结论 MCI -15 4可增强正常及心肌肥厚大鼠的心功能。

MCI-154对失血性休克大鼠肝脏组织血流量和生化指标的影响

目的 :研究MCI -1 54对失血性休克大鼠肝脏组织血流量和生化指标的影响。方法 :利用大鼠失血性休克模型 ,设立MCI-1 54治疗组和生理盐水对照组 ,测定肝脏组织血流量以及肝脏组织提取液和线粒体悬液的生化指标。结果 :MCI-1 54治疗后肝脏组织血流量和H+-ATP酶的活性显著高于相应的盐水对照组 ,组织提取液中ALT、LDH、β-G、MDA以及线粒体内钙含量等指标显著低于相应的盐水对照组 ,结论 :MCI-1 54可显著增加大鼠肝脏组织血流量 ,减轻肝细胞损伤程度 ,延缓线粒体内钙超载进程 ,保护H+-ATP酶的活性 。

MCI-154对失血性休克大鼠心肌结构和超微结构的影响

目的：研究MCI－154对失血性休克大鼠心肌结构和超微结构的影响，方法：利用大鼠失血性休克模型，设立MCI－154治疗组和生理盐水对照组，观察大鼠心肌结构和超微结构的改变。结果：对照组大民心肌出现局灶性心肌纤维深解破坏，肌装同有不同程度的肿胀扩张，线粒体出现基质密度加深，冷模糊，线粒体数量有所减少；治疗组见有少部分线粒体出现基质密度增高，部分显示嵴模糊或消失，线粒体数士来见减少，肌小节结构清晰，偶见肌浆网轻度扩张。结论：MCI－154可以减轻失血性休克大景心肌结构和超微结构的损害，对失血性休克大鼠心肌细胞具有保护作用。

新型钙增敏剂MCI-154研究现状及应用前景

MCI- 1 54是一种哒嗪酮类化合物 ,可增强心肌收缩力 ,但机理不同于传统强心药。其作用特点是促进心肌肌钙蛋白 C亚单位与细胞内游离钙结合而不升高心肌细胞内游离钙浓度 ,即增敏强心。此外 ,还具有扩张血管、降低心肌氧耗。

钙增敏剂MCI-154抗休克作用及其机制

钙增敏剂MCI-154有明显的拮抗失血性休克及内毒素休克的作用,特别是对休克失代偿期有良好的疗效。与传统的加强心肌收缩的药物不同,本品不会明显增加休克动物心肌细胞内的钙超载,而主要通过增加心肌收缩蛋白对Ca2+的敏感性而改善休克动物的心功能,其增加心肌细胞内Ca2+水平及cAMP含量的作用明显比米力农弱。本品降低休克动物血管平滑肌细胞内游离Ca2+浓度,恢复钙调蛋白活性及c蛋白激酶C的表达,以及相对增加Calponin-α的表达,从而改善休克舒张功能。

钙增敏剂MCI-154治疗心衰分子作用机制的研究进展

钙增敏剂是一种新型的治疗心力衰竭的药物,其中MCI-154是其中疗效最好的一种,在临床试验中表现出很好的发展前景。本文主要从肌钙蛋白亚单位的角度对MCI-154的作用机制做一综述。

钙增敏剂MCI-154对动脉粥样硬化大鼠血管反应性影响的研究

目的观察钙增敏剂MCI-154对正常大鼠和动脉粥样硬化(AS)大鼠血管反应性的影响。方法取正常大鼠及AS大鼠胸主动脉,利用离体血管环张力测定技术,用血管环对梯度浓度去甲肾上腺素(NE)的反应性来评价血管反应性。结果MCI-154可使正常组血管环的量-效曲线明显右移(P<0.01),AS组血管环对NE的量-效曲线与正常组相比明显右移,各浓度NE平均收缩力均较正常组显著降低(P<0.01),MCI-154可使AS组血管环的量-效曲线进一步右移(P<0.05),且呈剂量依赖性,提示AS的血管反应性下降,MCI-154可进一步降低AS血管的反应性。在无NE诱导收缩的血管环较高限度的,MCI-154可直接使正常组血管张力明显降低(P<0.01),并直接使AS的血管张力降低。结论MCI-154可降低正常血管的反应性,对于AS血管反应性下降,MCI-154可进一步降低这种反应性。

钙增敏剂MCI-154对内毒素休克大鼠心肌钙稳态的影响

目的：研究钙增敏剂ＭＣＩ－１５４ 对内毒素休克大鼠心肌钙稳态的影响。方法：甲腈吡酮或ＭＣＩ－１５４ 治疗内毒素休克大鼠后１、３、５ ｈ，分别测定心肌组织、线粒体、肌浆网（ＳＲ）的钙含量；离体分离内毒素休克大鼠心肌细胞，分别与１×１０－ ３、１×１０－ ２、１×１０－ １ｍ ｍ ｏｌ／Ｌ甲腈吡酮或ＭＣＩ－１５４孵育，利用Ｆｕｒａ ２－ＡＭ 测定心肌细胞胞浆钙浓度（［Ｃａ２＋ ］ｉ）。结果：内毒素休克后，心肌组织、线粒体、ＳＲ钙含量明显增加。甲腈吡酮治疗后，上述指标进一步升高；而ＭＣＩ－１５４ 治疗后，心肌组织、线粒体、ＳＲ钙含量无明显增加，治疗后３、５ ｈ 值同单纯生理盐水（ＮＳ）治疗组无明显差别，显著低于甲腈吡酮治疗组值。内毒素休克大鼠心肌细胞［Ｃａ２＋ ］ｉ明显高于对照组，甲腈吡酮与内毒素休克心肌细胞孵育后，［Ｃａ２＋ ］ｉ随药物浓度增大而显著升高；不同浓度的ＭＣＩ－１５４均不明显升高心肌细胞［Ｃａ２＋ ］ｉ。结论：ＭＣＩ－１５４用于内毒素休克治疗时，不进一步加重心肌钙稳态失衡及心肌细胞内钙超载。

新型强心药MCI-154

MCI－154为CI－914和CI－930等哒嗪酮磷酸二酯酶抑制剂的新衍生物，具有较强的强心和扩血管作用，其优点是无显著的正性频率作用，并可改善心脏缺血区的收缩功能，提高心肌收缩蛋白系统对Ca2+敏感性为其主要强心作用机制，已被列入新型强心药物──钙增敏剂的主要成员。本文介绍其化学结构，药理作用及其作用机制的最新研究结果。

MCI-154对大鼠皂苷蜕膜心肌收缩系统Ca^(2+)敏感性和肌浆网Ca^(2+)释放的作用(英文)

目的:探讨MCI-154的正变力机制.方法:用皂苷500或50 nag·L^(-1)破坏或保留肌浆网(SR)的蜕膜心肌标本.皂苷500 mg·L^(-1)蜕膜标本的张力-pCa关系曲线描述了心肌收缩蛋白Ca^(2+)敏感性,pCa_(50)是Ca^(2+)敏感性的指标;皂苷50 mg·L^(-1)蜕膜标本的咖啡因挛缩幅值是SR Ca^(2+)释放的指标.结果:1)在相同Ca^(2+)浓度下,MCI-154(0.1mmol·L^(-1))增强心肌Ca^(2+)激活张力,对收缩蛋白的Ca^(2+)敏感性具有明显的增敏效应,pCa_(50)由对照的5.54(5.30-5.79)升为5.84(5.54-6.14) (P<0.01,n=8);Hill系数n降低了0.29(P<0.01,n=8);2)在保留了SR的标本上,MCI-154不能引起SR内Ca^(2+)释放,并对咖啡因引起的挛缩幅值无显著影响(P>0.05).结论:MCI-154直接增强心肌收缩蛋白的Ca^(2+)敏感性,但对SR的Ca^(2+)释放无明显作用.