PARP抑制剂在卵巢癌治疗中的耐药机制和抗耐药研究进展

聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)抑制剂可以显著提高患者生存期已用于卵巢癌的临床治疗,以PARP抑制剂为代表的卵巢癌维持治疗已成为卵巢癌治疗的热点话题。PARP抑制剂通过其合成致死作用极大延长了卵巢癌患者的无进展生存期和总生存期,但在治疗中有相当一部分卵巢癌患者对PARP抑制剂产生耐药,导致治疗效果不佳。目前国内外聚焦于研究PARP抑制剂的耐药及其抗耐药机制,通过与其他药物联合治疗等方法延缓甚至对抗PARP抑制剂的耐药。本文综述了近年来关于PARP抑制剂的临床耐药机制及其应对其耐药的方法,为提高临床医生对PARP抑制剂耐药性的认知和合理用药,增强PARP抑制剂治疗的敏感性,以及提高卵巢癌临床治疗效果提供新的思路和研究方向。

PARP-1在染料木素作用小鼠卵泡发生进程中的表达特征

【目的】旨在探究PARP-1信号及其介导的PAR化修饰水平在染料木素促进卵泡发育和抑制卵泡闭锁进程中的相关性,丰富染料木素等类雌激素物质作用于雌性哺乳动物卵巢卵泡发生的作用机制,以期为种畜高产日粮配方的研制提供科学指导。【方法】以21 d雌性昆明小鼠为试验动物,采用腹腔注射25,50,100 mg/kg不同剂量染料木素,每日定点注射1次,连续7 d,采集卵巢组织和血清,采用免疫组织化学法检测PARP-1蛋白在卵巢组织内的表达特征,并运用Western blot对卵巢组织内PARP-1蛋白及pADPr进行定量。结合凋亡指示蛋白Cleaved-caspase3、雌二醇(E2)水平、类固醇合成酶CYP19A1和HSD17B1,综合分析PARP-1信号及其介导的PAR化修饰信号是如何参与染料木素抑制卵泡闭锁、促进卵泡发育进程。【结果】免疫组织化学染色显示,PARP-1阳染主要发生在原始卵泡、初级卵泡、次级卵泡、有腔卵泡中的健康颗粒细胞核和卵母细胞,卵泡膜细胞次之,但在Cleaved-caspase3阳染的凋亡细胞中PARP-1不表达。Western blot结果显示,50 mg/kg染料木素处理组PARP-1解离片段(89 ku)的表达量较对照组显著降低(P<0.05),但PARP-1全段(116 ku)表达量在各剂量组无显著差异(P>0.05)。其次,50 mg/kg染料木素处理组的pADPr的表达量在15 ku以下、25 ku以及35~45 ku这3个区域内均显著低于对照组、25 mg/kg和100 mg/kg剂量组(P<0.05),100 mg/kg剂量组的pADPr仅在25 ku区域处表达量较对照组和25 mg/kg剂量组显著降低(P<0.05)。然而,较对照组,Cleaved-caspase3的表达量在25 mg/kg和50 mg/kg染料木素处理组呈现剂量依赖性下降,且在50 mg/kg剂量组差异显著(P<0.05);E2水平较对照组亦呈现剂量依赖性上升且差异显著(P<0.05),但雌激素合成酶CYP19A1和HSD17B1的表达无显著变化(P>0.05)。【结论】PARP-1广泛存在于哺乳动物卵巢内健康的颗粒细胞、卵泡细胞和膜细胞中,可能通过催化pADPr的合成,介导卵巢内的能量代谢、细胞凋亡以及类固醇激素合成等胞内活动,参与染料木素等类雌激素物质干扰卵巢卵泡发生进程。

张梅教授防治PARP抑制剂所致血小板减少经验介绍

张梅教授在防治PARP抑制剂致血小板减少相关疾病中经验丰富。张师认为PARP抑制剂引发的血小板减少属药毒侵犯,病位在髓,应以“补脾益肾,填精生髓”为治疗大法,并将女性卵巢癌生理特性与临床表现相结合,肝木旺盛,则脾土丰腴,肾水乃活,张教授善佐化瘀之药,活血与养血并用,巧思宣导之品鼓舞坎中之真阳,奏气血生长畅达之效。顾护了PARP抑制剂的应答持续性,提高了患者生存质量。附医案1则予佐证。

香豆素降低PARP10表达抑制人结肠癌细胞HCT116增殖

PARP10是ADP-核糖基转移酶家族PARPs的一员,大量分布于细胞质和细胞核中,在细胞免疫应答、转录调控、DNA损伤修复、周期调节等生理过程中起着重要作用。PARP10可通过影响多种信号通路来促进肿瘤细胞的增殖与侵袭,已被发现参与了包括前列腺癌、乳腺癌、胃癌、肝癌等恶性肿瘤的发生过程。本研究通过生物信息学分析以及生化实验证明PARP10在结肠癌细胞的发生发展中也发挥重要作用。敲低PARP10的表达可以显著抑制肿瘤细胞增殖并促进其凋亡。通过筛选,我们发现香豆素(Coumarin)这一天然生物活性化合物可以抑制肿瘤细胞的增殖,并初步证明香豆素通过抑制结肠癌细胞中PARP10蛋白表达而降低结肠癌细胞的增殖能力。本研究为深入理解PARP10在结肠癌中作用以及相关的药物研发提供了新的思路。

基于PARP1信号通路研究芒柄花素对糖氧剥夺/复氧复糖神经元细胞损伤的影响

目的 基于PARP1信号通路研究芒柄花素对糖氧剥夺/复氧复糖神经元细胞损伤的影响,为揭示运用锦鸡儿异黄酮治疗脑缺血再灌注损伤提供理论依据。方法 建立小鼠神经元细胞(HT22)糖氧剥夺/复氧复糖(OGD/R)模型,通过Western blot检测糖氧剥夺/复氧复糖不同时间HT22神经元细胞中PARP1和PARG表达情况,选择通路变化最佳时间点。分别使用芒柄花素、PARP1抑制剂(PJ34)和PARG抑制剂处理OGD/R后的HT22细胞,设置6个组,分别为对照组、对照组+芒柄花素组、OGD/R组、OGD/R+芒柄花素组、OGD/R+PJ34组、OGD/R+PARG抑制剂组。对照组HT22细胞正常培养,不进行OGD/R处理;采用免疫荧光、Western blot法检测各组细胞凋亡因子、相关蛋白表达水平。结果 在糖氧剥夺/复氧复糖3 h后,HT22细胞中PARP1通路激活最明显,在OGD/R 3 h条件下,芒柄花素、PJ34或PARG抑制剂处理后可提高E3泛素连接酶(Iduna),抑制PARP1、PARG通路蛋白表达,并降低AIF和P53表达,提高AKT蛋白磷酸化水平。结论 HT22小鼠神经元细胞在OGD/R条件下,芒柄花素可通过提高Iduna蛋白表达抑制PARP1/AIF/Akt信号通路减轻HT22小鼠神经元细胞损伤。

上皮性卵巢癌化疗耐药组织中PARP1与铁死亡的相关性及临床意义

目的研究上皮性卵巢癌化疗耐药组织中聚腺苷二磷酸核糖聚合酶1(PARP1)与铁死亡的相关性及临床意义。方法选择2019年2月至2023年2月期间在安徽省阜阳市颍上县人民医院经病理诊断为上皮性卵巢癌的80例患者,接受铂类为基础的化疗≥4次并根据化疗效果分为化疗敏感组(n=31)和化疗耐药组(n=49)。采用免疫组化检测化疗前上皮性卵巢癌组织中PARP1的蛋白表达,采用荧光定量PCR检测化疗前上皮性卵巢癌组织中PARP1及铁死亡标志基因GPX4、SLC7A11、TfR1的mRNA表达,比较两组间PARP1、GPX4、SLC7A11、TfR1表达水平的差异。随访患者的无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)。结果化疗前FIGO分期Ⅲ~Ⅳ期、CA125≥35 U/mL的上皮性卵巢癌组织中PARP1的高表达率高于FIGO分期Ⅰ~Ⅱ期、CA125<35 U/mL的上皮性卵巢癌组织,差异有统计学意义(χ^(2)=4.129、9.095,P<0.05);上皮性卵巢癌化疗耐药组织中PARP1、GPX4、SLC7A11的mRNA相对表达水平及PARP1蛋白高表达率均高于上皮性卵巢癌化疗敏感组织,TfR1的mRNA相对表达水平低于上皮性卵巢癌化疗敏感组织,差异有统计学意义(t=23.487、20.030、23.378、22.752,χ^(2)=5.905,P<0.05);上皮性卵巢癌中PARP1的mRNA相对表达水平与GPX4、SLC7A11的mRNA相对表达水平呈正相关(r=0.351、0.394),与TfR1的mRNA相对表达水平呈负相关(r=-0.364);与上皮性卵巢癌中PARP1低表达患者比较,上皮性卵巢癌中PARP1高表达患者的OS和PFS缩短,差异有统计学意义(χ^(2)=4.851、5.623,P<0.05)。结论PARP1高表达与上皮性卵巢癌化疗耐药、铁死亡减弱、生存预后不良相关。

二甲双胍通过抑制IL-6/NF-κB/P-gp改善卵巢癌PARP抑制剂耐药

目的:探讨二甲双胍对同源重组修复功能缺陷(HRD)阳性PARP抑制剂(PARPi)耐药卵巢癌的作用及相关机制。方法:逐步诱导法建立尼拉帕利耐药的HRD阳性SKOV3卵巢癌细胞系(SKOV3/PARPi)。白细胞介素-6(IL-6)、转染si-IL-6 RNA以及二甲双胍作用后,采用CCK-8法检测SKOV3或SKOV3/PARPi细胞增殖的变化,Western blot检测细胞内IL-6及P糖蛋白(P-gp)水平、AKT及NF-κB活性的变化,ELISA法检测细胞培养上清液中IL-6含量的变化。建立SKOV3/PARPi卵巢癌裸鼠荷瘤模型并验证二甲双胍、PARPi处理对瘤体的影响,免疫组化及Western blot检测瘤组织内P-gp蛋白的表达。结果:100μg/L IL-6作用SKOV3细胞后尼拉帕利的IC_(50)上调(P<0.001),细胞内P-gp表达增加(P<0.001)。SKOV3/PARPi细胞转染si-IL-6 RNA后尼拉帕利的IC_(50)下调(P=0.008),P-gp表达降低(P<0.001)。二甲双胍作用SKOV3/PARPi细胞后,尼拉帕利的IC_(50)下调(P<0.001);细胞内IL-6及P-gp蛋白水平、AKT及NF-κB活性均下降(P<0.001)。二甲双胍可改善SKOV3/PARPi荷瘤裸鼠尼拉帕利耐药,下调瘤组织内P-gp表达(P均<0.05)。结论:二甲双胍可通过抑制IL-6/NF-κB/P-gp改善卵巢癌PARPi耐药。

miR-221-3p靶向沉默PARP1对三阴乳腺癌细胞的化疗药物敏感性的影响

目的分析miR-221-3p通过PARP1调节三阴乳腺癌(TNBC)细胞化疗耐药的分子机制。方法收集行肿瘤切除术的TNBC患者标本,通过实时荧光定量PCR和Western blot检测癌旁组织、TNBC组织、TNBC化疗耐药组织和TNBC化疗敏感组织中miR-221-3p及其PARP1表达,取对数期MDA-MB-231细胞,将添加0.1μg/mL ADM的培养基加入细胞内,培养获得耐药的MDA-MB-231/ADM细胞。miR-221-3p inhibitor与inhibitor NC分别转染MDA-MB-231/ADM细胞,CCK-8法检测细胞药物敏感性,流式细胞仪分析细胞凋亡率,Western blot实验分析肿瘤细胞内Bax、Caspase-3、Caspase-9和Bcl-2蛋白的表达情况。TargetScan数据库预测miR-221-3p的潜在靶点,双荧光素酶报告基因实验分析miR-221-3p与PARP1之间的关系,Western blot实验检测下调miR-221-3p表达后PARP1、BRD7蛋白表达情况。PARP1 siRNA与siRNA NC分别转染MDA-MB-231/ADM细胞,分别利用CCK-8、流式细胞仪和Western blot检测细胞药物敏感性和凋亡情况。最后分析上调miR-221-3p通过PARP1对MDA-MB-231/ADM细胞药物敏感性和凋亡的影响。结果与癌旁组织相比,TNBC组织中miR-221-3p表达下调(P<0.01),PARP1表达上调(P<0.01);与TNBC化疗敏感组织相比,TNBC化疗耐药组织中miR-221-3p表达下调(P<0.01),PARP1表达上调(P<0.01)。下调了miR-221-3p表达抑制了MDA-MB-231/ADM细胞的药物敏感性,细胞凋亡率明显降低。miR-221-3p靶向PARP1,下调miR-221-3p促进了PARP1蛋白表达,而抑制了BRD7蛋白表达,PARP1 siRNA转染MDA-MB-231/ADM细胞后促进了BRD7蛋白表达和细胞凋亡,上调了细胞药物敏感性。而过表达miR-221-3p通过PARP1上调了细胞凋亡和药物敏感性。结论miR-221-3p靶向沉默PARP1增加TNBC细胞对化疗药物的敏感性。

PARP抑制剂应用后的卵巢癌三级预防

当下卵巢癌第三级预防的主要任务:患者全生命周期的管理和关怀;患者的初诊教育和培训;合格外科手术医生的培训;PARPi使用后生物学行为的再认识。手术仍然是卵巢癌治疗的基石,PARPi使用后的复发卵巢癌手术需谨慎对待。美国FDA新近撤回了PARP抑制剂治疗L3+化疗后复发卵巢癌的适应证,因为这三种PARPi增加30%以上的卵巢癌患者死亡风险。现有情况下,我们需要重点关注PARPi后的生物学复发和PARPi导致的耐药,尤其是复发后生存时间的改变。

PARP抑制剂调节肿瘤免疫的研究进展

多聚ADP核糖聚合酶[poly(ADP-ribose) polymerase,PARP]超家族由17种具有不同功能的蛋白质组成,负责将ADP-核糖基团转移到靶蛋白以启动ADP-核糖基化,这是所有生物体中高度保守的翻译后修饰。PARP家族参与多种细胞功能的调节,包括染色质结构、转录、复制、重组和DNA修复。依据结构和功能的不同,PARP家族成员包括DNA依赖型、端锚聚合酶型、Cys-Cys-Cys-His型和macroPARP型等4种类型[1]。

BRCA1/2突变乳腺癌PARP抑制剂治疗及回复突变研究进展

近年来,多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(poly ADP-ribose polymerase,PARP)抑制剂(PARP inhibitor,PARPi)在乳腺癌临床研究方面进展迅速。多项研究证实,BRCA1/2突变乳腺癌患者可从中明显获益,并被各大指南所采纳。然而,获得性耐药最终导致PARPi的治疗失败,其中回复突变是极具特色的耐药机制,也是当前的研究热点。本文旨在对PARPi治疗BRCA1/2突变乳腺癌的作用机制、临床研究进展以及BRCA1/2回复突变与乳腺癌获得性PARPi耐药的研究进展作一综述。

PARP-1抑制剂Olaparib对MCF-7乳腺癌的放疗增敏作用及乏氧显像

目的探讨PARP抑制剂Olaparib对MCF-7乳腺癌模型的放疗增敏作用,并通过^(18)F-氟赤式硝基咪唑(^(18)F-FETNIM)PET/CT监测Olaparib的放疗增敏效应。方法建立MCF-7乳腺癌模型,按随机数字表法分为对照组、Olaparib组、放疗(IR)组、Olaparib+IR组;定期测量肿瘤大小,并统计荷瘤鼠生存时间;治疗前后进行^(18)F-FETNIM PET/CT显像,定量分析肿瘤/肌肉比值(TMR)。对HIF-1α、Ki67及p53蛋白进行免疫组织化学分析;分析TMR与HIF-1α、Ki67及p53的相关性。数据分析采用配对t检验、两独立样本t检验、单因素方差分析和Pearson相关分析。结果Olaparib单独应用时对肿瘤疗效甚微,当与放疗联合时,可减缓肿瘤生长速度,延长生存周期;治疗前,各组之间的TMR值差异无统计学意义;治疗后,与IR组相比,Olaparib+IR组的TMR值明显降低,差异有统计学意义;免疫组化结果显示,与IR组相比,HIF-1α、Ki67及p53在Olaparib+IR组中表达最低(P=0.004;P=0.002;P<0.001);TMR与HIF-1α、Ki67及p53呈正相关性(r=0.918;r=0.919;r=0.914)。结论Olaparib联合放疗能够抑制肿瘤生长,延长生存周期,下调HIF-1α、Ki67及p53等生物标志物,对MCF-7乳腺癌具有放疗增敏作用,同时,^(18)F-FETNIM PET/CT显像能够动态监测肿瘤乏氧情况,反映放疗增敏疗效。

PARP-1促肝纤维化作用及其抑制剂应用前景

肝纤维化(HF)是慢性肝损害的重要病理过程,若广泛的肝内细胞DNA持续损伤和结缔组织增生可形成肝硬化,最终导致器官功能衰竭,癌变甚至死亡。由于聚腺苷二磷酸核糖聚合酶系统[Poly(ADP-ribose)polymerase,PARPs]在肝内细胞DNA损伤与修复中具有重要意义(尤其是PARP-1)。于此,该文通过对PARP-1基因的结构与功能分析,发现其在肝内细胞DNA损伤与修复中,可通过NAD+及能量代谢调节线粒体稳态、调控炎症信号通路NF-κB、激活转录激活蛋白1(AP-1)和抑制AMPK-mTOR通路,进而促进HF,表明PARP抑制剂(PARPI)在抗HF中具有良好的研究与应用价值。

PARP 抑制剂后线治疗BRCA2基因突变晚期胃癌一例并文献复习

胃癌是普遍公认的恶性程度比较高的肿瘤。随着肿瘤治疗进入精准治疗时代,临床上开始对胃癌患者进行特定驱动基因的检测,这有助于治疗方案的制定,为个体化肿瘤治疗提供更为全面的参考价值。本文报道一例PARP抑制剂后线治疗BRCA2基因突变晚期胃癌的诊治资料,以提高对胃癌中特殊基因BRCA2的认识,并为胃癌个体化治疗方案的制定提供科学依据。

一贯煎通过调节Parp-1的翻译后修饰保护肝细胞DNA

目的观察一贯煎(Yiguanjian decoction,YGJ)影响Parp-1修复H_(2)O_(2)诱导肝细胞DNA损伤的机制。方法培养小鼠胚胎肝细胞BNL CL.2,建立H_(2)O_(2)细胞损伤模型并用YGJ预处理,CCK-8检测细胞活力,Annexin V/PI流式细胞术检测细胞死亡,EDU掺入检测细胞增殖,8-羟基脱氧鸟苷比色法和γ-H_(2)AX细胞荧光染色检测DNA损伤。免疫印迹法检测Parp-1、Parp-1的Par化和乙酰化。结果H_(2)O_(2)作用后,肝细胞凋亡率增加;细胞增殖被明显抑制;DNA损伤持续存在于整个实验过程。Parp-1在6 h升高后维持高表达,Parp-1的Par化和乙酰化均先升高随后降低。Sirt-1的抑制剂EX527可明显提高Parp-1的Par化,而其激动剂SRT1720可明显降低Parp-1的Par化。YGJ作用后细胞凋亡率和DNA损伤明显减少,增殖细胞数明显增加,Parp-1高表达时间点提前,Parp-1的Par化明显提高,乙酰化时间点推迟,且持续时间更长。结论YGJ可降低H_(2)O_(2)诱导的肝细胞DNA损伤,其作用机制与Sirt-1对Parp-1去乙酰化维持其含量、负调控Parp-1的Par化维持一定的活性有关。

CHFR基因和PARP-1基因对裸鼠Raji淋巴瘤细胞增殖和凋亡调控的研究

目的CHFR基因是一种抑癌基因,低表达或表达缺失可能促淋巴瘤细胞增殖,PARP-1基因参与其对淋巴瘤细胞增殖的调控,本研究旨在通过过表达CHFR基因及分别沉默CHFR、PARP-1基因,观察其对裸鼠移植瘤Raji细胞的影响,探讨CHFR基因和PARP-1基因调控裸鼠Raji淋巴瘤细胞的增殖和凋亡机制。方法在非霍奇金B细胞裸鼠Burkitt淋巴瘤移植瘤Raji细胞中,用5-氮杂-2′-脱氧胞苷(5-Aza-dC)过表达CHFR基因,及用慢病毒介导的shRNA分别沉默CHFR、PARP-1基因,测定各组裸鼠移植瘤的肿瘤的大小及重量;采用实时荧光定量PCR技术测定各组CHFR及PARP-1基因mRNA含量;应用MSP方法检测各组CHFR的甲基化状态;分别通过TUNEL试剂盒和免疫组化监测凋亡指数(AI)和微血管密度(MVD)。结果5-Aza-dC组的裸鼠在非霍奇金B细胞Burkitt淋巴瘤移植瘤Raji细胞能增强CHFR基因mRNA的表达,降低PARP-1基因mRNA的表达;在体内环境中,5-Aza-dC能够促进移植瘤Raji细胞的凋亡,抑制移植瘤的生长(P<0.05),这些结果与shRNA-CHFR组结果相反,与shRNA-PARP-1组结果一致。而且实验中可见5-Aza-dC组的裸鼠移植瘤的CHFR基因发生去甲基化。结论CHFR基因低表达促进肿瘤细胞增殖,PARP-1基因低表达促进肿瘤细胞凋亡,而5-Aza-dC可以去甲基化抑制肿瘤细胞增殖。

PARP-1/PI3K双靶点抑制剂的设计、合成与生物活性

磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol-3-kinase,PI3K)抑制剂可以增加肿瘤细胞对聚腺苷酸二磷酸核糖聚合酶-1(poly ADP-ribose polymerase-1,PARP-1)抑制剂的敏感性,因此,同时抑制PARP-1和PI3K活性有望克服PARP-1抑制剂的耐药性。本课题组前期获得了两个对PARP-1和PI3K均具有优良抑制活性的化合物XW-1和WZ-1,但是由于水溶性差限制其进一步研究。本研究以XW-1和WZ-1为先导化合物,通过连接脲基团引入成盐位点以提高化合物的水溶性,设计合成了11个目标化合物。所有目标化合物的结构经1 H NMR、13C NMR和HRMS确认。测定了化合物对PARP-1和PI3K的酶抑制活性,结果显示,大部分化合物对PARP-1和PI3K的抑制活性均较好。在此基础上,采用MTT法测定了化合物8b、8e和8f对MDA-MB231、MDA-MB-468、HCC1937、HCT116以及对奥拉帕尼耐药的HCT116R等5种肿瘤细胞的增殖抑制活性,并进行了构效关系讨论。结果显示,3个化合物都具有优异的抗肿瘤细胞增殖活性。其中,化合物8f对5种肿瘤细胞的抗增殖活性都显著强于阳性药奥拉帕尼,并与BKM120相当。选择化合物8b和8f制成相应的盐酸盐,并测定其水溶性,结果显示两个化合物的水溶性都得到了显著性提升。本研究为进一步研发成药性好且抑制活性强的PARP-1/PI3K双靶点抑制剂提供了实验依据。

卵巢癌PARP抑制剂维持治疗期间盆腔淋巴囊肿伴急性感染1例报道

多腺苷二磷酸核糖聚合酶(poly ADP ribose polymerase,PARP)是一组DNA修复酶,PARP抑制剂目前常用于卵巢高级别浆液性癌患者规范治疗后的靶向维持治疗,BRCA基因突变或同源重组缺陷(homologous recombination defect,HRD)是其敏感生物标志物[1]。根据患者相关副反应及疗效,PARP抑制剂使用时间为2~3年,其主要副反应包括贫血、血小板减少、胃肠道反应、疲劳等。

PARP抑制剂治疗引起的卵巢癌适应性反应及意义

近年来以聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂为主的靶向治疗改善了BRCA1/2突变卵巢癌患者的预后,但仍难以避免耐药及复发的困境。肿瘤在接受PARP抑制剂治疗时会通过适应性反应、逃避药物压力从而获得耐药性。本文综述了PARP抑制剂作用后肿瘤和肿瘤免疫微环境产生的适应性反应,为阻断PARP抑制剂适应性反应的联合疗法提供了理论依据。

山柰酚通过下调PARP-1抑制炎症反应和心肌细胞凋亡改善心肌梗死大鼠心功能障碍的研究

目的:观察山柰酚(KMP)对心肌梗死(MI)大鼠炎症反应和心肌细胞凋亡的影响,并探讨其作用机制。方法:将50只大鼠随机分为假手术组(Sham组)、模型组(MI组)、KMP组(给予KMP)、DPQ组[给予聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶1(PARP-1)抑制剂]和KMP+DPQ组(给予KMP联合PARP-1抑制剂),每组10只。除Sham组外,其余各组大鼠以冠状动脉左前降支结扎法建立MI模型。各组进行对应药物处理后,采用超声心动图检查大鼠心功能指标,酶联免疫吸附试验检测大鼠血清肌酸激酶同工酶(CK-MB)、心肌肌钙蛋白I(cTnI)活性以及肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白细胞介素6(IL-6)和白细胞介素1β(IL-1β)含量,苏木精-伊红染色观察大鼠心肌组织病理形态学,原位末端转移酶标记染色检测大鼠心肌细胞凋亡,蛋白质印迹法检测大鼠心肌组织中TNF-α、IL-6、IL-1β蛋白以及PARP-1蛋白表达。结果:与MI组相比,KMP组、DPQ组大鼠左心室收缩末期内径、左心室舒张末期内径显著降低,左心室短轴缩短率、左心室射血分数以及血清CK-MB、cTnI水平显著升高,心肌组织病理损伤显著减轻,细胞凋亡率、炎症因子(TNF-α、IL-6和IL-1β)水平显著降低,心肌组织炎症因子相关蛋白、PARP-1蛋白表达显著下调,差异均有统计学意义(P<0.05)。KMP+DPQ组对MI大鼠心功能的改善作用显著优于KMP组、DPQ组,差异均有统计学意义(P<0.05)。结论:KMP可能通过下调PARP-1表达抑制心肌炎症反应和心肌细胞凋亡,进而改善MI大鼠心功能障碍。