六味地黄丸对OLETF鼠胰岛素抵抗的影响

目的观察六味地黄丸对自发性2型糖尿病大鼠模型OLETF鼠胰岛素抵抗的影响。方法自发性2型糖尿病大鼠OLETF鼠40只,随机分为六味地黄丸干预组和对照组;LETO鼠10只作为正常对照组。干预组从8周龄起以六味地黄丸2.4mg/(kg.d)灌胃给药,其余两组以等量清水灌胃。定期OGTT试验,监测各组大鼠摄食及体重增长情况,每周称量大鼠体重和摄食量。于8,32和40周龄时分批宰杀大鼠。检测血浆胰岛素。结果对照组和干预组OLETF鼠摄食量显著高于LETO组(P<0.01)。对照组和干预组OLETF鼠体重从第6周开始显著高于LETO组(P<0.05)。干预组血浆胰岛素显著低于对照组(P<0.05),与LETO组相比差异无显著性(P<0.05)。结论六味地黄丸能够显著降低OLETF鼠血糖升高程度,延缓高血糖的出现;六味地黄丸能够显著降低血浆胰岛素。

六味地黄丸对OLETF大鼠胰腺凋亡相关基因bcl-2和Bax表达的影响

目的:探讨六味地黄丸对自发性2型糖尿病大鼠胰腺组织凋亡相关基因bcl-2和Bax表达的影响。方法:OLETF大鼠(自发性2型糖尿病)40只,随机分为六味地黄丸治疗组和模型组,每组20只;另同系LETO大鼠(非糖尿病)10只作为正常对照组。六味地黄丸治疗组于大鼠8周龄起,用六味地黄丸按2.4 g.kg-1.d-1灌胃,余组用等量蒸馏水灌胃。每周记录大鼠体质量;采用口服葡萄糖耐量试验监测血糖;定期处死大鼠,分离胰腺并称重;采用逆转录-聚合酶链反应检测bcl-2和Bax在胰腺组织中的表达。结果:大鼠40周龄时,六味地黄丸治疗组bcl-2 mRNA的表达水平为(1.25±0.07),较模型组(1.01±0.16)明显增高(P<0.01);Bax mRNA的表达水平为(0.57±0.11),较模型组(1.18±0.28)有明显降低(P<0.01)。六味地黄丸治疗组的胰腺/体重比,较模型组增高,但差异无统计学意义。六味地黄丸治疗组的糖负荷能力明显高于模型组(P<0.05或P<0.01)。结论:六味地黄丸在转录水平可上调bcl-2 mRNA的表达,下调Bax mRNA的表达,可能具有抗细胞凋亡的作用。

利拉鲁肽对糖耐量异常OLETF大鼠胰岛白细胞介素-1β表达的影响

目的观察利拉鲁肽对糖耐量异常大鼠胰岛炎症因子白细胞介素-1β(IL-1β)和凋亡基因caspase3表达的影响。方法 12周龄糖耐量异常OLETF大鼠分为生理盐水组和不同剂量利拉鲁肽干预组(50、100、200μg/kg),8只LETO作为正常对照组。实验12周结束时,所有大鼠均检测糖耐量试验空腹及服糖后30 min胰岛素,并检测胰岛IL-1β和caspase3 mRNA和蛋白水平。结果利拉鲁肽干预的糖耐量异常大鼠和生理盐水干预组相比,胰岛IL-1β和caspase3表达显著降低,血糖、胰岛β细胞功能及早期胰岛素分泌指数明显改善。结论利拉鲁肽可能通过抑制胰岛IL-1β炎症因子表达,从而改善胰岛功能及糖代谢,延缓或阻止糖尿病发生发展。

利拉鲁肽对IGT-OLETF大鼠血清糖基化终末产物及炎症指标的影响

目的观察利拉鲁肽对糖耐量异常(IGT)OLETF大鼠血清糖基化终末产物(AGEs)、炎症指标及糖代谢的影响。方法实验共分为5组。12周龄IGT-OLETF大鼠32只,随机均分为4组,分别予生理盐水(OLETF-saline组)和不同剂量利拉鲁肽(50、100、200μg/kg)腹腔注射,2次/d;另取8只LETO大鼠注射生理盐水作为正常对照组。12周后测定各组大鼠血清AGEs、炎症因子及糖代谢指标水平。结果干预前IGT-OLETF大鼠空腹血糖(FPG)、餐后2h血糖(2hPG)、空腹胰岛素均较LETO大鼠升高;给予不同剂量利拉鲁肽干预12周后,FPG、2hPG、空腹胰岛素、AGEs及炎症指标肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、血清超敏C反应蛋白(Hs-CRP)、白细胞介素-6(IL-6)水平均较OLETF-saline组降低(P<0.05)。干预实验结束后,OLETF-saline组87.5%的OLETF大鼠发展成糖尿病,利拉鲁肽干预组大鼠均未发生糖尿病。结论利拉鲁肽能有效改善IGT-OLETF大鼠的糖耐量异常及胰岛素抵抗,同时降低大鼠血清AGEs和炎症指标,提示利拉鲁肽可能通过降低非酶糖化和炎症水平而发挥抗炎作用,延缓IGT向糖尿病进展。

血脂变化对OLETF糖尿病大鼠肾小球细胞外基质成分含量的影响

目的 采用 OL ETF大鼠来观察血脂变化对 2型糖尿病鼠肾小球细胞外基质含量的影响。方法 实验动物分为三组即正常对照组、糖尿病组和非诺贝特治疗的糖尿病组。非诺贝特 2 0 mg· kg- 1 · d- 1 灌胃 2 2周。用免疫组化的方法检测肾小球细胞外基质成分含量的变化。结果 糖尿病组血清总胆固醇、甘油三酯、极低密度脂蛋白和高密度脂蛋白水平明显高于正常对照 (P<0 .0 5 ) ,同时细胞外基质成分 ( 型胶原、层粘连蛋白、纤维连接蛋白 )含量亦较正常对照组增加 (三者 P<0 .0 1) ,降脂治疗后肾脏细胞外基质积聚明显减少 (与糖尿病未治疗组比 P<0 .0 5 )。结论 高脂血症可能与糖尿病肾小球硬化的发生有关 ,降脂治疗能够减缓肾脏的损害从而起到保护肾脏的作用。

六味地黄丸对OLETF鼠糖尿病发病的干预研究

目的通过观察六味地黄丸对自发性2型糖尿病OLETF大鼠脂肪组织脂联素的影响,探讨六味地黄丸对2型糖尿病发病的干预作用。方法自发性2型糖尿病大鼠OLETF鼠40只,随机分为六味地黄丸干预组和对照组,LETO鼠10只作为正常对照组。干预组从8周龄起以六味地黄丸2.4mg·kg-1·d-1灌胃给药,其余两组以等量清水灌胃。定期口服葡萄糖耐量试验。于8、32和40周龄时分批宰杀大鼠。采用半定量逆转录PCR方法,检测脂肪组织脂联素mRNA表达水平。结果六味地黄丸能够显著降低OLETF鼠血糖升高程度,延缓高血糖的出现。与对照组相比,干预组脂肪组织脂联素mRNA表达量明显增加。干预组糖尿病的发病率显著低于同时期对照组(P<0.01)。LETO组无IGT或糖尿病发生。结论六味地黄丸能明显增加OLETF鼠脂肪组织脂联素表达水平;六味地黄丸可显著降低2型糖尿病动物模型OLETF鼠糖尿病的发病率,有效预防糖尿病的发生。

脂联素在OLETF大鼠脂肪组织中的表达及意义

目的观察自发2型糖尿病动物模型OLETF大鼠脂肪组织脂联素mRNA表达的变化。方法选择4周龄的雄性OLETF大鼠20只,LETO大鼠10只作为对照组,饲养28周后,行口服葡萄糖耐量试验(OGTT);取空腹血清测甘油三酯、游离脂肪酸、胆固醇和血浆胰岛素水平;取大网膜脂肪组织,RT-PCR检测脂联素mRNA表达。结果OGTT试验结果显示,OLETF组大鼠负荷后0.5h和1h血糖明显高于LETO大鼠(P<0.05);OLETF组大鼠血清甘油三酯和血浆胰岛素水平显著高于LETO组(P<0.05)。OLETF组大鼠脂肪组织脂联素mRNA表达量明显低于LETO组(P<0.05)。结论OLETF大鼠脂肪组织脂联素mRNA表达水平明显降低。

从改善“脂毒性”看六味地黄丸对自发性糖尿病OLETF大鼠肝脏的保护

目的:通过观察六味地黄丸对自发性2型糖尿病OLETF大鼠血清脂代谢指标及肝脏组织学的影响,从改善"脂毒性"角度探讨六味地黄丸通过保护肝脏,预防糖尿病的可能机制.方法:自发性2型糖尿病大鼠OLETF鼠40只,随机分为六味地黄丸干预组和对照组,LETO鼠10只作为正常对照组.干预组从8周龄起每天以质量分数为2.4 mg/kg的六味地黄丸灌胃给药,其余两组以等量清水灌胃.定期口服葡萄糖耐量(OGTT)试验.于8、32和40周龄时分批宰杀大鼠.检测血清甘油三酯、血清胆固醇、血清游离脂肪酸.分离肝脏,HE染色观察肝脏结构组织学变化;苏丹Ⅲ染色观察肝脏脂肪变性程度.结果:干预组的发病率显著低于同时期对照组(P<0.01).LETO组无IGT或糖尿病发生.干预组血清甘油三酯、胆固醇和血清游离脂肪酸显著低于对照组(P<0.05),与LETO组相比无显著性差异(P<0.05).随着糖尿病病程进展,OLETE大鼠肝脏的脂肪浸润呈渐进性加重;经过六味地黄丸干预的糖尿病大鼠肝脏结构保存明显优于对照组.LETO组大鼠肝脏结构随着周龄延长无明显变化.结论:六味地黄丸早期干预能降低糖尿病大鼠糖尿病发病率,改善脂代谢,减少肝脏局部脂肪堆积,减轻肝脏脂毒性,保护肝脏形态,可能是其预防糖尿病的机制之一.

糖肾方对2型糖尿病肾病模型OLETF大鼠IL-10、TNF-α、DA调控作用观察

目的:探讨糖肾方对自发性2型糖尿病模型OLETF大鼠肾脏的保护作用以及对血中白细胞介素-10、肿瘤坏死因子-α和多巴胺的影响。方法:OLETF大鼠随机分为模型组、糖肾方组(1.6g/kg)、蒙诺组(1.0mg/kg)、LETO大鼠为正常对照组。各组动物从12周龄起进行灌胃给药,连续给药44周。实验结束,大鼠56周龄时,测定血糖和24h尿蛋白水平、血清中白细胞介素-10、肿瘤坏死因子-α、多巴胺。取肾组织观察肾组织形态学改变,并对肾损害进行半定量评分。结果:糖肾方可降低模型组大鼠血中TNF-α、DA水平,升高IL-10水平。降低肾小球硬化指数和肾小管间质纤维化指数,改善肾组织形态学异常。结论:糖肾方对2型糖尿病模型OLETF大鼠肾脏具有保护作用,延缓其病理进展,其作用机制可能与调节体内炎症因子水平有关。

六味地黄丸对自发性糖尿病OLETF鼠脂代谢的影响

目的观察六味地黄丸对自发性2型糖尿病大鼠模型OLETF鼠脂代谢的影响。方法自发性2型糖尿病大鼠OLETF鼠40只,随机分为六味地黄丸干预组和对照组,LETO鼠10只作为正常对照组。干预组从8周龄起以六味地黄丸2.4mg/(kg·d)灌胃给药,其余两组以等量清水灌胃。定期OGTT试验。于8、32和40周龄时分批宰杀大鼠。检测血清三酰甘油、血清胆固醇、血清游离脂肪酸。结果干预组的发病率显著低于同时期对照组(P<0.01)。LETO组无IGT或糖尿病发生。干预组血清三酰甘油、胆固醇和血清游离脂肪酸显著低于对照组(P<0.05),与LETO组相比差异无显著性(P<0.05)。结论六味地黄丸可显著降低OLETF鼠2型糖尿病的发病率,有效预防糖尿病的发生;六味地黄丸能够显著降低血清三酰甘油、胆固醇和血清游离脂肪酸。

六味地黄丸对OLETF鼠胰腺形态学改变的影响

目的:研究六味地黄丸对自发性2型糖尿病鼠(otsukalong-evanstokushimafattyrats,OLETF鼠)胰腺形态学改变的影响。方法:OLETF鼠40只,随机分为六味地黄丸干预组和对照组,LETO(long-evanstokushimaotsuka)鼠10只作为正常对照组。干预组从8周龄起以六味地黄丸2.4g/(kg·d)灌胃给药,其余两组以等量蒸馏水灌胃。每周监测体重,定期OGTT试验检测血糖,胰腺切片HE染色观察组织学改变。结果:OLETF鼠体重和血糖显著高于LETO鼠。随病程进展,OLETF鼠对照组胰岛早期表现为肥大增生,晚期破坏、纤维化程度明显高于LETO鼠。干预组胰岛结构保存明显好于对照组,且干预组负荷后血糖显著低于对照组。结论:六味地黄丸能有效地保护OLETF鼠胰腺的组织形态结构并改善其糖代谢能力。

OLETF大鼠胰岛素抵抗及相关因素分析

目的 探讨自发持续高血糖动物模型雄性OLETF(otsukalong evanstokushimafatty)大鼠的胰岛素抵抗状态以及各相关因素。方法 选择 14周OLETF大鼠 10只 ,LETO大鼠 10只作为对照。记录 2 4h大鼠进食量。在禁食 10～ 14h后 ,测定大鼠的体重 ,采血测定空腹血脂谱 ,行口服葡萄糖耐量试验 (OGTT)。大鼠处死后 ,测定腹内脂肪 ,取大鼠股四头肌测定脂肪酸谱。留尿 ,测定尿酮兰蛋白 (U CP)、尿白蛋白 (U Alb)和肌酐(Cr) ,计算U CP/Cr和U Alb/Cr。采用正常血糖高胰岛素钳夹技术 ,评价其胰岛素抵抗状态。结果 ①OLETF大鼠进食量明显高于LETO大鼠 ;②OLEFT大鼠体重明显高于LETO大鼠 ,腹内脂肪、大网膜脂肪和肾周脂肪也高于LETO大鼠 ;③OLETF大鼠三酰甘油、胆固醇均高于LETO大鼠 ;④OLETF大鼠U CP/Cr高于LETO大鼠 ;⑤除空腹血糖外 ,OLETF大鼠葡萄糖负荷后各点血糖均较高 ;⑥OLETF大鼠的葡萄糖输注率 (GIR)明显降低 ;⑦OLETF大鼠和LETO大鼠的多不饱和脂肪酸 (PUFA)相似 ,但OLETF大鼠以n 6PUFA含量较高 ,而LETO大鼠以n 3PUFA含量较高。结论 14周的OLETF大鼠已存在胰岛素抵抗 ,体重和腹内脂肪重量增加 ,同时存在三酰甘油和胆固醇的增高及肌肉组织磷脂中n 6PUFA/n 3PUFA含量的改变。

高脂血症对OLETF大鼠肾小管上皮细胞尿酸盐阴离子交换器表达的影响

目的:探讨自发代谢综合征及2型糖尿病动物模型(OLETF大鼠)在高脂血症阶段肾小管上皮细胞尿酸盐阴离子交换器(URAT1)的表达。方法:选择雄性4周龄OLETF大鼠10只为OLETF组,同系4周龄LETO大鼠(非糖尿病)10只为LETO组,基础饮食至11周龄,记录7周龄和11周龄大鼠体重、体长,检测甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、尿酸(UA)、肌酐、尿素氮、高密度脂蛋白,采用荧光定量RT-PCR方法检测URAT1在肾皮质中的表达量。结果:大鼠11周龄时,OLETF组TG、TC较LETO组显著增高,均P<0.05;UA较LETO组升高,但P>0.05;URAT1 mRNA的表达水平为2.17,较LETO组(1.00)明显升高,P<0.05。结论:OLETF大鼠在高脂血症阶段,随着尿酸的升高,URAT1 mRNA的表达明显升高。可能通过上调URAT1的表达,来调节体内尿酸的排泄。脂代谢紊乱和高尿酸血症可能通过该纽带密切相关联。

慢性牙周炎对OLETF大鼠肾脏功能的影响

目的研究慢性牙周炎对2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)大鼠肾脏功能的影响。方法选用4周龄雄性自发性T2DM OLETF大鼠30只,同种系同周龄糖耐量正常LETO大鼠(L组)20只作为实验对象。36周龄时,将到达糖耐量受损期26只OLETF大鼠(O组),按照是否复合慢性牙周炎模型随机分为糖尿病合并慢性牙周炎组[O CP(+)组]和糖尿病组[O CP(-)组];LETO大鼠也随机分为慢性牙周炎组[L CP(+)组]和正常组[L CP(-)组]。O CP(+)组和L CP(+)组采取丝线结扎联合涂菌建立慢性牙周炎模型,建模20周后处死所有大鼠,收集血清,全自动生化分析仪检测反映肾脏功能的生化指标,包括血清白蛋白、总蛋白、尿素和肌酐4个指标。结果血清白蛋白(t=11.131,P=0.002)、总蛋白水平(t=21.696,P<0.001)O组显著低于L组,O CP(+)组白蛋白(t=2.155,P=0.049)、总蛋白水平(t=2.554,P=0.023)也较O CP(-)组显著下降,而L CP(+)组与L CP(-)组比较差异均无统计学意义。血清肌酐水平O组显著高于L组(t=9.099,P=0.005),O CP(+)组也明显高于O CP(-)组(t=4.443,P<0.001),而L CP(+)组与L CP(-)组比较,差异无统计学意义。血清尿素水平O组比L组显著升高(t=5.684,P=0.024),而O CP(+)组与O CP(-)组比较(t=1.484,P=0.160)、L CP(+)组与L CP(-)组比较(t=0.075,P=0.932)差异无统计学意义。结论慢性牙周炎未对正常大鼠肾脏功能产生明显影响;但在T2DM大鼠肾脏已有损害的情况下,慢性牙周炎恶化了肾脏功能,并且T2DM和牙周炎在肾脏病变发生中有交互、协同作用。

胰升糖素样多肽-1对OLETF大鼠胰腺的保护作用

目的:观察胰升糖素样多肽-1(glucagon like peptide-1,GLP-1)对OLETF(O tsuka Long-Evans Tokush im a fat-ty)大鼠血糖和糖耐量的影响,及其对胰腺B细胞的保护作用。方法:将12周雄性OLETF大鼠分为GLP-1治疗和未治疗组,并以同种系非糖尿病LETO(Long-Evans Tokush im a O tsuka)大鼠为正常对照。于12,14及20周时,对所有大鼠进行口服葡萄糖耐量试验(OGTT)试验,饲养至20周时处死。对胰腺病理切片分别进行HE染色、胰岛素染色、增殖细胞核抗原染色(proliferation cell nuc lear antigen,PCNA)及凋亡细胞染色,测量胰岛B细胞的增殖率和凋亡率。用电镜观察胰岛内细胞超微结构。结果:(1)14及20周OLETF大鼠GLP-1治疗组血糖曲线下面积低于OLETF未治疗组,分别为(29.93±3.15vs.34.99±4.30,P<0.01)和(38.37±3.18vs.42.38±2.37,P<0.01)。(2)14及20周OLETF大鼠GLP-1治疗组胰岛素曲线下面积高于OLETF未治疗组,分别为(10.86±1.56vs.9.07±1.28,P<0.01)和(13.00±1.50vs.10.35±0.86,P<0.01)。(3)20周龄GLP-1治疗组OLETF大鼠胰岛内胰岛素含量以及胰岛中B细胞数量增加,B细胞超微结构改善。胰岛B细胞的增殖率增加(48.9±39.6vs.39.6±9.3,P<0.05),凋亡率下降(24.8±4.2vs.30.8±5.8,P<0.01)。结论:GLP-1能够通过促进胰岛B细胞增殖抑制其凋亡,增加胰岛B细胞数目,改善B细胞内分泌颗粒的形态,从而改善2型糖尿病大鼠的糖耐量。

利拉鲁肽对糖耐量异常OLETF大鼠糖脂代谢及骨代谢的影响

目的:观察利拉鲁肽对糖耐量异常OLETF大鼠糖脂代谢及骨代谢的影响。方法 :32只12周龄糖耐量异常的OLETF大鼠随机分为生理盐水组和不同剂量利拉鲁肽干预组(50、100、200μg/kg),8只同种系LETO大鼠作为正常对照组。实验结束时,所有大鼠均检测糖脂及骨代谢指标。结果:生理盐水组OLETF大鼠与LETO组相比,血糖、总胆固醇、甘油三酯升高(P<0.05),骨钙素及降钙素差异无显著性;利拉鲁肽干预后,血糖、总胆固醇、甘油三酯降低,骨钙素、降钙素升高。结论:利拉鲁肽能够改善自发糖耐量异常动物模型糖脂代谢及骨代谢状况,促进骨形成,抑制骨吸收,延缓或预防高糖所致的骨质恶化。

OLETF糖尿病大鼠心肌光镜与透射电镜病理改变的观察

目的使用光镜与透射电镜,观察OLETF糖尿病大鼠在糖尿病病程中晚期的心肌病理改变。方法以7只OLETF糖尿病大鼠作为实验动物模型,做OGTT试验诊断并了解糖尿病病程。另以7只LETO大鼠为对照。鼠龄58周时检测血浆血脂、胰岛素、C-肽水平,评估胰岛功能及脂代谢状况。股动脉插管测量血压、颈动脉逆行插管入左心室测量左室内压以评估心功能。石蜡切片HE、PAS、VG染色观察心肌光镜组织结构。两组各取3只大鼠超薄切片透射电镜观察心肌超微结构,测量心肌壁毛细血管基膜厚度并进行比较。结果OG-TT试验显示34周后80%OLETF糖尿病大鼠已发生糖尿病,鼠龄58周时三酰甘油、胆固醇较对照组明显增加(P<0.05)。左心室压下降速率(-dp/dt)低于对照组(P<0.05)。OLETF糖尿病大鼠HE染色显示心肌细胞肥大,肌纤维收缩呈波浪状;PAS,VG染色显示心肌间质胶原纤维增多。超薄切片透射电镜观察显示心肌细胞挛缩、肌原纤维收缩带形成,心肌间质胶原沉积,毛细血管基膜增厚。OLETF糖尿病大鼠的基膜厚度为(64.33±4.38)nm,较LETO对照组大鼠(46.09±3.62)nm明显增厚(P<0.001)。结论58周龄OLETF糖尿病大鼠的心肌病理改变为心肌细胞挛缩、心肌间质胶原沉积和毛细血管基膜增厚,并与左心室舒张功能减退同时存在。

肝脏胰岛素抵抗在自发性糖尿病OLETF大鼠发病中的作用

目的通过观察包括肝脏脂肪沉积等在内的肝脏胰岛素抵抗(IR)指标在自发性2型糖尿病OLETF大鼠发病中的作用,探讨通过改善肝脏IR防治2型糖尿病的可行性。方法 OLETF大鼠20只作为糖尿病组,LETO鼠10只作为正常对照组。定期口服葡萄糖耐量试验。分别于8、32、40周龄分批宰杀大鼠。检测血清各项血脂指标。分离肝脏,HE染色观察肝脏结组织学变化;根据HE结果,对32周龄及40周龄的OLETF组大鼠肝脏以冰冻切片进行脂肪及糖原的特异性染色,以进一步明确空泡样变性病变。结果 OLETF组在23周龄首次出现糖耐量异常(IGT)4例,并有1例糖尿病发生;至40周龄时,OLETF组糖尿病发病率达92.9%。LETO组无IGT或糖尿病发生。自32周起,LETO组血清三酰甘油、胆固醇和游离脂肪酸均显著低于OLETF组(P<0.05)。随着糖尿病病程进展,OLETF组大鼠肝脏空泡化加重,进一步完善脂肪及糖原特异性染色,提示肝脏脂肪浸润及糖原堆积渐进性加重;LETO组大鼠肝脏结构随着周龄延长无明显变化。结论肝脏IR在自发性糖尿病大鼠发病中发挥重要作用,改善肝脏IR可作为防治2型糖尿病的可能机制之一。

OLETF大鼠自发性2型糖尿病动物模型研究概述

OLETF(Otsuka Long-Evans Tokushima Fatty)大鼠是1984年由日本大冢制药公司开发的自发性2型糖尿病鼠种。目前对该鼠的研究表明其特征表现如下:(1)慢性糖尿病(DM)病程;(2)多食;(3)轻度肥胖;(4)后期(18周后)出现高血糖;(5)胰腺增生;(6)肾并发症(结节病变);(7)内皮功能障碍;(8)胆囊收缩素1(CCK-1)受体m RNA的表达完全缺失,以及雄性遗传。该鼠早期以胰岛素抵抗、糖脂代谢紊乱为主,以后逐渐出现胰腺功能减退,晚期合并糖尿病肾脏病变,与人类2型糖尿病极为相似。

替米沙坦对高脂饲养OLETF大鼠心肌重构及PPARγ表达的影响

目的探讨替米沙坦对高脂饲养的OLETF大鼠心肌重构及过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)表达的影响。方法 4周龄雄性OLETF大鼠28只,高脂喂养。22周龄时称质量后随机分为替米沙坦组[O-T组,5mg/(kg·d),n=10],吡格列酮组[O-P组,10 mg/(kg·d),n=8]及无干预对照组[O-C组,等体积生理盐水,n=10],连续给药26周;选取性别、周龄匹配的正常非糖尿病LETO大鼠为空白对照(LETO组,n=12)。分别于22周龄和48周龄时行口服葡萄糖耐量试验(OGTT)检测大鼠2型糖尿病(T2DM)和糖耐量异常(IGT)发病情况。48周龄时给药结束后每组随机抽取5只大鼠行高胰岛素-正糖钳夹实验,计算60~120 min的葡萄糖输注速度(GIR60-120)。实验结束时处死动物,分离心脏,称量心脏质量(HW)和体质量(BW),以HW/BW判定心肌肥厚情况。ELISA法测定血清PPARγ、肿瘤坏死因子(TNF)-α、白细胞介素(IL)-6水平,放射免疫法测定血清脂联素水平。Real-time PCR检测心肌组织中PPARγ1、PPARγ2及IL-6 m RNA表达水平,Western blot法检测心肌组织中PPARγ、脂联素、IL-6及核因子(NF)-κB蛋白表达水平。光镜和电镜下分别观察各组大鼠心肌常规病理改变(HE染色、Masson染色、PAS染色)和超微结构改变。结果 22周龄时,各组大鼠均未发生T2DM及IGT。48周龄时O-C组7只发展为T2DM,2只IGT;O-T组1只T2DM,3只IGT;其他2组未见T2DM和IGT。48周龄时,O-P组、O-T组GIR60-120及HW/BW均明显低于O-C组(P<0.05),同时O-T组大鼠收缩压(SBP)、舒张压(DBP)较其他3组明显下降(P<0.05)。与O-C组相比,O-T组血清IL-6、TNF-α水平下降,脂联素和PPARγ水平则明显升高(P<0.05);O-P及O-T组间上述指标差异均无统计学意义。Real-time PCR及Westen blot结果显示,与O-C组相比,O-T组PPARγ1 m RNA表达升高、IL-6表达降低,O-P组及O-T组PPARγ、脂联素的蛋白表达均明显升高,而NF-κB及IL-6蛋白表达下降(均P<0.05)。光镜和电镜下可见O-C组心肌细胞受损严重,纤维排列紊乱,胞浆溶解,心肌间质中出现大量胶原纤维增生,糖原和脂褐素沉积,肌原纤维断裂和核周扩张,心肌线粒体明显受损甚至溶解,O-P组和O-T组心肌纤维排列整齐,无明显糖原沉积,心肌超微结构损害明显减轻。结论小剂量替米沙坦可上调高脂饲养OLETF大鼠循环及心肌组织中PPARγ的表达,减轻心肌纤维化,延缓心肌重构。