MYH7基因新发突变致扩张型心肌病一例

1病例资料患者男性,20岁,因“活动时气喘3个月,加重10 d”于2023年1月27日入院。患者于3个月前出现活动时气喘,休息数分钟后缓解。10 d前休息时即出现气喘,伴胸闷、心悸,外院查肌钙蛋白阴性,给予参松养心胶囊治疗后症状缓解。5 d前再次于休息时出现气喘、心悸,自测心率100~110次/min,后逐渐出现胸闷、头晕、黑矇,伴咳白色泡沫样痰和下肢水肿。外院行冠状动脉造影示冠状动脉未见狭窄,给予扩血管、强心、利尿、抑制心室重构等治疗后转入华中科技大学同济医学院附属同济医院。既往体健,儿童时期活动量正常,否认近3个月发热、咳嗽、咳痰、腹痛、腹泻等病史,否认吸烟、饮酒史,否认家族史(父母健在,均否认心脏病家族史)。查体:体温36.8℃,血压103/60 mm Hg,脉搏92次/min.

MYH7基因突变致儿童左室心肌致密化不全2例并文献复习

目的 探讨MYH7基因突变致儿童左室心肌致密化不全(LVNC)的临床特点并进行相关文献复习。方法 回顾性分析2例LVNC患儿的临床资料,包括临床症状、辅助检查和治疗情况,以及基因检测结果。结果 2例患儿均为1岁以下(10个月零11天和1个月零4天)。起病表现为咳嗽、气促、吃奶差等。实验室检查示N端脑钠肽前体(NT-proBNP)升高(20 132 pg/ml和14 727 pg/ml)。影像学检查示心影增大。动态心电图提示心律失常。超声心动图(UCG)提示心肌病变,左室心肌致密化不全,左室扩大,左室收缩功能减低(LVEF 23%和33%)。基因检测均提示MYH7基因突变。住院后均给予强心、利尿、抗凝等对症治疗。结论 MYH7基因突变致儿童LVNC发病年龄早,症状明显,病情进展迅速,该病可引起儿童慢性心力衰竭,对于首发有咳嗽、气促、吃奶差、NT-proBNP明显升高、心影增大、心律失常的患儿,应及时进行UCG、心脏磁共振(CMR)及基因检测等,可确诊LVNC并明确相关基因突变类型,有利于患儿的及时治疗及改善预后。

MYH7基因突变致儿童肥厚型心肌病的研究进展

肥厚型心肌病(hypertrophic cardiomyopathy,HCM)是儿童中最常见的单基因遗传性心肌病。肌节基因[β-肌球蛋白重链(cardiac beta-myosin heavy chain,MYH7)、MYBPC3等基因]突变是HCM最常见的遗传学病因,其中以MYH7基因突变最常见,占30%~50%。MYH7基因突变具有受环境因素影响、可合并多个基因变异,以及年龄依赖的外显率等特点,使患儿临床表型不一或重叠,包括多种心肌病和骨骼肌疾病。目前关于MYH7基因突变导致儿童HCM的发病机制、病程及预后尚不明确。该文通过总结MYH7基因突变导致HCM可能的发病机制、临床表型及治疗,以期有利于患儿的精准预后评估、个体化管理及治疗。

MYH7基因变异相关儿童心肌病表型与基因型特点的回顾性分析

目的分析MYH7基因变异相关儿童心肌病(cardiomyopathy,CM)的临床表型及基因型特点。方法回顾性分析河北省儿童医院心内科诊治的5例MYH7基因变异所致CM患儿的临床资料。结果5例CM患儿中,女3例,男2例,均存在MYH7基因变异,共检出7种变异位点,其中5种为未报道变异。肥厚型心肌病3例,扩张型心肌病和致密化不全型心肌病各1例。首诊年龄为6~156个月。首诊咳嗽、呼吸急促、吃奶欠佳、口唇发绀等心力衰竭表现2例,均伴生长发育落后;心悸、黑蒙、晕厥1例;发热、流涕伴肝功能异常1例;5例均有活动耐力减低。5例均接受改善心功能药物治疗,随访7~24个月,均存活。结论MYH7基因变异所致CM患儿起病年龄不一,首诊时多缺乏特异性临床表现,可出现肥厚型心肌病、扩张型心肌病或致密化不全型心肌病表型。早期进行基因诊断和药物干预的患儿短期内预后良好。

全外显子组测序鉴定汉族人群扩张型心肌病新的MYH7基因突变

目的采用全外显子组测序筛查中国汉族人群扩张型心肌病患者家系的致病基因。方法收集2019年复旦大学附属中山医院收治的1例扩张型心肌病患者及其家系成员的临床资料,采集外周血进行全外显子组测序分析,寻找可能的致病基因突变并采用Sanger测序进一步验证。结果患者及其哥哥经我院确诊为扩张型心肌病。家系成员基因测序分析发现,患者及其哥哥存在致病基因突变MYH7 c.2458G>C(p.Ala820Pro),携带该突变位点的家族成员的心功能表现异常,突变位点在家系内符合基因表型共分离关系,该位点在汉族扩张型心肌病人群中首次发现。结论本研究采用全外显子组测序技术首次鉴定发现MYH7 c.2458G>C(p.Ala820Pro)为中国汉族人群扩张型心肌病家系的致病基因突变位点。

MYBPC3和MYH7双变异致左心室致密化不全患者的临床表型及基因变异分析

目的探讨左心室致密化不全(LVNC)家系携带的致病基因及致病突变与临床表型的关系。方法研究对象为1例LVNC患者及其家系成员。收集先证者及其家系成员的病史、12导联心电图、超声心动图及心脏磁共振检查结果。对先证者行全外显子测序,重点对与遗传性心肌病相关基因进行分析,应用Sanger测序对候选致病位点进行验证。依据美国医学遗传学与基因组学学会指南进行致病性判定。结果先证者携带MYBPC3基因c.C2827T无义变异和MYH7基因c.G2221C错义变异。先证者姐姐携带MYBPC3基因c.C2827T无义变异。根据美国医学遗传学与基因组学学会遗传变异分类标准与指南对变异位点进行致病性判定,均为有害变异。结论MYBPC3基因c.C2827T和MYH7基因c.G2221C杂合变异是先证者心肌致密化不全的致病原因,为该患者及家系成员的临床诊断及遗传咨询提供了理论依据。

MYH7基因Arg453Cys突变及TNNT2基因Arg102Trp突变所致肥厚型心肌病的临床表型分析

目的分析携带MYH7基因Arg453Cys突变及TNNT2基因Arg102Trp突变的肥厚型心肌病(hypertrophic cardiomyopathy,HCM)患者的临床表型及预后特点。方法在接受过全外显子组测序的986例HCM患者中,分析携带上述两个突变的HCM患者的临床表型特点,并通过随访分析预后。结果在986例HCM患者中发现6例(0.6%)患者携带MYH7基因Arg453Cys突变,患者平均诊断年龄为(24.3±7.5)岁,发病年龄较小;随访过程中5例出现病情进展,其中2例出现心血管死亡。986例HCM患者中发现3例(0.3%)患者携带TNNT2基因Arg102Trp突变,均表现为轻度肥厚,平均左心室最大室壁厚度(left ventricular maximum wall thickness,LVMWT)为(17.33±2.05)mm;2例出现病情恶化,1例因心力衰竭死亡。结论MYH7基因Arg453Cys突变和TNNT2基因Arg102Trp突变在我国HCM患者中相对常见,虽然携带突变的患者临床表型异质性较大,但发生心血管死亡的风险较高。

MYH7基因Glu931del突变导致恶性肥厚型心肌病

目的本研究拟查明1个中国汉族肥厚型心肌病(HCM)家系的致病突变,并探讨基因型-表型关联。方法利用二代测序技术,全面筛查家系先证者的28个HCM相关致病基因。通过Sanger测序,在家系中验证和筛查发现的可能致病突变,并对突变携带者进行表型分析。结果二代测序发现先证者携带MYH7基因Glu931del杂合突变。家系筛查发现4名患者均携带该突变,突变与疾病共分离,该突变为此HCM家系的致病突变,常染色体显性遗传。Glu931del突变位于MYH7基因第23外显子,三个核苷酸缺失(c.2791_2793del GAG),导致其所编码的心脏β-肌球蛋白重链的第931位谷氨酸缺失。MYH7基因第931位谷氨酸残基在不同物种间高度保守。临床表型分析发现,家系中4例患者的左心室最厚厚度在19mm-30mm之间,静息状态均无明显左室流出道梗阻,表现为胸痛、心悸和呼吸困难,并伴黑曚或有晕厥史。该家系另有两例患者在家系筛查前发生猝死,确诊年龄分别为5岁和6岁,死亡年龄均为16岁。该家系随访12年,HCM临床症状进展较快,1例患者左心室最大厚度由7mm发展为30mm,两例患者心功能进展为NYHA分级Ⅲ/Ⅳ级。结论 MYH7基因Glu931del突变导致的HCM表型较严重,易发生猝死和心衰,但也存在较大的表型异质性。二代高通量测序可以用于HCM致病基因的全面筛查。

中国人群肥厚型心肌病MYH7基因突变的研究与展望

肥厚型心肌病（hypertrophic cardiomyopathy，HCM）是一种以左心室或室间隔不对称性肥厚为基本特征的最常见遗传性心脏病，该病是青少年及年轻运动员猝死的最主要原因。先天基因缺陷是HCM主要的分子遗传学基础，其遗传方式遵循常染色体显性遗传模式。与HCM发病相关的基因较多，其中编码心脏β-肌球蛋白重链（cardiac beta-myosin heavy chain, MYH7）基因为HCM最主要的致病基因。通过查阅文献，检索到目前已报道的587例中国HCM患者被进行MYH7基因突变筛查，统计结果表明：共有150例中国HCM患者由MYH7基因外显子上的66个致病性突变所致。对已报道的中国HCM人群MYH7基因的突变特点进行总结和分析．这将为中国HCM人群的诊断、预防和治疗提供参考依据。

TTN及MYH7多基因突变与一家族性扩张型心肌病的相关性分析

目的:筛查一家族性扩张型心肌病(DCM)家系的致病基因,对其基因型与表型之间的关系进行分析。方法:研究对象为2017年南京市江宁医院收治的扩张型心肌病先证者及其家系成员共19例,另选取体检中心健康成年人50名作为对照。采集先证者及其家系成员的病史,并行超声心动图(UCG)和心脏磁共振(CMR)等检查,筛查出该家系其他3例扩张型心肌病患者。绘制家系图谱,使用二代测序法对先证者进行全基因组测序,筛选可疑致病基因。采用Sanger测序法进一步验证致病基因。结果:根据UCG及CMR结果,家系中除先证者(Ⅲ6)以外,其父亲(Ⅱ3)、伯父(Ⅱ1)、堂哥(Ⅲ2)等3人为扩张型心肌病患者。二代测序结果提示先证者携带TTN-E220 c.46467G>T(p.Glu15490Lys)、TTN-E102 c.28987 G>A(p.Ala 9663 Ser)、MYH7-E21 c.2420 G>A(p.Arg 807 His),Sanger测序进一步验证先证者携带以上3种基因突变。对家系中其他成员进行Sanger测序,结果示Ⅱ3、Ⅱ1、Ⅲ2均携带同样的3种基因突变。先证者、其父亲和堂哥均表现为胸闷症状,其伯父58岁猝死。未患病家系成员及健康对照人群中均未发现上述突变。结论:本研究发现该扩张型心肌病家系存在多基因突变,突变位点为TTN基因的双错义突变(p.Glu15490Lys、Ala 9663 Ser)及MYH7基因的单位点错义突变(p.Arg 807 His)。该家系中扩张型心肌病患者具有发病早的特点,且存在猝死患者,提示存在多基因突变的患者预后较差,但未发现持续性心律失常。

一个肥厚型心肌病家系患者的表型和MYH7基因变异分析

目的对1个肥厚型心肌病家系(hypertrophic cardiomyopathy,HCM)进行表型和MYH7基因变异分析,明确其可能的致病原因,为其临床诊断提供依据。方法对1个HCM家系先证者进行96个遗传性心肌病相关基因全外显子靶向高通量测序,应用Sanger测序在家系成员和300名正常对照者中对可疑变异进行验证,在家系中进行基因型与临床表型的共分离分析。应用Clustal X软件进行变异基因在物种间的序列保守性分析,并采用相关生物信息学软件对变异进行致病性分析和功能预测。结果在先证者及12名家系成员中,6人的MYH7基因存在c.4124A>G(p.Tyr1375Cys)杂合变异,其中5人确诊为HCM患者,1人未达到HCM诊断标准,但出现心电图异常。在300正常对照中未检出该变异。序列保守性分析显示MYH7基因的p.Tyr1375Cys变异位于高度保守区域,生物信息学分析预测该变异可能影响蛋白功能,为有害变异。根据美国医学遗传学与基因组学学会遗传变异分类标准与指南,MYH7基因c.4124A>G(p.Tyr1375Cys)变异判定为可能致病(PM2+PP1_Moderate+PP3+PP5)。结论MYH7基因c.4124A>G(p.Tyr1375Cys)变异可能是该家系的主要致病基因,基因检测结果对HCM家系患者早期诊断具有重要的意义。

原发性肥厚型心肌病患儿8例的临床表型及遗传学分析

目的探讨8例肥厚型心肌病(HCM)患儿的临床及遗传学特点。方法选取2018年1月至2021年12月河南省儿童医院心内科收治的8例HCM患儿作为研究对象,收集患儿的临床资料。对其中2例患儿采用单人全外显子组测序,6例患儿及其父母采用家系全外显子组测序。应用Sanger测序对患儿及其父母进行候选变异验证,并按照美国医学遗传学与基因组学学会(ACMG)相关变异标准与指南对变异进行致病性分析。结果8例患儿中,男5例,女3例,年龄在5个月~13岁之间,平均确诊年龄为(7.87±4.8)岁,心脏表型均提示非梗阻性HCM。基因检测提示4例患儿MYH7基因存在变异,分别为c.2155C>T(p.Arg719Trp)、c.1208G>A(p.Arg403Gln)、c.1358G>A(p.Arg453His)以及c.1498G>A(p.Glu500Lys)。依据ACMG相关变异评级指南,前3种变异均评级为致病性变异,c.1498G>A(p.Glu500Lys)评级为可能致病性变异(PM1+PM2_Supporting+PM6+PP3),既往未见报道。另4例患儿存在母源变异,其中MYL2:c.173G>A(p.Arg58Gln)评级为致病性变异,TPM1:c.574G>A(p.Glu192Lys)、ACTC1:c.301G>A(p.Glu101Lys)均评级为可能致病性变异,MYBPC3:c.146T>G(p.Ile49Ser)评级为意义未明。予以7例患儿0.5~3 mg/(kg·d)普萘洛尔治疗,症状明显好转,并随访至2022年9月30日未再发生心脏事件。结论对不明原因的心肌病进行基因检测可以明确其致病原因,为临床诊断提供依据,并为遗传咨询提供参考。MYH7基因变异c.1498G>A(p.Glu500Lys)的发现拓展了肥厚型心肌病基因变异谱。

肥厚型心肌病患者的基因突变位点鉴定和基因型表型分析

目的旨在明确肥厚性心肌病(HCM)的突变谱并探讨基因型与表型的关系。方法前瞻性纳入2010年11月至2012年11月在阜外医院确诊为肥厚型心肌病的71例患者,应用半导体靶向二代测序鉴定基因突变,对患者进行全面评估和随访,应用生存分析等明确基因型与短期预后的关系。结果 33例(46%)患者被检出34种突变位点,其中首次报道的突变位点占65%(22/34),MYH7和MYBPC3基因各占35%(12/34),多基因突变占12%(4/33)。与突变阴性患者相比较,突变阳性者的发病年龄早[(40±12)岁vs(49±11)岁,P=0.001];家族史和家族猝死史发生率高(52%vs 13%,P<0.001;50%vs 1%,P<0.001);非持续性室性心动过速多见(36%vs13%,P=0.022)。随访(36±8)个月,Kaplan-Meier生存分析显示突变阳性者较突变阴性患者心血管死亡发生率高(P=0.019)、心衰住院率高(P=0.037)和心脏性猝死发生率高(P=0.010)。除了年龄≤35岁的患者多见(39%vs 0%,P=0.041),MYH7突变携带者较MYBPC3突变携带者的表型和预后无统计学差异。在4例多基因突变携带者中,2例患者植入埋藏式心脏复律除颤器,其中1例发生适当放电;2例随访为终末期HCM并伴有左室血栓和心衰住院,其中1例列入心脏移植名单。结论囊括几乎所有致病基因的二代测序方法增加了基因突变的检出率。基因突变阳性预测不良预后,但与单个突变基因的类型无关。多基因突变可能预示左室收缩功能障碍。