人参细粉与超微颗粒的急性毒性实验——半数致死量(LD_(50))与最大耐受量(MTD)的测定

目的:评价人参细粉与人参超微颗粒的急性毒性。方法:对小鼠1日3次分别灌胃人参细粉和人参超微颗粒,观察7d内小鼠的毒性反应及死亡情况。结果:小鼠的人参细粉和人参超微颗粒的半数致死量(LD50)未测得,最大耐受量(MTD)是7.38g/kg。结论:人参细粉和人参超微颗粒在临床常用剂量口服给药是安全的。

机体最大耐受剂量(MTD)下的顺铂与卡铂治疗晚期肺癌临床效果的对照分析

以顺铂100~120mg/m^2、卡铂400~450mg/m^2分别联合(1)ADM60~80mg、Vp_(16)100mg×5日(各10例),(2)VP_(16)200mg×5日(各3例),(3)在(1)的基础上加美蓝400mg×3日(各1例)治疗病理类型、临床分期相同的晚期肺癌各14例.其缓解率在顺铂组及卡铂组分别为78.5%及57.1%.两组均有1/3病例出现了不同形式的重度毒副反应.本研究表明以机体最大耐受剂量(MTO)联合以相同的药物治疗晚期肺癌,特别是非小细胞肺癌顺铂较卡铂效果好.

鸭嘴花碱经口单次给药安全性评价研究

目的:通过研究鸭嘴花碱急性毒性,评价鸭嘴花碱的安全性。方法:将120只昆明种小鼠,雌雄各半,随机均等分为6组,每组20只。按40 mL·kg^(-1)小鼠灌胃体积给予相应剂量的药物,密切观察4 h,记录小鼠毒性反应与死亡率。连续观察14天,记录小鼠一般状态,解剖观察脏器并计算脏器指数,对存活小鼠肝脏、肾脏进行HE染色和生化指标检测。结果:小鼠对鸭嘴花碱最大耐受量(MTD)为153.6mg·kg^(-1)。观察14天后,与空白组比较,小鼠一般状态、脏器指数无明显变化;病理结果显示无肝肾毒性;血浆中ALT、Cre无显著变化,AST、BUN含量有下降趋势。结论:小鼠对鸭嘴花碱的MTD为153.6mg·kg^(-1),该剂量下对小鼠安全性高。

类叶升麻苷大鼠安全性评价

目的通过单次给药和重复给药毒性试验,初步评价类叶升麻苷的安全性,为深入全面开展其安全性评价奠定了基础。方法单次给药毒性试验,SD大鼠随机分为溶媒对照组和给药组(5000 mg·kg^(-1)),经口单次给药,观察并记录14 d内大鼠一般临床症状、死亡情况、体重;对主要脏器进行肉眼观察。重复给药毒性试验,SD大鼠随机分为溶媒对照组,类叶升麻苷低(100 mg·kg^(-1))、中(500 mg·kg^(-1))、高(2000 mg·kg^(-1))剂量组,每组30只,连续给药28 d,恢复28 d,观察并检测一般临床症状、体重、摄食量、尿常规等相关指标。结果单次给药毒性试验中各动物无死亡、无异常、与溶媒对照组相比,体重差异无统计学意义(P>0.05),脏器组织无肉眼可见病变。重复给药毒性试验中,与溶媒对照组相比,大鼠体重、摄食量、凝血指标、脏器湿重及系数差异无统计学意义(P>0.05);对血液学、肝功能和肾功能无毒理学影响,高剂量组脏器组织未见明显给药相关组织病理学改变;高剂量组雌性动物尿常规中出现白细胞、酮体阳性检出率偏高(P<0.05或P<0.01),存在可逆性。结论单次给药毒性试验中,类叶升麻苷单次给药最大耐受剂量(MTD)>5000 mg·kg^(-1),重复给药毒性试验中,类叶升麻苷无明显毒性反应剂量(NOAEL)为500 mg·kg^(-1)。

重组人血管内皮抑制素Ⅰ期临床研究

目的:确定重组人血管内皮抑制素(rh-endostatin,YH-16)的最大耐受剂量(MTD)并进行药动学研究。方法:将12例健康受试者分为4组,每组3例,分别单次静脉(滴注)YH-16 30,60,120和210mg·m-2;10例晚期肿瘤患者分为3组,各组分别为4,3,3例,分别静脉滴注7.5,15和30mg·m-2·d-1,连续28d。22例受试者均用ELISA法测定血清YH-16浓度,进行药动学研究。结果:剂量限制性毒性(DLT)为各种心脏不良反应,包括窦性心律不齐、阵发性室上性心动过速、室性期前收缩及心电图表现T波改变。其他不良反应有发热、皮疹、轻度头晕、头痛、疲劳、心悸、胸闷、腹泻,但均很轻微。1例恶性黑色素瘤患者病变好转(MR),5例病变稳定(SD)。健康受试者中药动学呈近似线性,肿瘤患者个体间药物浓度-时间曲线差异很大。结论:人体对YH-16耐受性良好,健康受试者单次给药的MTD为120mg·m-2,晚期肿瘤患者连续给药MTD为15mg·m-2·d-1。初步观察治疗肿瘤有一定疗效。推荐Ⅱ期临床给药剂量为每天12mg·m-2·d-1,连续28d。

卡培他滨应用于鼻咽癌同期放化疗的Ⅰ期临床试验

背景与目的:卡培他滨(capecitabine)是一种口服的氟尿嘧啶类药物。在肿瘤组织中,由特异高表达的胸腺嘧啶磷酸化酶(thymidinephosphorylase,TP酶)转变为5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil,5-FU),因此在肿瘤细胞内5-FU浓度较高。本试验探讨卡培他滨在鼻咽癌同期放化疗的最大耐受剂量(maximumtolerateddose,MTD)。方法:对36例病理诊断为鼻咽癌的放疗患者同时给予不同剂量单药卡培他滨化疗,观察不良反应并随访治疗效果。卡培他滨采用间断服用方法,放疗后开始口服,每天2次,服药14天,然后休息7天,再开始第二疗程化疗,一共2疗程。中位剂量为1600mg·(m2·d)-1,剂量为700～2500mg·(m2·d)-1。放疗剂量66～74Gy(6～7.4周)。结果:2例Ⅲ级剂量限制性毒性(dose-limitingtoxicity,DLT)发生在2300mg·(m2·d)-1剂量组,1例为Ⅲ级腹泻,1例为Ⅲ级手足综合症(hand-footsyndrome,HFS)。结论:鼻咽癌患者对卡培他滨单药化疗联合同期放疗耐受良好,最大耐受剂量为2300mg·(m2·d)-1。我们推荐卡培他滨Ⅱ期临床试验的剂量为1700mg·(m2·d)-1(间断服用方法)。

痂囊腔菌素A急性毒性的研究

目的研究痂囊腔菌素A的急性毒性,为临床安全用药提供参考。方法痂囊腔菌素A以高浓度药液经口灌胃给药,1次/d,连续观察14d,记录小鼠毒副反应情况。结果观察14d后,全部实验动物健存,未见毒副反应。计算得出痂囊腔菌素A给药量为5.07mg/kg体重,相当与成年人日用药量的253倍,痂囊腔菌素A的最大耐受量为5mg/kg体重。结论痂囊腔菌素A毒性较小,临床使用安全。

人参茸芝胶囊的急性毒性实验研究

目的研究人参茸芝胶囊的急性毒性,评价人参茸芝胶囊的安全性。方法根据中药、天然药物急性毒性实验技术指导原则,将60只小鼠按体质量随机分为给药组和空白对照组,禁食不禁水12 h后,给药组将人参茸芝胶囊以最大浓度(2.2 g·m L-1),最大体积(40 m L·kg-1)灌胃给药,空白对照组以等容积的蒸馏水灌胃给药,连续14 d观察小鼠体质量、行为活动以及死亡情况。14 d后处死所有小鼠,观察小鼠心、肝、肾、脑等脏器是否正常。结果给药组小鼠无1例死亡,与对照组比较,给药组小鼠的体质量变化和进食量无显著差异,行为活动无异常。尸解后未见给药组小鼠的脏器异常。小鼠的人参茸芝胶囊的半数致死量(LD50)未测得,最大耐受量(MTD)为88 g·kg-1。结论从药物急性毒性研究结果来看,人参茸芝胶囊是一个安全的剂型。

小鼠最大灌胃量的研究

目的研究小鼠最大灌胃量及其对小鼠心电图和心肌组织的影响。方法采用不同体重的小鼠灌胃后测定胃最大容量;以PEG6000制备不同黏度的溶液,以不同灌胃量灌胃后,记录小鼠心电图T波变化,制备小鼠心肌组织病理切片,光镜观察。结果在一定的体重范围内,小鼠体重与其灌胃量间存在一定的线性关系。与空白组比较,20 g/100 ml和40 g/100 ml两种黏度的PEG6000灌胃后小鼠心电图T波变化没有统计学意义(P>0.05),小鼠心肌组织切片未见异常。结论可按线性关系推算小鼠的最大灌胃量;以最大灌胃量灌胃,在一定黏度范围内,小鼠的心电图及心肌组织未受影响。

清瘟败毒颗粒的急性和亚慢性毒性试验研究

在急性毒性试验中,给予试验组小鼠不同浓度的清瘟败毒颗粒水溶液,测定清瘟败毒颗粒的半数致死量和最大耐受量;在亚慢性毒性试验中,试验组大鼠以88,44,22g/(kg·d)的剂量连续经口给药42d,并另设灌服生理盐水对照组,在给药后观察大鼠的生长发育、血液学和血液生化、脏器病理学变化。结果显示,急性毒性试验没能测出清瘟败毒颗粒的半数致死量;小鼠经口灌服受试药物的最大耐受量高于132g/(kg·d);在亚慢性毒性试验期间,各给药组大鼠体重、血液学指标、血液生化指标与对照组比较均无显著性差异。急性毒性试验表明清瘟败毒颗粒无急性毒性;亚慢性毒性试验表明连续口服给药较安全。

关于Ⅰ期临床试验的研究综述

本文综述关于I期临床试验的研究.主要介绍确定最大耐受剂量(MTD)的不同方法,以及提出可以进一步进行研究的问题.

天丁颗粒急性毒性实验研究

目的通过天丁颗粒对小鼠的急性毒性实验研究,为其安全性评价提供理论依据。方法用天丁颗粒以最大给药浓度及最大给药容量的药液进行小鼠灌胃给药,3次.d-1。连续观察1周,记录小鼠毒性反应情况。结果小鼠灌服天丁颗粒最大浓度和最大容量,即48g.kg-1体质量,相当于60kg人临床一日用量的240倍,未出现毒性反应。结论本实验提示天丁颗粒毒性小,用药安全范围较宽。

维药洋甘菊急性毒性实验研究

目的通过小鼠灌胃进行急性毒性试验,确定洋甘菊的安全性。方法小鼠灌胃洋甘菊水提物和醇提物,测定各自半数致死量,并据此测定各自最大耐受量。结果半数致死量未测出,小鼠1 d洋甘菊水提物最大给药量为2.14 g/kg,相当于成人临床日用量的535倍。小鼠1 d洋甘菊醇提物最大给药量为1.7 g/kg,相当于成人临床日用量的425倍。结论洋甘菊毒性较低,在规定剂量下服用是安全的。

板青颗粒急性与亚慢性毒性试验研究

为了评价板青颗粒的安全性,进行了小鼠的急性毒性试验与大鼠的亚慢性毒性试验,采用简化机率单位法测得小鼠最大耐受量(MTD)高于180 g/(kg·d),半数致死量(LD50)无法确定。进行亚慢性试验时将SD大鼠分为4组,每组20只,空白对照组饮服纯净水,板青颗粒低、中、高剂量组分别给予3,6,12 g/(kg·d)的板青颗粒于饮水中,连续28 d,分别检测体重、脏器指数、血常规指标、血液生化指标和组织切片观察。结果表明:与空白对照组比较,板青颗粒显著提高大鼠的脾脏指数(P<0.05)、中性粒细胞百分比(Gran%)、血细胞比容(HCT)、红细胞体积分布宽度(RDW)(P<0.05),显著降低胸腺指数、淋巴细胞百分比(Lymph%)、细胞血红蛋白浓度(MCHC)以及总蛋白(TP)、葡萄糖(GLU)、尿素氮(BUN)含量(P<0.05);心脏、肝脏、脾脏、肺脏、肾脏组织切片无显著性病理变化。说明板青颗粒毒副作用和不良反应小,是安全性较高的中药方剂。

基于药物毒性反应等级的Up-and-Down设计(英文)

Ⅰ期临床试验主要关心毒性,通常划分毒性为五个水平．简单起见,同时兼顾伦理问题,Ⅰ期临床试验通常采用up-and-down序贯设计(例如BCDⅠ,BCDⅡ,K-in-a-row,Narayana,Improved Narayana)．然而,在分配剂量水平时,该设计没有区分已经试验了的病人的严重毒性水平等级,从而有可能分配给病人更高毒性的剂量水平．因此,本文提出了基于药物毒性等级确定最大耐受剂量的up-and-down设计方法,并进一步研究了该设计方法在各种变化的剂量—毒性关系下的运作特征,并且和标准的up-and-down设计作模拟比较,结果表明该设计方法对Ⅰ期临床试验设计的剂量建议具有重要意义．

蒲黄消炎颗粒急性毒性试验

目的:评价蒲黄消炎颗粒的急性毒性,为畜用临床剂量的设计提供依据。方法:蒲黄消炎颗粒按原生药4 g/mL的浓度及40 mL/kg的给药容量,24 h内给昆明种小鼠灌胃1次,连续观察14 d内小鼠的体重,毒性反应及死亡情况。结果:给药组和对照组小鼠在第1、7、14天的体重并无差异;小鼠无死亡,也无明显中毒反应,测得蒲黄消炎颗粒最大耐受量(MTD)为原生药160 g/kg(成人临床拟用量的333倍)。结论:蒲黄消炎颗粒在临床常用剂量下是安全的。

药品应急检验中如何进行急性毒性试验研究

急性毒性试验在药品的应急检验中得到了广泛的应用。本文介绍了在应急检验中如何进行药品的急性毒性试验(最大耐受量以及半数致死量测定),试图为药品的应急检验以及临床应用提供有益的经验。

喙尾琵琶甲乙醇提取物急性毒性实验研究

以喙尾琵琶甲乙醇提取物对小白鼠灌胃,观察小白鼠死亡情况及相关指标的变化情况,评价其安全性。实验结果证明小白鼠灌胃喙尾琵琶甲乙醇提取物的最大耐受量为500 g(生药)/kg体重,即喙尾琵琶甲乙醇提取物无明显毒性,在常规剂量下服用是安全可行的。

长白山人参对小鼠的急性毒性实验

目的观察人参水煎液对小鼠灌胃给药后急性毒性反应,评价其安全性,为中医临床应用提供参考依据。方法:以人参水煎液最大浓度、最大体积对小鼠进行一次灌胃给药,观察7d内小鼠的毒性反应以及死亡情况。结果人参水煎液2g/ml,0.4ml/10g进行灌胃给药,与成人日用人参量3～9g相比,相当于成人临床用量的266.67～800倍,却未见药物引起的毒性反应和死亡情况。结论人参水煎液具有较好的安全性。

夫马吉欣(TNP-470)Ⅰ期临床研究

目的：确定晚期肿瘤患者对夫马吉欣（O-（氯乙酰-氨甲酰基）烟曲霉素醇，O-（chloroacetyl-carbamoyl）fumagillol，TNP-470）的最大耐受剂量（MTD）、TNP-470的剂量限制性毒性（DLT）以及药动学特征，确定Ⅱ期临床推荐剂量。方法：27例晚期肿瘤患者入组，初始剂量为10mg·m^-2，依次递增为20，35，40，45，54mg·m^2。每组患者例数依次为3，3，3，4，9，5例。夫马吉欣注射液每日给药1次，静脉点滴1h，d1～5，d8～12及d15～19用药，28d为一治疗周期。给药前（0时）和开始滴注后10，25，40，55，65，75，85，95，105，120和150min取血并分离血浆供药动学研究。并于治疗结束后评价疗效。结果：27例晚期肿瘤患者均可评价毒性。DLT为呼吸困难，发生率10／27，其中Ⅲ度毒性4例（20mg组1例，45mg组1例，54mg组2例），停药后缓解。主要不良反应为失眠，使用安眠药可部分改善症状，停药后缓解。其他不良反应有头痛、头晕、恶心、呕吐、食欲减退、乏力，均较轻微。尚有皮疹（1例）、心悸（1例）、腹痛（1例）等少见不良反应发生，程度轻微，未予处理自行缓解。未见明显的血液毒性及肝肾损害毒性。22例可评价疗效，无CR和PR病例，2例达MR，分别为肾上腺皮质癌和上颌窦癌患者，有效部位均为肺转移灶；SD9例，PD 11例。药动学呈二室模型，平均半衰期（7．57±3．26）min。MTD为45mg·m^2。结论：晚期肿瘤患者对夫马吉欣耐受性良好，MTD为45mg·m^2。推荐II期临床的剂量为40mg·m^2，每周5d给药，连续3周，休息1周为1个治疗周期。