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Clinical review considerations of class I PI3K inhibitors in hematolymphatic malignancies by Center for Drug Evaluation
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作者 Limin Zou Yueli Qi +5 位作者 Ling Tang Yu Du Meiyi Xiang Xiaoming Chen Jun Ma Zhimin Yang 《Chinese Journal of Cancer Research》 SCIE CAS CSCD 2022年第4期415-421,共7页
Several phosphoinositide 3-kinase(PI3 K) inhibitors are currently approved to treat hematolymphatic malignant diseases worldwide, and many drugs that have the same target are in the clinical research stage. In March 2... Several phosphoinositide 3-kinase(PI3 K) inhibitors are currently approved to treat hematolymphatic malignant diseases worldwide, and many drugs that have the same target are in the clinical research stage. In March 2022,duvelisib became the first PI3 K inhibitor approved in China indicated for the treatment of hematolymphatic malignant diseases. Meanwhile, linperlisib and copanlisib have almost completed the technical review of the clinical specialty. The Center for Drug Evaluation(CDE) of the China National Medical Products Administration(NMPA) found that class I PI3 K inhibitors can cause various degrees of immune-related adverse events, which are associated with action mechanisms, affecting the benefit-risk assessment of the drugs. On April 21, 2021, the United States Food and Drug Administration(FDA) convened the Oncologic Drugs Advisory Committee(ODAC)meeting to discuss the safety of PI3 K inhibitors indicated for hematolymphatic malignancies and their related risk of death. The hematological tumor group of CDE of the China NMPA summarized and combined the data on PI3 K inhibitors listed or under technical review for marketing authorization applications and found that such products may have unique efficacy and safety characteristics in Chinese patients with malignant lymphoma. 展开更多
关键词 Class I pi3k inhibitors EFFICACY hematolymphatic malignancies SAFETY
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PI3K抑制剂林普利塞对弥漫大B细胞淋巴瘤的体外抗肿瘤效应
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作者 张凯敏 黄玉洁 +4 位作者 段莹 郭宝平 柯晴 廖成成 岑洪 《中国癌症防治杂志》 CAS 2024年第1期56-61,共6页
目的探讨PI3K抑制剂林普利塞(Linperlisib,YY-20394)对弥漫大B细胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma,DLBCL)的抗肿瘤效应及其作用机制。方法采用CCK-8法检测不同浓度YY-20394对SU-DHL-4细胞(GCB亚型)和U2932细胞(ABC亚型)增殖能力... 目的探讨PI3K抑制剂林普利塞(Linperlisib,YY-20394)对弥漫大B细胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma,DLBCL)的抗肿瘤效应及其作用机制。方法采用CCK-8法检测不同浓度YY-20394对SU-DHL-4细胞(GCB亚型)和U2932细胞(ABC亚型)增殖能力的影响,并计算出24 h时药物的IC_(25)、IC_(50)、IC_(75)。采用流式细胞术检测IC_(25)、IC_(50)和IC_(75)浓度YY-20394对SU-DHL-4细胞和U2932细胞凋亡的影响。采用高通量RNA测序技术(RNA-Seq)检测药物作用前后各组细胞基因表达的变化,对差异表达基因进行KEGG信号通路分析和GO富集分析,并且对各组细胞基因表达数据进行GSEA富集分析。结果在YY-20394作用下,SU-DHL-4细胞增殖抑制率和细胞凋亡率增加(P<0.05),但U2932细胞增殖及凋亡能力未发生明显改变(P>0.05)。KEGG和GO富集分析结果显示,YY-20394对SU-DHL-4细胞的抗肿瘤作用涉及多条信号通路,其中PI3K-AKT、MAPK、JAK-STAT等信号通路的活性下调,且可能通过影响醇类物质合成等细胞生物学功能发挥作用;而U2932细胞中未富集到具有显著差异的信号通路。GSEA富集分析显示PI3K-AKT信号通路在SU-DHL-4细胞中的活化水平显著低于U2932细胞。结论PI3K抑制剂YY-20394通过影响PI3K-AKT等肿瘤相关信号通路,对GCB亚型的SU-DHL-4细胞产生抗肿瘤效应,而对ABC亚型的U2932细胞不敏感。 展开更多
关键词 弥漫大B细胞淋巴瘤 pi3k抑制剂 YY-20394 pi3k-AKT信号通路 RNA测序
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LED光源照射及PI3K抑制剂对人视网膜色素上皮细胞自噬和凋亡的影响
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作者 师若迪 徐晨 +1 位作者 李娟 俞洋 《浙江医学》 CAS 2024年第2期124-130,I0003,共8页
目的探讨LED光源照射对人视网膜色素上皮(RPE)细胞自噬和凋亡的影响,以及磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)抑制剂LY294002在光照下对RPE细胞自噬和凋亡的影响。方法体外培养人ARPE-19细胞,随机分为6 h对照组、6 h模型组、6 h LY294002组,12 h对照... 目的探讨LED光源照射对人视网膜色素上皮(RPE)细胞自噬和凋亡的影响,以及磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)抑制剂LY294002在光照下对RPE细胞自噬和凋亡的影响。方法体外培养人ARPE-19细胞,随机分为6 h对照组、6 h模型组、6 h LY294002组,12 h对照组、12 h模型组、12 h LY294002组,24 h对照组、24 h模型组、24 h LY294002组,分别给于设定时间的LED冷光照射或加入LY294002后的光照。采用噻唑蓝法检测各组细胞存活率;流式细胞术检测各组细胞凋亡率;透射电子显微镜观察各组细胞超微结构;构建稳定表达红色荧光蛋白-绿色荧光蛋白-微管相关蛋白1轻链3(LC3)的RPE细胞株,激光共聚焦合倒置荧光显微镜分析细胞自噬流变化;Western blot法检测苄氯素1(Beclin 1)、LC3和p62自噬相关蛋白表达水平。结果与对照组比较,6、12、24 h模型组细胞存活率均下降(均P<0.05),12、24 h LY294002组细胞存活率均下降(均P<0.01);与模型组比较,12、24 h LY294002组细胞存活率均升高(均P<0.05)。与对照组比较,6、12、24 h模型组和LY294002组细胞凋亡率均升高(均P<0.05);与模型组比较,6、12 h LY294002组细胞凋亡率均下降(均P<0.05)。模型组RPE细胞在光照24 h后,胞内可见较多的自噬泡,LY294002干预后也可见聚集性分布的自噬囊泡。观察自噬流发现,对照组少见红色亮点,模型组红色亮点荧光随光照时间延长数量逐渐增多,Merge图中黄色亮点数量增多明显,LY294002干预后,红色亮点与黄色亮点呈增多趋势。与对照组比较,6、12、24 h模型组和LY294002组细胞中Beclin 1、LC3Ⅱ/LC3Ⅰ蛋白表达水平均升高,p62蛋白表达水平均下降,差异均有统计学意义(均P<0.05);与模型组比较,6、12、24 h LY294002组细胞中Beclin 1、LC3Ⅱ/LC3Ⅰ蛋白表达均升高,12、24 h LY294002组细胞中p62蛋白表达水平均下降,差异均有统计学意义(均P<0.05)。结论LED光源照射可刺激ARPE-19细胞发生自噬,增加细胞凋亡率;PI3K抑制剂LY294002能上调细胞的自噬活性,减缓凋亡。 展开更多
关键词 LED光源照射 pi3k抑制剂 视网膜色素上皮细胞 年龄相关性黄斑变性 光损伤 自噬 凋亡
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基于1H-吡唑并[3,4-b]吡啶母核PI3Kδ抑制剂的设计合成
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作者 田宇奇 兰明 +1 位作者 王强 郑永胜 《洛阳理工学院学报(自然科学版)》 2024年第2期1-9,共9页
恶性肿瘤严重危害人类健康与生命,磷脂酰肌醇-3激酶家族(PI3Ks)在细胞增殖、分化过程中起着重要作用,该激酶及其相关通路的其他激酶可被药物干预,是抗癌药物的热门靶点。在以往的PI3K抑制剂中,均有1H-吡唑并[3,4-b]吡啶母核,通过虚拟筛... 恶性肿瘤严重危害人类健康与生命,磷脂酰肌醇-3激酶家族(PI3Ks)在细胞增殖、分化过程中起着重要作用,该激酶及其相关通路的其他激酶可被药物干预,是抗癌药物的热门靶点。在以往的PI3K抑制剂中,均有1H-吡唑并[3,4-b]吡啶母核,通过虚拟筛选以及合成路线设计,合成了一系列1H-吡唑并[3,4-b]吡啶类化合物,该类化合物可能对PI3Kδ具有潜在抑制作用。 展开更多
关键词 pi3k抑制剂 有机合成 1H-吡唑并[3 4-b]吡啶 抗癌药
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A novel PI3K inhibitor XH30 suppresses orthotopic glioblastoma and brain metastasis in mice models 被引量:1
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作者 Ming Ji Dongjie Wang +9 位作者 Songwen Lin Chunyang Wang Ling Li Zhihui Zhang Jing Jin Deyu Wu Yi Dong Heng Xu Duo Lu Xiaoguang Chen 《Acta Pharmaceutica Sinica B》 SCIE CAS CSCD 2022年第2期774-786,共13页
Glioblastoma is carcinogenesis of glial cells in central nervous system and has the highest incidence among primary brain tumors.Brain metastasis,such as breast cancer and lung cancer,also leads to high mortality.The ... Glioblastoma is carcinogenesis of glial cells in central nervous system and has the highest incidence among primary brain tumors.Brain metastasis,such as breast cancer and lung cancer,also leads to high mortality.The available medicines are limited due to blood-brain barrier.Abnormal activation of phosphatidylinositol 3-kinases(PI3 K)signaling pathway is prevalent in glioblastoma and metastatic tumors.Here,we characterized a 2-amino-4-methylquinazoline derivative XH30 as a potent PI3 K inhibitor with excellent anti-tumor activity against human glioblastoma.XH30 significantly repressed the proliferation of various brain cancer cells and decreased the phosphorylation of key proteins of PI3 K signaling pathway,induced cell cycle arrest in G1 phase as well.Additionally,XH30 inhibited the migration of glioma cells and blocked the activation of PI3 K pathway by interleukin-17 A(IL-17 A),which increased the migration of U87 MG.Oral administration of XH30 significantly suppressed the tumor growth in both subcutaneous and orthotopic tumor models.XH30 also repressed tumor growth in brain metastasis models of lung cancers.Moreover,XH30 reduced IL-17 A and its receptor IL-17 RA in vivo.These results indicate that XH30 might be a potential therapeutic drug candidate for glioblastoma migration and brain metastasis. 展开更多
关键词 GLIOBLASTOMA Brain metastasis pi3k-mTOR-AKT signaling pathway pi3k inhibitor IL-17A
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PI3K/AKT/mTOR通路抑制剂在膀胱癌中的研究进展 被引量:1
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作者 陈康 邢基 +1 位作者 张云龙 程帆 《现代肿瘤医学》 CAS 北大核心 2023年第3期575-579,共5页
磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/AKT/哺乳动物雷帕霉素靶标(mTOR)通路在人类肿瘤的恶性转化及其随后的生长、增殖和转移中起重要作用。临床前研究表明,PI3K/AKT/mTOR通路在膀胱癌中经常被激活。因此,这一通路被认为是膀胱癌治疗干预的候选通路... 磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/AKT/哺乳动物雷帕霉素靶标(mTOR)通路在人类肿瘤的恶性转化及其随后的生长、增殖和转移中起重要作用。临床前研究表明,PI3K/AKT/mTOR通路在膀胱癌中经常被激活。因此,这一通路被认为是膀胱癌治疗干预的候选通路,针对该通路不同成分的抑制剂正处于临床开发的不同阶段。在这里,重点介绍我们对PI3K/AKT/mTOR通路的最新研究进展,并讨论以该通路为靶点的治疗药物作为膀胱癌治疗药物的发展障碍及发展潜力。 展开更多
关键词 pi3k AKT MTOR 抑制剂 膀胱癌
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Polo样激酶4抑制剂Centrinone通过调控PI3K/AKT通路影响胃癌细胞增殖和凋亡 被引量:1
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作者 张良 杨嘉麒 +3 位作者 张特明 黄颖鹏 游涛 倪仲琳 《温州医科大学学报》 CAS 2023年第11期881-888,共8页
目的:探讨Polo样激酶4(PLK4)抑制剂Centrinone对胃癌细胞的增殖、迁移、凋亡的影响并进一步研究其抗肿瘤机制。方法:在TCGA数据库中分析PLK4基因在胃癌及癌旁组织的表达及对预后的影响;在人类蛋白组数据库中分析PLK4在胃癌组织中的定位... 目的:探讨Polo样激酶4(PLK4)抑制剂Centrinone对胃癌细胞的增殖、迁移、凋亡的影响并进一步研究其抗肿瘤机制。方法:在TCGA数据库中分析PLK4基因在胃癌及癌旁组织的表达及对预后的影响;在人类蛋白组数据库中分析PLK4在胃癌组织中的定位;利用不同浓度(0、1、2、5μmol/L)的Centrinone处理不同胃癌细胞系,再通过CCK8法检测细胞生长情况;用transwell小室检测Centrinone对AGS细胞迁移能力的影响;用流式细胞术检测AGS细胞凋亡的情况;通过Western blot检测凋亡相关蛋白聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶(PARP)、半胱天冬酶-3(Caspase-3)、BCL-2、BAX等的变化。结果:通过TCGA数据库分析发现PLK4在胃癌中的表达量显著高于癌旁组织(P<0.05),且与胃癌预后相关(P=0.001)。细胞生长实验显示Centrinone对AGS、BGC和SGC均有显著的生长抑制作用,其中AGS最敏感(IC50=1.386μmol/L)。细胞迁移实验提示Centrinone浓度越大,胃癌细胞迁移的数量越少(P<0.05)。流式细胞术实验结果显示Centrinone浓度越大,细胞凋亡比例越高(P<0.05)。Western blot结果显示Centrinone浓度越大,凋亡相关蛋白PARP和Caspase-3的裂解体表达量增多越明显(P<0.05),BCL-2蛋白表达量减少越明显(P<0.05),而BAX的蛋白表达量变化不明显(P>0.05),同时检测发现PI3K和AKT的磷酸化蛋白表达量显著减少(P<0.05)。结论:PLK4抑制剂Centrinone可以显著抑制胃癌细胞增殖和迁移,并诱导细胞凋亡,可能通过抑制BCL-2表达及对PI3K/AKT信号通路调控发挥作用。 展开更多
关键词 PLK4抑制剂 细胞凋亡 胃肿瘤 pi3k/AKT
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Design,synthesis and biological evaluation of acylhydrazone derivatives as PI3K inhibitors 被引量:4
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作者 Guo-Rui Gao Jia-Li Liu +3 位作者 De-Sheng Mei Jian Ding Ling-Hua Meng Wen-Hu Duan 《Chinese Chemical Letters》 SCIE CAS CSCD 2015年第1期118-120,共3页
Since the PI3K signaling pathway is the most commonly activated in human cancers,inhibition of PI3K is a promising approach to cancer therapy.In this study,a series of 2-methyl-5-nitrobenzeneacylhydrazones were design... Since the PI3K signaling pathway is the most commonly activated in human cancers,inhibition of PI3K is a promising approach to cancer therapy.In this study,a series of 2-methyl-5-nitrobenzeneacylhydrazones were designed and synthesized.All the new derivatives were tested by p110α enzymatic and Rh30 cellular assays.Further enzyme selectivity profiling proved that 6e and 7 were potential selective PI3K inhibitors. 展开更多
关键词 pi3k inhibitor Aclhydrazone
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PARP-1/PI3K双靶点抑制剂的设计、合成与生物活性
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作者 黄至诚 叶柳 +4 位作者 杜宇 古宏峰 高凡云 朱启华 徐云根 《中国药科大学学报》 CAS CSCD 北大核心 2023年第4期450-460,共11页
磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol-3-kinase,PI3K)抑制剂可以增加肿瘤细胞对聚腺苷酸二磷酸核糖聚合酶-1(poly ADP-ribose polymerase-1,PARP-1)抑制剂的敏感性,因此,同时抑制PARP-1和PI3K活性有望克服PARP-1抑制剂的耐药性。本... 磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol-3-kinase,PI3K)抑制剂可以增加肿瘤细胞对聚腺苷酸二磷酸核糖聚合酶-1(poly ADP-ribose polymerase-1,PARP-1)抑制剂的敏感性,因此,同时抑制PARP-1和PI3K活性有望克服PARP-1抑制剂的耐药性。本课题组前期获得了两个对PARP-1和PI3K均具有优良抑制活性的化合物XW-1和WZ-1,但是由于水溶性差限制其进一步研究。本研究以XW-1和WZ-1为先导化合物,通过连接脲基团引入成盐位点以提高化合物的水溶性,设计合成了11个目标化合物。所有目标化合物的结构经1 H NMR、13C NMR和HRMS确认。测定了化合物对PARP-1和PI3K的酶抑制活性,结果显示,大部分化合物对PARP-1和PI3K的抑制活性均较好。在此基础上,采用MTT法测定了化合物8b、8e和8f对MDA-MB231、MDA-MB-468、HCC1937、HCT116以及对奥拉帕尼耐药的HCT116R等5种肿瘤细胞的增殖抑制活性,并进行了构效关系讨论。结果显示,3个化合物都具有优异的抗肿瘤细胞增殖活性。其中,化合物8f对5种肿瘤细胞的抗增殖活性都显著强于阳性药奥拉帕尼,并与BKM120相当。选择化合物8b和8f制成相应的盐酸盐,并测定其水溶性,结果显示两个化合物的水溶性都得到了显著性提升。本研究为进一步研发成药性好且抑制活性强的PARP-1/PI3K双靶点抑制剂提供了实验依据。 展开更多
关键词 PARP-1抑制剂 pi3k抑制剂 双靶点 抗肿瘤 成药性优化
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靶向PI3K信号通路抑制剂在胰腺癌治疗中的研究进展 被引量:2
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作者 陈思宇 汪献旺 《实用医学杂志》 CAS 北大核心 2023年第9期1190-1194,共5页
胰腺癌(Pancreatic Cancer,PC)作为高侵袭性恶性肿瘤,其发病率逐年上升。对于不适合手术治疗的患者,靶向治疗具有明显优势。肿瘤细胞的增殖、凋亡及血管生成等生物学行为受磷脂酰肌醇3激酶信号通路的调节,使用PI3K抑制剂可改善患者预后... 胰腺癌(Pancreatic Cancer,PC)作为高侵袭性恶性肿瘤,其发病率逐年上升。对于不适合手术治疗的患者,靶向治疗具有明显优势。肿瘤细胞的增殖、凋亡及血管生成等生物学行为受磷脂酰肌醇3激酶信号通路的调节,使用PI3K抑制剂可改善患者预后。目前靶向PI3K抑制剂,已在淋巴造血系统肿瘤和其它实体瘤的临床试验中取得较好结果,但在胰腺癌中研究较少。基于此,我们回顾了PI3K通路研究情况,并就靶向PI3K信号通路抑制剂在胰腺癌治疗中的新进展作一综述。 展开更多
关键词 胰腺癌pi3k 信号通路 抑制剂 进展
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PI3K/AKT/NF-κB信号通路在消化系统肿瘤中的研究进展 被引量:3
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作者 宫爱杰 米建强 《食管疾病》 2023年第1期57-61,71,共6页
磷脂酰肌醇3激酶(phosphatidylinositol 3 kinase,PI3K)/蛋白质丝氨酸苏氨酸激酶(protein-serine-threonine kinase,AKT)/核转录因子κB(nuclear factorκB,NF-κB)是一种能调控细胞凋亡、增殖、存活、分化等生物学过程的细胞内信号通路... 磷脂酰肌醇3激酶(phosphatidylinositol 3 kinase,PI3K)/蛋白质丝氨酸苏氨酸激酶(protein-serine-threonine kinase,AKT)/核转录因子κB(nuclear factorκB,NF-κB)是一种能调控细胞凋亡、增殖、存活、分化等生物学过程的细胞内信号通路,对肿瘤的发展进程有重要作用。我国消化系统恶性肿瘤的发生率和死亡率呈上升趋势,其发病隐匿且预后差,一直威胁着人类健康。本文综述PI3K/AKT/NF-κB信号通路在消化系统恶性肿瘤侵袭与转移中的作用及其调控机制,供消化系统肿瘤早期诊断和靶向治疗研究参考。 展开更多
关键词 消化系统 肿瘤 pi3k/AKT/NF-κB信号通路 抑制剂
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岩白菜素通过下调PI3K-AKT-mTOR通路抑制恶性胶质瘤的恶性生物学行为
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作者 田仁富 宁志丰 陈治标 《转化医学杂志》 2023年第1期6-10,共5页
目的探究岩白菜素对恶性胶质瘤细胞的抑制作用及可能机制。方法常规培养U251和U87细胞,以一定浓度梯度(0、0.5、1、2、4、8μM)的岩白菜素与U251和U87细胞共孵育,MTT法检测细胞增殖能力,平板克隆形成实验检测集落形成能力,Transwell小... 目的探究岩白菜素对恶性胶质瘤细胞的抑制作用及可能机制。方法常规培养U251和U87细胞,以一定浓度梯度(0、0.5、1、2、4、8μM)的岩白菜素与U251和U87细胞共孵育,MTT法检测细胞增殖能力,平板克隆形成实验检测集落形成能力,Transwell小室迁移和侵袭实验检测纵向迁移能力,划痕愈合实验检测横向迁移能力,Hoechst细胞凋亡检测试剂盒检测凋亡,免疫印迹检测PI3K-AKT-mTOR通路的变化,MTT检测与PI3K抑制剂共孵育后岩白菜素对U251细胞抑制作用的变化。同时利用MTT评估岩白菜素对正常人脑胶质HEB细胞的细胞毒性。结果与一定浓度梯度的岩白菜素共孵育后,MTT法检测发现U251和U87细胞的增殖能力以时间依赖性和浓度依赖性下降,平板克隆形成实验检测发现U251和U87细胞的集落形成能力浓度依赖性下降,Transwell小室迁移和侵袭实验检测发现U251细胞的纵向迁移和侵袭能力浓度依赖性下降,划痕愈合实验发现U251细胞的横向迁移能力浓度依赖性下降,Hoechst细胞凋亡检测试剂盒检测发现与一定浓度的岩白菜素共孵育后凋亡细胞增多,免疫印迹检测发现,总PI3K、总AKT及总mTOR没有改变,但是磷酸化的PI3K、磷酸化的AKT及磷酸化的mTOR呈浓度依赖性下降,PI3K抑制剂并不能增强岩白菜素对U251细胞的抑制作用。岩白菜素对HEB无明显细胞毒性。结论岩白菜素可以特异性抑制恶性胶质瘤细胞的恶性生物学行为,作用机制与减少PI3K-AKT-mTOR通路的磷酸化有关。 展开更多
关键词 恶性胶质瘤 岩白菜素 pi3k-AKT-mTOR通路 pi3k抑制剂
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靶向磷脂酰肌醇-3-激酶抗肿瘤转移的研究进展
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作者 王营营 党丽娟 +3 位作者 赵文楠 李慧颖 王廷涛 孔德新 《食品与药品》 CAS 2024年第1期88-95,共8页
肿瘤转移是肿瘤死亡的首要原因,约占肿瘤死亡的90%。目前临床上对肿瘤转移的治疗方法有限且收效甚微。磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)信号转导是细胞内最重要的通路之一,在肿瘤的发生、发展及转移中发挥至关重要的作用。因此PI3K抑制剂的研发... 肿瘤转移是肿瘤死亡的首要原因,约占肿瘤死亡的90%。目前临床上对肿瘤转移的治疗方法有限且收效甚微。磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)信号转导是细胞内最重要的通路之一,在肿瘤的发生、发展及转移中发挥至关重要的作用。因此PI3K抑制剂的研发得到国内外众多药企的广泛关注,目前已有5种PI3K抑制剂被批准上市,更多的抑制剂正在进行临床研究。迄今为止的临床试验结果表明PI3K抑制剂单独用药的抗肿瘤疗效并不理想,因此与其他药物的联合用药受到研究人员和临床医生的关注。本文概述了PI3K信号通路及其在肿瘤转移各个过程中的作用,总结了PI3K抑制剂单独及与其他药物联用抗肿瘤转移的研究进展,为PI3K抑制剂的进一步开发和应用提供参考。 展开更多
关键词 肿瘤转移 磷脂酰肌醇-3-激酶 抑制剂
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PI3K抑制剂对四氯化碳刺激的肝星状细胞增殖和Ⅰ型胶原表达的影响 被引量:12
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作者 李娜 祝聪聪 +2 位作者 肖永红 张文丽 刘亦民 《西安交通大学学报(医学版)》 CAS CSCD 北大核心 2013年第2期164-167,共4页
目的探讨PI3K抑制剂对四氯化碳(CCl4)刺激的肝星状细胞(HSC)增殖和Ⅰ型胶原表达的影响,为肝纤维化的治疗提供理论基础。方法将液氮保存下的HSC株,于37℃,50mL/L CO2孵育箱中复苏传代培养,同步化后将细胞分为5组:空白对照组、CCl4组、CCl... 目的探讨PI3K抑制剂对四氯化碳(CCl4)刺激的肝星状细胞(HSC)增殖和Ⅰ型胶原表达的影响,为肝纤维化的治疗提供理论基础。方法将液氮保存下的HSC株,于37℃,50mL/L CO2孵育箱中复苏传代培养,同步化后将细胞分为5组:空白对照组、CCl4组、CCl4+1μmol/L PI103组、CCl4+2μmol/L PI103组、CCl4+4μmol/L PI103组,分别培养48h。用透射电子显微镜初步观察了细胞形态改变;MTT比色法测定细胞增殖情况;免疫细胞化学测定细胞的Ⅰ型胶原表达情况。结果 CCl4组与空白对照组比较,细胞生长旺盛,细胞数目增多,Ⅰ型胶原表达增多;透射电子显微镜下可见CCl4+4μmol/L PI103组比CCl4组凋亡细胞显著增多,细胞数目减少;MTT和免疫细胞化学实验结果显示,与CCl4组比较,CCl4+1μmol/L PI103组、CCl4+2μmol/L PI103组、CCl4+4μmol/L PI103组细胞的增殖和Ⅰ型胶原的表达均减少,随着PI103剂量加大,细胞的增殖和Ⅰ型胶原的表达均减少,但CCl4+4μmol/L PI103组和CCl4+2μmol/L PI103组比较,细胞的增殖无明显变化。结论 PI3K抑制剂PI103可抑制活化的HSC的增殖,促进其凋亡以及减少其Ⅰ型胶原的表达。 展开更多
关键词 pi3k抑制剂 肝星状细胞(HSC) 增殖 Ⅰ型胶原 肝纤维化 pi3k/AKT信号通路
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PI3K/AKT抑制剂对前列腺增生的影响及机制研究 被引量:13
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作者 金鹏 王荫槐 +3 位作者 彭佑共 胡胜 卢强 杨罗艳 《中华男科学杂志》 CAS CSCD 北大核心 2010年第12期1068-1075,共8页
目的:探讨磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B(PI3K/PKB或PI3K/AKT)信号通路抑制剂对前列腺增生的影响及机制。方法:选用鼠龄12周的雄性SD大鼠48只,随机分为4组:假手术对照组;BPH模型组;LY294002 50 mg组和LY294002 100 mg组,每组12只。大鼠去... 目的:探讨磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B(PI3K/PKB或PI3K/AKT)信号通路抑制剂对前列腺增生的影响及机制。方法:选用鼠龄12周的雄性SD大鼠48只,随机分为4组:假手术对照组;BPH模型组;LY294002 50 mg组和LY294002 100 mg组,每组12只。大鼠去势后肌注丙酸睾酮10 mg/(kg.d)连续30 d建模,LY294002 50 mg组和100 mg组同时肌注LY294002 50 mg/kg和100 mg/kg,隔日1次。给药30 d后,切除各组大鼠前列腺组织,称取前列腺重量,切片观察前列腺组织细胞结构变化。免疫组化法检测K i-67、凋亡相关蛋白Bc l-2与Bax的表达情况;核酸末端原位标记法(TUNEL)检测细胞凋亡情况。结果:各组大鼠前列腺湿重(mg)和前列腺指数:假手术对照组:551±10.8,1.61±0.05;模型组:687±13.8,2.15±0.12;LY294002 50 mg组:623±23.5,1.95±0.11,与模型组相比,差异有显著性(P<0.05);LY294002 100 mg组:561±12.6,1.71±0.18,与模型组相比,差异具有极显著性(P<0.01)。凋亡相关蛋白Bax与Bc l-2的表达:假手术对照组:16.7%,16.7%;模型组:16.7%,58.3%;LY294002 50 mg组:33.3%,33.3%,与模型组相比,差异有显著性(P<0.05);LY294002 100 mg组:50.0%,25.0%,与模型组相比,差异极有显著性(P<0.01)。增殖和凋亡指数(%):假手术对照组:上皮组织14.2±6.4,6.5±1.8,间质组织7.6±2.6,2.5±0.3;模型组:上皮组织50.9±12.8,2.7±1.4,间质组织16.5±5.7,1.3±0.8;LY294002 50 mg组:上皮组织32.0±13.8,6.2±2.5,间质组织12.1±3.8,1.6±1.1;与模型组相比,差异有显著性(P<0.05);LY294002 100 mg组:上皮组织17.8±14.7,7.4±3.6,间质组织9.5±3.4,2.2±1.3;与模型组相比,差异有显著性(P<0.05)或极显著性(P<0.01)。结论:前列腺增生动物模型前列腺细胞增殖增加和凋亡的相对减少参与了BPH的发生发展过程。PI3K/AKT介导的信号通路在前列腺增生的发生发展过程中起重要作用,阻断PI3K/AKT信号通路具有抑制前列腺增生的作用。 展开更多
关键词 pi3k/AKT抑制剂 前列腺增生 动物模型 大鼠
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选择性PI3K抑制剂的研究进展 被引量:8
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作者 吴成军 赵金龙 +3 位作者 周志旭 杜磊 柳蓓蓓 孙铁民 《中南药学》 CAS 2014年第4期305-310,384,共7页
磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)是细胞内重要的信号转导分子,在细胞存活、增殖和分化过程中起重要调节作用。PI3K是PI3K/AKT/mT0R信号转导通路中的关键节点蛋白,调控着重要的生命活动。现已证实磷脂酰肌醇3-激酶(PI3Ks)是潜力巨大的药物治疗靶... 磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)是细胞内重要的信号转导分子,在细胞存活、增殖和分化过程中起重要调节作用。PI3K是PI3K/AKT/mT0R信号转导通路中的关键节点蛋白,调控着重要的生命活动。现已证实磷脂酰肌醇3-激酶(PI3Ks)是潜力巨大的药物治疗靶点,特别是PI3Kα现己成为抗肿瘤治疗的重要靶点之一。目前己有多种针对PI3Ks的抑制剂进入临床研究。然而现有抑制剂的化学类型不多且选择性不高、临床应用受局限。因此积极研究和开发结构新颖的PI3K选择性抑制剂对于疾病的靶向治疗具有重要意义。本文将对选择性PI3K抑制剂在抗肿瘤方面的研究进展作一综述。 展开更多
关键词 磷脂酰肌醇3-激酶 选择性pi3k抑制剂 抗肿瘤
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PI3K通路及其抑制剂抗肿瘤的研究进展 被引量:11
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作者 丘雅维 杨惠玲 《中山大学学报(医学科学版)》 CAS CSCD 北大核心 2009年第A03期223-226,共4页
磷脂酰肌醇-3-激酶(phosphoinositide 3-kinases,PI3K)是许多生命活动中关键的信号分子,PI3K介导的信号转导通路调节细胞的分裂、分化、凋亡等活动。因此PI3K被认为可能与多种肿瘤的发生发展密切相关,以PI3K为分子靶点进行的抗肿瘤机制... 磷脂酰肌醇-3-激酶(phosphoinositide 3-kinases,PI3K)是许多生命活动中关键的信号分子,PI3K介导的信号转导通路调节细胞的分裂、分化、凋亡等活动。因此PI3K被认为可能与多种肿瘤的发生发展密切相关,以PI3K为分子靶点进行的抗肿瘤机制方面的研究近年来备受关注。本文就近年来有关PI3K通路及其抑制剂在抗肿瘤方面的研究进展作一综述。 展开更多
关键词 pi3k抑制剂 肿瘤 AKT MTOR
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PI3K抑制剂LY294002对人晶状体上皮细胞中S期激酶相关蛋白2表达的影响 被引量:4
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作者 李丹 宁宏 +2 位作者 解智慧 王思敏 李捷 《眼科研究》 CSCD 北大核心 2010年第10期969-973,共5页
目的探讨PI3K抑制剂LY294002对体外培养的人晶状体上皮细胞(LECs)增生和细胞周期S期激酶相关蛋白2(Skp2)表达的影响。方法 MTT比色法检测25μmol/L的LY294002处理人LECs细胞株SRA01/04后12h和24h细胞的增生情况;流式细胞仪检测LY294002... 目的探讨PI3K抑制剂LY294002对体外培养的人晶状体上皮细胞(LECs)增生和细胞周期S期激酶相关蛋白2(Skp2)表达的影响。方法 MTT比色法检测25μmol/L的LY294002处理人LECs细胞株SRA01/04后12h和24h细胞的增生情况;流式细胞仪检测LY294002作用24h后细胞周期的分布情况;Westernblot和real-timePCR法分别测定LY294002处理24h后细胞中Skp2及其mRNA的表达情况。结果 25μmol/L的LY294002作用于SRA01/04细胞0~24h,SRA01/04细胞的增生受抑制,且作用24h时对SRA01/04细胞的抑制作用最明显。LY294002组中处于G1期和S期的细胞占总细胞数的百分率分别为(66.15±2.63)%和(27.34±6.58)%,对照组为(56.73±1.35)%和(37.32±5.54)%,LY294002组细胞Skp2及其mRNA的表达量明显减少。结论 PI3K抑制剂LY294002可抑制人LECs的增生,使部分细胞停滞于细胞周期的G1期,LY294002抑制人LECs的增生可能与Skp2的表达下调有关。 展开更多
关键词 pi3k抑制剂/LY294002 晶状体上皮细胞 细胞增生 细胞周期 S期激酶相关蛋白2
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抗肾癌药物吡啶杂环类PI3K抑制剂的三维定量构效关系研究 被引量:2
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作者 刘桦 蒲铃铃 +2 位作者 宋海星 尹小菲 梁桂兆 《中国药房》 CAS 北大核心 2018年第12期1629-1635,共7页
目的:研究抗肾癌药物吡啶杂环类磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂的三维定量构效关系(3D-QSAR),为新型抗肾癌药物的设计与研发提供参考。方法:收集30个吡啶杂环类PI3K抑制剂分子的结构和活性值[即半数抑制浓度的负对数(p IC50)]数据,使用Sy... 目的:研究抗肾癌药物吡啶杂环类磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂的三维定量构效关系(3D-QSAR),为新型抗肾癌药物的设计与研发提供参考。方法:收集30个吡啶杂环类PI3K抑制剂分子的结构和活性值[即半数抑制浓度的负对数(p IC50)]数据,使用Sybyl-X 1.1软件进行分子叠合后,构建比较分子力场分析(Co MFA)和比较分子相似性分析(Co MSIA)模型,对PI3K抑制剂分子的立体场、静电场、疏水场、氢键供体场和氢键受体场进行考察;使用Sybyl-X 1.1软件进行分子对接,对PI3K抑制剂分子与受体靶标蛋白的作用机制进行分析;使用Py MOL V1.5软件设计新的PI3K抑制剂分子,并利用Co MFA和Co MSIA法对其活性进行预测。结果:Co MFA和Co MSIA模型的交叉验证系数分别为0.617、0.601,拟合验证系数分别为0.969、0.974,外部验证复相关系数分别为0.656、0.670。在Co MFA模型中,立体场和静电场的贡献值分别为56.2%、43.8%;在Co MSIA模型中,立体场、静电场、疏水场、氢键供体场、氢键受体场的贡献值分别为41.0%、31.3%、21.1%、2.4%、4.2%。分子叠合后,在公共骨架R1取代基附近引入空间位阻较小、正电性及亲水性较强的基团均可有助于增强分子活性。分子对接结果显示,PI3K抑制剂分子与受体靶标蛋白中的关键氨基酸ALA805、VAL882、THR887共形成了3个氢键,长度分别为1.84、1.99、1.99?。根据上述信息共设计了6个新分子,其中2个活性较高的分子的预测p IC50分别为3.211、3.247(Co MFA法)和3.238、3.222(Co MSIA法)。结论:新建Co MFA和Co MSIA模型具有良好的预测能力和统计学稳定性。分子立体场对分子活性的贡献值大于静电场,同时疏水场对分子活性的影响也不容忽视。吡啶杂环类PI3K抑制剂与受体靶标蛋白具有较强的氢键作用。3D-QSAR可为后续新的PI3K抑制剂分子的设计、改造及药物研发提供参考。 展开更多
关键词 磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂 三维定量构效关系 比较分子力场分析 比较分子相似性分析
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PI3K抑制剂LY294002对人晶状体上皮细胞E2F-1、cyclinE蛋白表达的影响 被引量:2
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作者 李丹 宁宏 +2 位作者 李婕 杨宁 王思敏 《山东医药》 CAS 北大核心 2010年第24期36-38,共3页
目的探讨PI3K抑制剂LY294002对人晶状体上皮细胞(LECs)增殖及E2F-1、细胞周期素E(cyclinE)蛋白表达的影响。方法人LECs常规培养,分为实验组和对照组,实验组加入PI3K抑制剂LY294002(25μmol/L),对照组加入同体积DMSO,两组分别培养36 h后,... 目的探讨PI3K抑制剂LY294002对人晶状体上皮细胞(LECs)增殖及E2F-1、细胞周期素E(cyclinE)蛋白表达的影响。方法人LECs常规培养,分为实验组和对照组,实验组加入PI3K抑制剂LY294002(25μmol/L),对照组加入同体积DMSO,两组分别培养36 h后,MTT比色法测定细胞增殖状况,Western blot法检测细胞中E2F-1及cyclinE蛋白表达。结果实验组细胞增殖受到明显抑制,与对照组比较差异有统计学意义(P<0.05),人LECs中E2F-1及cyclinE蛋白表达降低(P<0.05)。结论 PI3K抑制剂LY294002可抑制人LECs的增殖,可能与下调E2F-1及cyclinE蛋白的表达水平相关。 展开更多
关键词 pi3k抑制剂 晶体 上皮细胞 细胞增殖 E2F-1蛋白 CYCLINE蛋白
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