Dibenzocyclooctadiene Lignans with Platelet-Activating Factor (PAF) Antagonist Activity from Kadsura heteroclita

Seven known dibenzocyclooctadiene lignans,tigloylgomisin P(1), angeloylgomisin P(2),gomisin A(3),Schizandrin(4),angeloylgomisin H(5),gomisin B(6) and R(+)-gomisin M_1(7)were isolated from Kadsura heteroclita.The conformation of tiglolylgomisin P(1)was established by 2D NMR techniques.Using[~3H]platelet activating factor(PAF)binding to human platelet membrane assay,(1),(2)and(7)showed PAF receptor antagonistic activities.

Characterization of Platelet Activating Factor (PAF)Binding Sites in Rabbit Platelet Membranes

本文用放射配基受体结合实验方法研究了兔血小板膜上血小板活化因子（PAF）受体的性质。[^3H]-PAF与膜的特异结合率达70－80％，在25℃测得PAF与膜结合的平衡解离常数（Kd）为40.8nmol/L，最大结合位点为5.4pmol/mg蛋白。特异的PAF受体拮抗剂海风藤酮对结合有较强的抑制作用，IC50为30.0μmol/L。（－）－denudatin B，樟叶素(polysyphorin）和南藤素（wallichinine）是从中草药中分离的化合物，均能抑制这一结合，其IC50分别为0.6μmol/L、10μmol/L和2.5μmol/L。

海风藤中新木脂素类PAF拮抗活性成分的研究

自中药海风藤[Piper kadsura (Choisy)Ohwi]的藤茎中又分离得到四个macrophyllin型双环[3,2,1]辛烷类新木脂素,经光谱分析及衍生物的制备,确定化合物Ⅰ和Ⅲ为新结构,命名为风藤素K(kadsurenin K)和风藤素L(kadsurenin L),其化学结构分别为7R,8R,3′R,5′R-△^(?)-3,5′-二甲氧基-4-羟基-2′,3′,4′,5′-四氢-2′,4′-氧-7.3′,8.5′-新木脂素(Ⅰ)和7R,8R,3′S,4′R,5′R-△_(?)-3,4,5′-三甲氧基-4′-乙酰氧基-2′,3′,4′,5′-四氢-2′-氧-7.3′,8.5′-新木脂素(Ⅲ)。化合物Ⅱ和Ⅳ分别为已报道过的风藤素C和风藤素B。化合物Ⅰ～Ⅳ均有明显的PAF受体拮抗活性。

海风藤中有PAF拮抗活性的苯骈呋喃类新木脂素

自福建产中药海风藤(Piper kadsura (Choisy)Ohwi)的藤茎中又分得5个苯骈呋喃类新木脂素,经光谱分析(UV,IR,MS,NMR,CD)和衍生物制备,确定化合物Ⅱ和Ⅴ为新结构。Ⅱ为化合物denudatin B的对映体,命名为(-)-denudatin B,V为7S,8S-3,4,3′-三甲氧基-7′-氧-缺8′,9′-7.O.4,′8.5′-新木脂素,命名为风藤素M(kadsurenin M)。化合物Ⅰ,Ⅲ和Ⅳ分别为已知化合物海风藤酮(Ⅰ),(-)-acuminatin(Ⅲ)和(+)-licarin A(Ⅳ)。PAF受体结合实验证明,(-)-denudatin B也具有较强的PAF拮抗活性。

PGE_2在内毒素诱导的幼鼠急性胃黏膜损伤中的变化及PAF受体拮抗剂对其影响

目的:探讨前列腺素E2(PGE2)在内毒素(LPS) 腹腔注射(ip)诱导的幼鼠急性胃黏膜损伤中的保护作用．方法:18日龄Wistar大鼠,随机分为对照组、 LPS组、PAF受体拮抗剂预防组和治疗组四组.用内毒素(E coli O55:B5脂多糖)5 mg／kg ip 制备幼年大鼠内毒素血症模型,同等量生理盐水ip为对照组,于注射后1．5,3,6,24,48． 72 h处死动物,大体及光学显微镜下观察胃黏膜损伤情况,用放射免疫方法测定胃黏膜 PGE2浓度．观察分别于内毒素ip前和注射后 0．5h应用血小板活化因子(PAF)受体拮抗剂 BN52021(GinkgolideB)5 mg/kg ip对胃黏膜损伤和胃黏膜PGE2浓度影响．结果:内毒素组6h胃黏膜损伤最重,黏膜表面可见大片糜烂、出血、条索状坏死,光镜下上皮脱落,黏膜内有出血,核碎裂、固缩,凋亡小体出现;应用PAF受体拮抗剂后黏膜表面上皮仅见充血水肿,光镜下损伤仅限于黏膜上皮:内毒素组6h胃黏膜PGE2浓度最低,此时 PGE2浓度在LPS组(134．5±9.3μg／L)与对照组 (245．1±8．9 μg／L)间差异显著(P<0．01);在PAF 受体拮抗剂预防组(304．4±15．0μg／L)、PAF 受体拮抗剂治疗组(315．9±43．7 μg／L)与LPS 组(134．5±9．3 μg／L)间均差异显著(P<0．01); PAF受体拮抗剂预防组(304．4±15．0μg／L)和治疗组(315．9±43．7μg／L)与对照组(245．1± 8．9μg/L)间差异显著(P<0．05)．结论:内毒素血症时胃黏膜PGE2下降,PAF受体拮抗剂可以改善这种PGE2下降;PGE2对内毒素造成的幼鼠急性胃黏膜损伤有保护作用．

二硫戊环胍类和脒类化合物的合成及其iNOS/PAF双重抑制活性

目的 :寻找iNOS/PAF双重抑制剂。方法 :以PAF受体拮抗剂 2 ,4 二芳基 1,3 二硫戊环化合物为先导物 ,在其结构中引入有iNOS抑制活性的胍基和脒基 ,并测定目标化合物的iNOS抑制活性和PAF受体拮抗活性。结果和结论 :合成了二硫戊环胍类化合物 (WG1 10 )和二硫戊环脒类化合物 (WM1 4)。初步药理试验表明 ,化合物WG3、4、7-9具有显著的iNOS抑制活性 ,其中WG8的活性与正在Ⅲ期临床研究的对照药氨基胍相当 ,WG3、4、9的活性大于氨基胍。化合物WG1、7、10 、WM1、4具有显著的PAF受体拮抗活性。

二硫戊环衍生物和类似物的合成及其iNOS/PAF双重抑制剂活性(英文)

目的 :研究双重作用的新型抗炎药物。方法 :合成二硫戊环衍生物和类似物 ,研究这些化合物及选择性的PAF受体拮抗剂L6 5 9,989对PAF受体的结合 ,和对IFN γ或LPS诱导的NO生成 ,以及对iNOSmRNA表达的影响。结果 :合成了 4 0个新化合物 ,其中 19个在不同程度上抑制NO生成。选择 3个活性最高的化合物 (2 ,19,2 0 )进行深入研究 ,发现它们能抑制iNOSmRNA的表达 ,其抑制NO生成的效力从高到低依次为 :19,2 0 ,2 ,L6 5 9,989,其拮抗PAF受体的活性从高到低依次为 :L6 5 9,989,2 0 ,2 ,19。L6 5 9,989对NO生成和iNOSmRNA表达无影响。受试物的PAF受体拮抗活性与iNOS抑制活性之间无简单关联。结论 :二硫戊环类化合物是iNOS表达的新型调控剂 ,其中一些具有抑制iNOS的诱导和拮抗PAF受体的双重活性。

AP921 拮抗血小板活化因子的研究──Ⅰ.AP921 的筛选及其抗 PAF 作用的观察

ＡＰ９２１具有明显的拮抗血小板活化因子（ＰＡＦ）作用。体外实验表明，ＡＰ９２１水提取物对ＰＡＦ诱导的血小板聚集功能有显著的抑制作用，抑制率为８１．５％，与银杏内酯Ｂ（同期对照）的抑制作用相似。体内实验表明，受试者口服ＡＰ９２１水提取物和醇提取物后，ＰＡＦ诱导的血小板聚集率显著下降。醇提取物对花生四烯酸（ＡＡ）诱导的血小板聚集亦有抑制作用，而水提取物只表现为对ＰＡＦ的抑制作用，提示ＡＰ９２１中含有较特异的ＰＡＦ拮抗成分。ＡＰ９２１抗ＰＡＦ作用的发现为该药抗风湿作用的机理和研究该药有效成分奠定了基础，并为ＰＡＦ拮抗剂的开发增添了新内容。

AP921 抗 PAF 有效成分的提纯、鉴定和作用机理的研究

体外和体内试验证明，ＡＰ９２１总黄酮对ＰＡＦ诱导的血小板聚集有明显的抑制作用，静注ＡＰ９２１血小板聚集有效抑制量后，兔全血ＰＡＦ浓度无显著改变。对乙酸乙酯相提取物行硅胶层析，获得３种结晶化合物。药效监测发现，化合物Ⅱ对ＰＡＦ诱导的血小板聚集有明显的抑制作用。经红外光谱、核磁共振谱和质谱分析，确定其分子结构为高圣草素－７－Ｏ－β－Ｄ－葡萄糖甙，ＰＡＦ受体结合竞争抑制试验表明，高圣草素－７－Ｏ－β－Ｄ－葡萄糖甙具有与ＰＡＦ竞争受体的作用，其ＩＣ５０为８．０×１０－７ｍｏｌ／Ｌ。

PAF拮抗剂红花黄色素对急性心肌梗死大鼠心功能及心肌IL-1β mRNA表达的影响

目的:探讨血小板活化因子(Platelet activating factor,PAF)拮抗剂红花黄色素对急性心肌梗死大鼠心功能及心肌白介素细胞-1β(Interleukin-1β,IL-1β)表达的影响。方法:将54只SD大鼠随机分成假手术组、心梗组和红花黄色素治疗组,采用结扎左冠状动脉前降支方法建立急性心肌梗死动物模型,术后24 h治疗组给予腹腔内注射红花黄色素40 mg(/kg.d),心梗组和假手术组给予相同体积的生理盐水腹腔内注射。28 d后用Vivid 7型多普勒超声仪检测各组大鼠心功能,计算左室重量指数,用RT-PCR法检测IL-1βmRNA水平表达。结果:与假手术组相比,心梗组和治疗组心功能明显降低(P<0.05);与心梗组比较,治疗组心功能明显好转(P<0.05)。与假手术组相比,心梗组和治疗组左室重量指数、IL-1βmRNA水平的表达明显增加(P<0.05);和心梗组比较,治疗组左室重量指数及IL-1βmRNA表达减少(P<0.05)。结论:PAF拮抗剂红花黄色素可通过改善急性心肌梗死大鼠心室重构,调节炎性细胞因子IL-1β的表达,从而改善急性心肌梗死大鼠心功能。

PAF受体拮抗剂对缺氧性肺血管收缩和PAF舒血管反应的影响

用SRI63-441和BN52021两种结构不同的血小板活化因子(PAF)受体拮抗剂,研究其对整体大鼠缺氧性肺血管收缩反应(HPV)的影响及对PAF舒血管反应的抑制作用。结果两种PAF受体拮抗剂均可抑制由PAF诱导的舒血管反应,并增加基础状态下肺动脉压、肺血管阻力,但对HPV无明显影响。提示PAF的舒血管反应通过受体起作用,内源性PAF在维持肺动脉低张状态中可能起一定的作用,而在HPV中不起主要作用。

银杏内酯B对ApoE基因敲除小鼠动脉粥样硬化的影响

目的探讨银杏内酯B(ginkgolide B,GB)对ApoE基因敲除(ApoE-/-)小鼠动脉粥样硬化的影响。方法 12只8周龄C57BL/6J小鼠为正常组,24只8周龄♂ApoE-/-小鼠为阳性模型组以及药物组;药物组每天给予GB 0.6 mg灌胃。8周后处死小鼠,用病理学方法观察小鼠动脉斑块、脂质沉积以及巨噬细胞表达。用ELISA方法测定血浆RAN-TES含量。结果电镜结果显示模型组动脉斑块较大,血管内膜损伤明显,而GB组小鼠动脉内表面损伤明显减轻,斑块较小。HE染色显示了同样的结果,模型组斑块较大,GB组斑块较小。血浆RANTES测定正常组为123.81 ng.L-1,模型组为359.16 ng.L-1,GB组为193.36 ng.L-1,各组之间差异存在统计学意义(P<0.01)。结论 GB能有效地减轻ApoE-/-小鼠的动脉粥样硬化损伤,并降低血浆RANTES含量,其药理学机制可能与抑制血小板功能相关。

二硫戊环异硫脲类化合物的合成及其一氧化氮合酶抑制活性研究

目的 :寻找抑制诱生型一氧化氮合酶 ( i NOS)和血小板活化因子 ( PAF)并能在治疗败血性休克方面优于现有药物的化合物。方法 :以 PAF受体拮抗剂 2 ,4 -二芳基 -1 ,3-二硫戊环化合物为先导物 ,在其结构中引入有抑制 i NOS活性的异硫脲基并测定目标化合物的 i NOS抑制活性。结果和结论 :合成了二硫戊环异硫脲类化合物 ( ZW1～ 2 4) ,其结构均经 MS、1 HNMR、IR及元素分析鉴定。初步药理试验表明一些化合物具有显著的 i NOS抑制活性 ,其中 ZW-6、ZW-9、ZW-1 9、ZW-2 3、ZW-2 4的活性与正在 期临床研究的对照药氨基胍相当 ,ZW-2 1的活性大于氨基胍。

神经病理性疼痛的受体机制研究进展

神经病理性疼痛是一类治疗难度非常大的慢性疼痛,由于其发病机制尚未完全阐明,目前尚缺乏理想的治疗药物。以往研究显示,神经病理性疼痛与阿片受体、NMDA受体等有关,现阶段又发现多种受体参与了神经病理性疼痛的病理生理过程。该文综述了嘌呤与嘧啶受体、GABA受体、PAF受体等在神经病理性疼痛发病机制中的作用。

哒嗪酮类化合物的合成及其对血小板聚集的抑制作用

为了寻找高效的抗血栓药物而设计合成了２２个６-（４-取代苯基）-５-甲基-４，５-二氢-３（２Ｈ）-哒嗪酮类新化合物，对ＰＡＦ引起的兔血小板聚集有不同程度的抑制作用，其中有１１个化合物的作用比先导化合物（１）强，最强的为（１０），其ＩＣ５０为０．５８μＭ，对ＡＤＰ诱导的兔血小板聚集的抑制作用也以（１０）最强，其ＩＣ５０为０．６９μＭ。

胡椒属植物中木脂素类血小板活化因子拮抗活性成分及构效关系的研究

血小板活化因子(PAF)是一种与炎症及过敏有关的脂类介质。应用PAF受体结合实验检测近20种自中草药海风藤、山蒟、樟叶胡椒、石南藤分离的新木脂素类化合物,其中14种为新结构。总结了波谱鉴定的一些规律。首次证明双环辛烷类、8,O,4’、8,3’三种新木脂素的结构骨架有PAF受体拮抗活性,第一类具强活性。并探讨了立体结构与活性的关系。

药用植物中抗血小板活化因子成分的研究进展

有关药用植物中抗血小板活化因子成分研究的现况,并简介结构修饰,类似物合成以及药效基因模型。

血小板激活因子拮抗剂的研究Ⅰ.2,5-二取代四氢呋喃衍生物的合成

根据血小板激活因子(PAF)拮抗剂的结构特点和受体的模拟构象,设计并合成了8个以四氢呋喃为母核,在2、5位有不同取代基的化合物。初步药理实验显示,这些化合物对PAF诱导的兔血小板聚集(体外)均有不同程度的拮抗作用。其中化合物V_3、V_7在浓度为3×10^(-5)mol/L的抗擬作用(PAF:10^(-8)mol/L)分别为100.0%和90.9%。

血小板活化因子拮抗剂BN52021对大鼠肾电解质转运的影响

目的确定血小板活化因子拮抗剂ＢＮ５２０２１对正常和肾病大鼠尿电解质排泄的影响。方法制备大鼠阿霉素肾病模型，观察ＮＢ５２０２１使用后大鼠尿电解质的排泄情况。结果用ＢＮ５２０２１后１周，大鼠尿Ｎａ＋排泄量从对照组的２．４８７６±０．１８６２ｍｍｏｌ／２４ｈ增加到处理组的３．９８０６±１．０８９６ｍｍｏｌ／２４ｈ，Ｃｌ－１排泄量从１．５１４９±０．２０８７ｍｍｏｌ／２４ｈ增加到２．２４００±０．６４４９ｍｍｏｌ／２４ｈ，而Ｋ＋的排泄则从１．２４７９±０．０５４７ｍｍｏｌ／２４ｈ减少到０．４５０７±０．２１１８ｍｍｏｌ／２４ｈ（Ｐ均＜０．０１）；且ＢＮ５２０２１处理的大鼠，肾髓质的Ｎａ＋－Ｋ＋－ＡＴＰ酶活性为１．８±１．７μｍｏｌＰ·ｍｇ－１蛋白·ｈ－１，较对照组的４．６±１．１μｍｏｌＰ·ｍｇ－１蛋白·ｈ－１（Ｐ＜０．０１），明显受到抑制。结论ＢＮ５２０２１抑制大鼠肾脏Ｎａ＋、Ｃｌ－１的重吸收及Ｋ＋的分泌，这一作用与大鼠肾髓质的Ｎａ＋、Ｋ＋－ＡＴＰ酶活性的抑制有关。

血小板激活因子对大鼠肾小球系膜细胞作用研究

目的探讨血小板激活因子(PAF)对大鼠肾小球系膜细胞(GMC)的影响及其机制。方法利用体外培养的大鼠MGC与PAF作用,并以各类拮抗剂观察其对GMC的影响。结果 PAF刺激后GMC死亡率与对照组相比较有显著性差异,细胞内蛋白(Pr)漏出增加,细胞外钙内流增加及脂质过氧化加强(P<0.01)。verapamil组与PAF组相比较。GMC死亡率有所减少。细胞外钙内流显著减少。银杏叶组与PAF组相比较,GMC死亡率、细胞脂质过氧化、细胞内Pr漏出及细胞外钙内流均显著减少。MnSo_4组与PAF组相比较,钙内流有所减少,但无显著性差异(P>0.05)。结论 PAF作用于GMC机制与其通过受体影响细胞膜钙通道开放,促进脂质过氧化,从而损伤GMC有关,而与Na^+/Ca^(++)交无关。