葡萄糖激酶新发基因突变致MODY2一家系的临床及分子遗传学分析

目的报道1例中国人葡萄糖激酶(glucokinase,GCK)新发基因突变导致青少年起病的成人型糖尿病2型(maturity-onset diabetes of the young,type 2,MODY2)家系,分析其遗传学特征及临床特点。方法对1例MODY2家系行基因测序、临床资料采集及分析。结果调查此家系成员共18人,其中先证者及其弟、父亲、叔父、堂弟等父系成员11人罹患糖尿病;先证者及其弟、父亲、叔父均存在GCK基因杂合同义突变(exon1:c.45G>A:p.K15K),生物信息学功能预测提示该突变可能影响mRNA剪接而致GCK功能受损,国内研究人群尚未见此突变报道;先证者及其弟糖化血红蛋白分别为6.49%、6.72%,空腹血糖分别为6.80、7.01 mmol/L,糖尿病自身抗体谱均为阴性,6~18个月随访示血糖水平保持稳定。结论此MODY2家系中GCK基因杂合同义突变(exon1:c.45G>A:p.K15K)为中国人新发突变位点,其临床表现为轻度、持续稳定的空腹高血糖及糖化血红蛋白升高,不应低估GCK基因同义突变的致病性。

背侧胰腺发育不全、MODY5一例临床及HNF-1β基因变异分析

目的探讨一例背侧胰腺发育不全、青少年起病的成人型糖尿病(MODY)5型患儿的临床表现及遗传学特点,以期临床医生早期识别。方法回顾性分析一例MODY5患儿的临床表现、辅助检查,通过高通量测序检测该患儿的家系基因。结果11岁,女性儿童,表现为多饮,体型偏胖,血糖、糖化血红蛋白明显升高,腹部MRI提示背侧胰腺发育不良,经胰岛素泵持续皮下输注胰岛素强化治疗,将血糖控制平稳后,改为口服二甲双胍治疗。高通量测序提示HNF-1β基因存在杂合变异c.748T>C(p.Y250H),为未报道过的新变异。结论HNF-1β基因变异可导致MODY5、胰腺发育不良、肾囊肿等多种表现,全面认识该病有助于在临床中及时识别,避免漏诊,判断预后,新变异位点扩展了HNF-1β基因变异谱。

中国人早发糖尿病家系的临床特征及MODY_1基因突变的筛查

目的 探讨家族性早发 2型糖尿病的临床特点及MODY1基因与家族性早发 2型糖尿病遗传易感性的关系。方法 收集 2型糖尿病家系 ,其中早发家系 190个 ,晚发家系 10 3个。采集临床数据及完善相应的检查 ,同时选取其中 10 0个早发糖尿病家系的先证者进行基因突变筛查 ,用PCR扩增MODY1基因的全部编码区 ,并直接测序分析。SPSS进行统计分析。结果 (1)早发 2型糖尿病先证者的甘油三酯、空腹胰岛素、HomaIR值、父母亲患糖尿病人数高于晚发组。 (2 )在早发糖尿病患者中 ,肥胖组的诊断年龄、高密度脂蛋白低于非肥胖组 ,而甘油三酯、胰岛素水平、HomaB、HomaIR高于非肥胖组。 (3)MODY1基因筛查结果 :Exon1cM4 9V (82 % ) ;Exon4T130I (4% ) ;Exon10S4 6 2S (1% ) ;IVS1c+44A→T(6 % ) ;IVS2 - 5C→T(33% )。结论 (1)跟晚发相比 ,早发家族性 2型糖尿病有更多的父母亲患病 ,遗传和肥胖在家族性早发 2型糖尿病的发病中起了重要作用。 (2 )在早发糖尿病家系中 ,MODY1是少见的 ,HNF 4α基因不是中国人早发糖尿病的主要致病基因。

MODY患者染色体基因突变的初步研究

目的 探索 MODY相关基因的染色体突变及临床 MODY确诊方法。方法 运用 FISH测定 MODY患者周围淋巴细胞染色体突变位点 ,并应用 PCR进行验证。结果 在 86例 5～ 35岁 2型糖尿病患者中检出 HNF- 1α突变4例 ,HNF- 4α基因突变 3例 ,GCK基因突变 6例。结论 FISH技术比传统细胞遗传学方法更敏感 ,应用 FISH法可对该病进行症状前诊断与确诊 ,并与 1型糖尿病进行本质区分。

早发2型糖尿病家系的临床特征及MODY4基因突变筛查

目的:探讨家族性早发2型糖尿病的临床特点及MODY4基因与家族性早发2型糖尿病遗传易感性的关系。方法:收集2型糖尿病家系,其中早发家系190个,晚发家系103个。采集临床数据及完善相应的检查,同时选取其中100个早发糖尿病家系的先证者进行基因突变筛查,以100例正常人为对照,用PCR扩增MODY4基因的全部外显子,PCR产物纯化后直接测序分析。结果:早发组的空腹血糖、空腹胰岛素、甘油三酯、HomaA值、父母亲患糖尿病人数高于晚发组。100例先证者的MODY4基因筛查结果显示存在2个内含子(IVS)的变异即IVS2-68G→T(21%),IVS2-70G→C(39%),变异频率和正常对照相比差异无统计学意义(P>0.05)。结论:胰岛素抵抗是早发2型糖尿病的临床特征,较高的父母亲患病率是发病年龄提前的重要因素之一;MODY4基因突变不是中国人早发糖尿病家系的主要致病基因。

肝细胞核因子-4与MODY

肝细胞核因子 4(HNF 4)是高度保守的孤受体家族成员之一。载脂蛋白、α1抗胰蛋白酶、丙酮酸激酶和红细胞生成素等编码基因启动子中均含有HNF 4反应元件。HNF 4可与其他HNF分子共同组成HNFs转录因子调节网络 ,并可与HNF 4反应元件作用 ,进而调节组织分化、糖及脂类等能量物质的代谢。HNF 4的突变型可诱发青少年发病型成人糖尿病 (MODY)。对HNF 4α的无义突变型HNF 4.Q2 6 8X和HNF 4.E2 76Q的研究揭示出MODY形成的分子机制 ,为MODY的基因治疗奠定了理论基础。

MODY的研究进展

青少年发病的成年型糖尿病 (MODY)是 2型糖尿病中的一种异质性单基因疾病 ,特点是常染色体显性遗传。随着基因定位克隆和候选克隆等技术的发展 ,多个 2型糖尿病的易感性特定缺陷基因及其标记位点已被阐明。讨论了肝细胞核转移因子 (HNF) 4α、葡萄糖激酶 (GCK)、HNF 1α、胰岛素启动因子 (IPF) 1的基因缺陷和有关MODY的发病机制。

MODY及其相关基因的研究进展

年轻的成年发病型糖尿病 (MODY)是一种常染色体显性遗传的单基因遗传病 ,它的发生与一定的基因突变相关联。目前已发现至少 6种MODY相关基因 ,即肝细胞核因子 4α(HNF 4α) /MODY1 ,葡萄糖激酶 (GCK) /MODY2、肝细胞核因子 1α(HNF 1α) /MODY3、胰岛素启动因子 1 (IPF 1 ) /MODY4、肝细胞核因子 1 β(HNF 1 β) /MODY5及MODY6/(BetaA2 /NEUROD1 ) ,后 5种基因均与胰岛素基因的转录调控有关。

肝细胞核因子-1α（HNF-1α）基因突变致青少年发病的成人型糖尿病（MODY3）

目的青少年发病的成人型糖尿病(MODY)是一种特殊类型糖尿病(常染色体显性遗传),单基因突变为其诱因。无自身免疫或胰岛素抵抗的相关证据,有β细胞功能缺陷,发病年龄早是其基本特征。目前已发现的MODY致病基因有14种,其中肝细胞核因子-1α(HNF-1α)基因突变是MODY3的致病基因。在已确诊为糖尿病的人群中估计有1%~2%的患者是MODY3,该病的临床表现有较大异质性,易被误诊为T1DM或T2DM。磺脲类药物是MODY3患者的一线用药,该病的最终确诊有赖于基因检测。正确的分子诊断有利于MODY患者家系成员的风险评估、预后判断、治疗方案选择。

青少年的成人起病型糖尿病(MODY)的研究、认识现状及处理

青少年的成人起病型糖尿病（Maturityonset diabetes of the youm,MODY）,已被证实为单基因遗传突变引起的糖尿病,其突变基因具有遗传异质性,属于一种非胰岛素依赖的早发型糖尿病,呈常染色体显性遗传,是单基因糖尿病中常见的一型。MODY数十年前已被人们关注在应用胰岛素以前,

从MODY的临床研究看2型糖尿病的异质性

糖尿病是一组由环境因素和遗传因素相互作用而产生的临床综合征,其中遗传因素在糖尿病尤其在2型糖尿病的发病中所起的作用更是日益受到人们的重视.

MODY发病的分子和临床病理生理机理

青年起病的成人型糖尿病（maturity onset diabetes mellitus in youth，MODY）主要是由于胰岛B细胞功能缺陷所致，临床上多表现为不易发生酮症的糖尿病；遵循常染色体显性遗传模式；常在25岁前发病。

新疆和田地区维吾尔族MODY家系分析及GCK基因多态性研究

收集和田地区维吾尔族MODY家系成员48人的临床资料,并对GCK基因微卫星多态遗传标志进行连锁分析。结果与正常对照组在BMI、SBP、DBP)、TC、TG、HDL有统计意义(P<0.05)。WC,LDL无统计学意义(P>0.05)。家系GCK基因的杂合度(H)和多态信息量(PIC)分别为0.7026、0.667,最大Lod值=2.7156(θ=0.00),未发现与MODY2连锁的依据。IAA、GAD65和ICAS均为阳性者在此家系阳性率为4%。结论此家系的主要致病基因不是GCK基因,此家系存在代谢综合征的临床表现,同时提示自身免疫因素参与这个糖尿病家系的发病。

MODY与2型糖尿病间的异同及处理差异

其实，无论在中国，还是在全世界，人们对MODY的认识应该说仅仅是开始，肝细胞核因子4α（HNF4α）基因突变，是第一个被定义为MODY基因位点的，但真正确定下来是MODY3基因肝细胞核因子1α（HNF1α）的确定，故HNF4α先发现后确定，称MODY1。尽管从1991年至今对于MODY亚型，已经报告了14个（MODY14），但大部分是零星报告，或者从科研角度有过一定量的筛查报告，因此还谈不上流行病学资料，2011年11年Thanabalasingham等对欧洲的MODY的流行资料报导占总糖尿病人群的1％～2％，是欧洲人发病率高呢？还是我们视而不见？本篇文章的意图是：承认MODY是客观存在的，但由于总的原因我们尚缺乏识别能力，也包括他们间的复杂性，也包括基因检测尚未广泛应用于临床。

伴低血糖症的MODY的认识、特征及处理

我们认识MODY几乎已近一个世纪，按目前文献记载，有据可查的对MODY的描述是1928年的Cammidge等，但首次采用MODY命名的青少年的成人起病型糖尿病是1975年。特别是伴随着遗传学的发展和企图对糖尿病病因的认识，去关注的MODY的医学者逐步增多，文献报导和研究也不断增多，起码至目前已报导了MODY的14个亚型，虽然目前普遍还应用1998年Heffersley等建议的诊断标准；但近年来，随着MODY报导不断增多，MODY的临床表现，也有相当多的并不符合目前的诊断标准，是修改诊断标准呢？还是要重新进行分类，本文只对伴低血糖症的MODY讨论如下。

青少年Mody2糖尿病发病机制和基因诊断

青少年发病成年型糖尿病MODY属于高度异质性单基因遗传病,主要临床特点为儿童青少年起病,轻度高血糖,轻度糖耐量异常,阳性家族史,满足常染色体显性遗传规律。目前,已发现了13个基因与MODY发病相关。MODY2(葡萄糖激酶GCK突变)是常见类型,致病基因在胰岛β细胞表达,导致β细胞功能部分失活引起高血糖。MODY发病相关基因研究进展使得早期诊断成为可能,避免误诊为I型或2型糖尿病。该文就MODY2发病机制和相关的基因诊断进行综述。