噻吩并嘧啶酮类PDE7抑制剂的特征结构及作用机制研究

基于定量构效关系和分子对接研究理论,以34个噻吩并嘧啶酮类磷酸二酯酶7(PDE7)抑制剂为研究对象,采用比较分子相似性指数法(Co MSIA)和GOLD分子对接法研究其特征结构信息以及与靶标的作用机制。结果表明,所建立Co MSIA模型的预测能力较强(Q2=0.53,R2ncv=0.96,R2pre=0.89),结合分子对接结果还发现,抑制剂与PDE7间的作用力以氢键作用力和π-π堆积作用为主;大体积的亲水性氢键供体R1取代基、亲水性R2取代基有利于化合物活性的增强,且哌啶环上有益于结合氢键的受体基团。所得模型和信息为后续新型PDE7抑制剂的设计开发提供理论指导。

噻吩并嘧啶酮类PDE7/PDE4双重抑制剂的特征结构

磷酸二酯酶7和4(phosphodiesterase 7 and 4,PDE7 and PDE4)作为特异性水解第二信使3',5'-环腺苷酸的蛋白酶,是治疗炎症等相关疾病的重要靶点。本文以37个噻吩并嘧啶酮类PDE7和PDE4双重抑制剂为研究对象,采用比较分子相似性指数分析(Co MSIA),研究其影响化合物抑制活性的特征结构信息。结果表明,这两类抑制剂的Co MSIA的预测能力较强(Rpre2≥0.80)。其影响分子生物活性的共同特征结构主要是:(1)噻吩环上的R_2取代基为疏水场的敏感区域;(2)嘧啶酮环和R_3取代基的链接基益于采用含氢键供体的亲水性基团;(3)噻吩环所在区域益于引入包含氢键供体的基团。研究还发现,PDE7抑制剂的R_1和R_2取代基,分别适宜结合小体积的亲水性基团和大体积的基团。PDE4抑制剂的嘧啶酮环和R3取代基的链接基益于结合正电基团。本研究所得的模型和信息,可为后续新型抑制剂的设计开发提供理论指导。

新型喹唑啉类PDE7抑制剂类似物的合成

以邻氨基苯甲酸为原料,经溴代和环合反应合成了4个新型喹唑啉类PDE7抑制剂类似物,其结构经1H NMR和ESI-MS表征。

PDE4/PDE7双重抑制剂的虚拟筛选研究

为了从现有的药物数据库中寻找具有较好抑制活性的新型PDE4/PDE7双重抑制剂结构,联合应用OpenEye及AutoDock程序对自建的小分子数据库进行虚拟筛选,并对筛选出来的分子进行PDE4/PDE7抑制活性测试.结果得到27个有PDE4/PDE7双重抑制活性的化合物分子,其中有些化合物的抑制率能达到100%.其中有两类化合物的活性高且结构新颖,其母体结构可作为先导结构,用于研发新型的PDE4/PDE7双重抑制剂.

PDE4/PDE7双重抑制剂的研究进展

目的为进一步研究磷酸二酯酶抑制剂提供参考。方法对磷酸二酯酶4(PDE4)和磷酸二酯酶7(PDE7)的组织分布、生理功能、催化区域的结构特点和PDE4/PDE7双重抑制剂研发的最新进展进行综述。结果 PDE4/PDE7双重抑制剂具有显著的抗炎作用,且能够避免单一性的PDE4选择性抑制剂药物具有如恶心、呕吐等副作用。结论 PDE4/PDE7双重抑制剂有希望成为新一代的抗炎药物。

磷酸二酯酶7:一个新的抗炎免疫药物靶点研究进展

磷酸二酯酶(phosphod iesterases,PDEs)作为体内特异性水解第二信使cAMP和cGMP的唯一蛋白酶家族,参与多种生理病理过程。研究表明PDE7是cAMP特异性的,分为PDE7A、PDE7B两个亚型,主要分布在免疫和炎症细胞中。PDE7作为一个新的潜在抗炎免疫药物靶点,其选择性抑制剂有可能用于治疗慢性阻塞性肺疾病(COPD)、类风湿性关节炎、阿尔采末病(AD)等与免疫炎症密切相关的疾病。