PPARα激动剂降血脂作用的研究进展

PPARα是PPARs家族一个重要的亚型,PPARs是一组核激素受体,属于Ⅱ型核受体超家族。PPARα激动剂临床上用于治疗高脂血症。PPARα激动剂主要包括天然型和合成型两大类。其中,合成型PPARα激动剂从结构上可分为苯基并杂环类、酰脲类、酰胺类、苯基噁唑(噻唑)类等。目前已有不少PPARα激动剂被批准用于临床或处于临床研究阶段。本文从PPARα的结构特点及生理功能出发,根据其结构分类,对上述各类PPARα激动剂的研究进展进行了综述。

PPARγ激动剂筛选模型的建立及其应用

目的建立一种简便实用的细胞模型,用于筛选过氧化物酶增殖剂激活受体γ(PPARγ)的新配体激动剂。方法在U937细胞中,共转染PPARγ表达和报告质粒,构建PPARγ激动剂筛选模型,单独转染PPARγ报告质粒作为阴性对照。转染细胞中加入候选药物,24h后裂解细胞,测定细胞内报告质粒所表达虫荧光素酶的活性,该活性大小即代表药物激动PPARγ的能力。结果已知的PPARγ配体激动剂吡格列酮使虫荧光素酶活性增强了4.48倍(P<0.001),验证了模型的有效性。高密度脂蛋白(HDL)不能激动PPARγ,而氧化后随剂量增加,使虫荧光素酶活性增强1.33倍(25μg/mL)和1.78倍(50μg/mL),但没有达到统计学差异(P=0.058,P=0.054);白藜芦醇使虫荧光素酶强度增加了1.78倍和2.47倍(P=0.033,P=0.01)。结论通过细胞共转染PPARγ表达质粒和编码虫荧光素酶的报告质粒,可以建立简便的PPARγ激动剂筛选模型。HDL氧化后可能会产生激动PPARγ的成份,而白藜芦醇具有较强的PPARγ激动能力。

PPARγ激动剂抗肿瘤作用的研究进展

过氧化物酶体增长因子活化受体(peroxisome proliferator-activated receptor,PPAR)属于核激素受体超家族,目前已鉴别出3种PPAR亚型(PPARα、PPARγ和PPARδ),其中PPARγ与肿瘤的关系已日益引起人们关注。现有资料表明,PPARγ激动剂通过抑制增殖、诱导细胞凋亡及分化、抑制血管形成和降低肿瘤侵袭能力等不同机制发挥抗肿瘤作用,有望成为肿瘤化疗的一个新途径。

PPARγ激动剂对单核细胞炎症反应的调控作用

目的探讨过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)激动剂对单核细胞炎症反应的影响。方法体外培养THP-1人单核细胞,将细胞分为对照组、实验组、吡格列酮组和GW9662组。对照组仅加入细胞培养液;实验组用胰腺炎相关性腹水(PAAF)刺激细胞;吡格列酮组在PAAF作用前加入终浓度为20μmol/L的PPARγ激动剂吡格列酮进行干预;GW9662组:在吡格列酮干预前30 min,先行加入PPARγ拮抗剂GW9662,最后加入PAAF。分组处理6 h后收集各组细胞,采用Real-Time PCR技术检测促炎症细胞因子肿瘤坏死因子α(TNF-α)和白介素6(IL-6)mRNA的表达;分别采用RT-PCR和Western blotting法检测PPARγmRNA和蛋白的表达。结果 PAAF刺激后,与对照组比较,实验组、吡格列酮组和GW9662组细胞TNF-α和IL-6 mRNA的相对表达量明显升高,PPARγmRNA的相对表达量明显降低,差异均有统计学意义(P<0.05);与实验组比较,吡格列酮组TNF-α和IL-6 mRNA的相对表达量明显降低,PPARγmRNA的相对表达量明显升高,差异均有统计学意义(P<0.05);与吡格列酮组比较,GW9662组TNF-α和IL-6 mRNA的相对表达量均明显升高,PPARγmRNA的相对表达量明显降低,差异也有统计学意义(P<0.05)。Western blotting检测结果显示:各组PPARγ的蛋白表达与mRNA表达的变化趋势相似,但吡格列酮组与对照组、GW9662组与吡格列酮组比较,差异均无统计学意义(P>0.05)。结论 PPARγ激动剂可通过上调PPARγ表达,减少PPAF刺激所致的促炎症细胞因子的产生,从而抑制单核细胞的炎症反应。

抗糖尿病天然药物的PPARγ活性部位筛选

PPARγ是过氧化物酶体增殖物激活受体(PPARs)的其中一个亚型,与糖尿病等代谢疾病在内的慢性疾病密切相关,近年来,PPARγ已成为糖尿病类新药研发的热门靶点。本文利用在He La细胞上构建以PPARγ为靶点的高通量筛选模型,从12种天然药物的58种不同极性提取物中筛选和评价出了对PPARγ具有高活性的8个部位,分别是绿萝花的乙酸乙酯萃取物(EB1)、正己烷提取物(EA)和正丁醇萃取物(EB2),黄连的EB1部分,翼首草的EA、乙醇提取物剩余部分(EB3)和水提物去多糖部分(EC)以及猪牙皂的EB1部分,其最高激活倍数分别相当于阳性对照0.5μg/m L罗格列酮的253%、199%、121%、127%、121%、107%、109%和105%。为开发用于治疗糖尿病及其并发症的新型、安全和高效的天然药物提供了理论和实验依据。

噻唑烷二酮和芳酮酸类PPARγ激动剂三维定量构效关系研究

目的 建立PPARγ激动剂 噻唑烷二酮和芳酮酸类化合物的三维定量构效关系 ,为设计高活性PPARγ激动剂提供结构信息。方法与结果 用比较分子力场分析方法得到噻唑烷二酮和芳酮酸类化合物CoMFA模型 ,其交叉验证相关系数R2 =0 6 5 6 ,非交叉验证相关系数R2 =0 982 ,F10 ,3 7=2 0 1 1,绝对误差SE =0 115。结论 从CoMFA系数等势图中揭示芳酮酸类化合物较噻唑烷二酮类化合物活性更高的原因 ,提示芳酮酸类化合物与PPARγ结合时形成了不同于BRL

核受体激动剂对人卵巢颗粒细胞和乳腺癌MCF-7细胞芳香化酶的调节作用

目的 :探讨各种核受体包括过氧化酶体增生物激活受体 γ(PPARγ)和 α(PPARα)、维甲酸受体 (RAR)、维甲类 X受体 (RXR)、维生素 D受体 (VDR)、甲状腺素受体 (TR)和糖皮质激素受体 (GR)的激动剂对人卵巢颗粒细胞和乳腺癌 MCF- 7细胞芳香化酶活性的调节作用。 方法 :测定人卵巢颗粒细胞和 MCF- 7细胞在上述各种核受体激动剂处理前后芳香化酶活性的变化和细胞色素 P4 5 0芳香化酶 (P4 5 0 arom) m RNA的表达水平。结果 :(1) PPARγ和 RXR激动剂均能显著抑制人卵巢颗粒细胞芳香化酶活性 ,两者结合使用抑制作用更进一步增强 ,并且伴有 P4 5 0 arom m RNA水平下降 ;(2 ) RAR和 RXR激动剂合用能显著刺激乳腺癌 MCF- 7细胞芳香化酶活性 ,并使 P4 5 0 arom m RNA表达水平升高。 结论 :人卵巢颗粒细胞和乳腺癌MCF-

非酒精性脂肪性肝病治疗的研究进展

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的发病率仍在迅速增长并趋于低龄化，日渐成为危害公众健康的主要问题。NAFLD的临床结局并不限于肝硬化、肝癌等肝脏本身的病变，同时与代谢异常所致的动脉粥样硬化性心血管事件密切相关，需要积极治疗干预。改善生活方式是所有NAFLD患者治疗的基石；严重肥胖患者，可考虑减肥手术；伴有糖尿病、高血压、血脂异常等危险因素的患者还需对代谢综合征进行治疗；对于严格生活方式干预无效的NASH患者，可及时加用二甲双胍及胰岛素增敏剂［二甲双胍、过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPAR-γ）激动剂、PPAR-α/δ激动剂、胰高血糖素样1受体激动剂、法尼醇X受体激动剂］、抗氧化剂；已发展至终末期肝病的患者，除预防处理并发症外，可考虑行肝移植。

PPAR-γ激动剂对癫痫持续状态大鼠神经元保护作用的研究

目的评价过氧化物酶增殖体激活受体(peroxisome proliferator-activated receptor,PPAR)激动剂吡格列酮(pioglitazone,Pio)对癫痫持续状态大鼠海马神经元的保护作用及其可能的机制。方法选用健康成年雄性Wistar大鼠39只,随机分为三组:吡格列酮SE组(Pio组),生理盐水对照SE组(M组)及正常对照组(N组)(每组13只)。Pio组预先连续7天给予吡格列酮(10 mg/kg)灌胃处理,M组给予等剂量生理盐水(Na Cl)。其中Pio组及M组给予戊四氮(pentylenetetrazole,PTZ)40 mg/kg腹腔注射制备癫痫持续状态(status epilepticus,SE)大鼠模型。采用行为学观察癫痫持续状态大鼠的发作潜伏期及发作级别。Western blot检测癫痫大鼠海马组织中环氧化酶-2(cyclooxygenase,Cox-2)蛋白表达水平,ELISA法测定癫痫大鼠海马组织中前列腺素I2(prostaglandin I2,PGI2),前列腺素E2(prostaglandin E2,PGE2)的浓度。结果 Pio组较M组发作潜伏期延长(13.880±8.610)s vs(3.750±2.493)s,P<0.05,癫痫发作程度减轻。Pio组较M组Cox-2表达水平明显下降(P<0.05),Pio组及M组PGI2,PGE2浓度有所降低(0.724±0.025)pg/m L vs(0.734±0.027)pg/m L,P<0.05;(1.818±0.023)pg/m L vs(1.825±0.022)pg/m L,P<0.05。结论吡格列酮对于大鼠癫痫持续状态后神经元损伤具有保护作用;吡格列酮可能通过减轻炎症反应,进而起到保护神经元的作用。

过氧化体增殖物激活型受体β/δ激活剂抑制体外血管紧张素Ⅱ诱导的心肌细胞肥大

目的探讨过氧化体增殖物激活型受体β/δ激活剂GW0742在体外对血管紧张素Ⅱ诱导的肥大心肌细胞的作用,分析过氧化体增殖物激活型受体β/δ在其中的可能作用。方法体外培养新生大鼠的心室肌细胞,用血管紧张素Ⅱ诱导建立心肌肥厚模型,在模型中加入GW0742,用软件分析心肌细胞表面积观察心肌细胞面积,3H-亮氨酸的掺入检测心肌细胞蛋白合成速率及使用逆转录聚合酶链反应半定量测定心房钠尿肽、脑钠尿肽和过氧化体增殖物激活型受体β/δmRNA的表达变化,用免疫荧光方法测定过氧化体增殖物激活型受体β/δ的蛋白表达水平。结果血管紧张素Ⅱ可使体外培养的心肌细胞面积和3H-亮氨酸的掺入增加,升高心房钠尿肽和脑钠尿肽的表达,过氧化体增殖物激活型受体β/δ表达下降;GW0742可逆转上述变化。结论GW0742具有抑制血管紧张素Ⅱ诱导的体外心肌细胞肥大的作用,很可能通过活化过氧化体增殖物激活型受体β/δ途径。

过氧化物酶体增殖物激活受体激动剂类药物的致癌性和致癌机制研究进展

过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)是一类由配体激活的核转录因子,参与糖类和脂类代谢、炎症反应、细胞生长和分化等过程,以其为靶点的降脂类及抗糖尿病药物已经被开发。PPAR激动剂对动物有致癌性,如一些贝特类PPARα激动剂、噻唑烷二酮类PPARγ激动剂、开发的PPARα/γ双重激动剂和PPARδ激动剂均可使实验动物发生肿瘤。PPARα激动剂的致癌机制同PPARα受体有关,激活受体调节代谢产生脂类异常,也引起过氧化物酶体氧化酶活性增加,产生活性氧导致DNA的损伤。枯否细胞通过NADPH氧化酶产生活性氧促进肝细胞增殖,抑制凋亡。PPARγ激动剂的致癌性与结石形成有关。PPAR激动剂是否对人具有致癌性尚未证实,临床应用仍有致癌风险。本文主要综述PPAR激动剂致癌性和致癌机制研究进展,希望对该类药物的开发有所帮助。

PPAR受体双重/泛激动剂存在的问题及前景

过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)是一类配体依赖的核转录因子,属于核受体超家族。目前单纯的PPARγ激动剂类药物并不能有效预防糖尿病心血管并发症,而PPARα/γ双重激动剂能在增加胰岛素敏感性的同时还能预防心血管并发症。这类化合物正在临床试验并计划用于治疗伴有心血管并发症的2型糖尿病。研究发现,PPARα/γ双重激动剂具有意想不到的不良反应,这给临床应用带来了一系列的问题。现就PPAR受体双重/泛激动剂研究和发展中存在的问题及前景进行分析。

过氧化体增殖物激活型受体α/γ激动剂对代谢综合征患者高敏C反应蛋白和基质金属蛋白酶9的影响

目的了解过氧化体增殖物型激活受体α/γ激动剂单用与联用对代谢综合征患者高敏C反应蛋白和基质金属蛋白酶9的影响。方法 256例代谢综合征患者随机分为基础治疗组、非诺贝特组、吡格列酮组、非诺贝特+吡格列酮组。所有患者进行生活方式干预及应用相应药物。在控制血压的基础上,基础治疗组加服安慰剂;非诺贝特组加服非诺贝特0.2 g,每日1次,睡前服;吡格列酮组加服吡格列酮15 mg,每日1次;非诺贝特+吡格列酮组按相同剂量加服上述2种药物。共干预24周。干预前后测定所有患者高敏C反应蛋白和基质金属蛋白酶9的浓度。结果干预前后各组的血清高敏C反应蛋白分别为:非诺贝特组6.32±1.65 mg/L和3.52±1.98 mg/L,吡格列酮组5.85±1.59 mg/L和3.33±1.16 mg/L,非诺贝特+吡格列酮组6.49±1.34 mg/L和2.47±0.91 mg/L;干预前后各组的基质金属蛋白酶9的浓度分别为:非诺贝特组179.3±54.9μg和L/144.9±30.8μg/L,吡格列酮组188.7±62.4μg/L和146.9±27.8μg/L,非诺贝特+吡格列酮组177.5±58.7μg/L和128.8±34.8μg/L。结论单用非诺贝特或吡格列酮干预均可降低代谢综合征患者高敏C反应蛋白和基质金属蛋白酶9浓度,联用较单用降低更明显。

选择性COX-2抑制剂、PPARγ激动剂在非酒精性脂肪肝病中应用的研究进展

非酒精性脂肪性肝病是临床最常见的慢性肝病,以肝细胞脂肪变为主要特征,可逐渐进展为脂肪性肝炎、肝纤维化甚至肝硬化、肝癌。近年来,选择性环氧合酶-2(Cyclooxygenase-2,COX-2)抑制剂及PPARγ激动剂与非酒精性脂肪性肝病的关系受到关注。过氧化物酶体增殖物激活受体-γ(PPARγ)可能通过与COX-2相互作用,参与非酒精性脂肪性肝病的发病过程。现将选择性COX-2抑制剂及PPARγ激动剂在非酒精性脂肪性肝病中的应用做一综述。

PPARα/γ双重激动剂与2型糖尿病

越来越多的研究表明,肥胖和胰岛素抵抗能导致2型糖尿病的发病,对2型糖尿病的治疗方法也在不断改进。最近研究表明,过氧化物酶体增殖物激活受体α/γ(PPARα/γ)双重激动剂具有降血脂、改善胰岛素抵抗、抗炎、抗动脉粥样硬化等作用,是一类治疗糖尿病的新药,对其相关研究将有助于今后临床上更好的治疗2型糖尿病。

过氧化物酶体增殖物激活受体-α激动剂对高脂喂养大鼠脂肪因子表达的影响

目的探讨过氧化物酶体增殖物激活受体-α(PPAR-α)激动剂非诺贝特对高脂饮食诱导的肥胖SD大鼠胰岛素敏感性和部分脂肪因子表达的影响。方法随机将大鼠分为3组(n=10):高脂饮食喂养加非诺贝特治疗组(简称治疗组)、高脂饮食喂养组(简称高脂组)和标准饮食对照组(简称对照组)。高脂饮食喂养SD大鼠6周后,以非诺贝特20mg·kg-1·d-1灌胃治疗4周,以RT-PCR法半定量测定脂肪组织部分脂肪因子肿瘤坏死因子-a(TNF-α)、白细胞介素-6(IL-6)、血管紧张素原(AGT)、血管紧张素Ⅱ1型受体(AT1R)及脂联素mRNA的表达,同时检测血游离脂肪酸(FFA)、甘油三脂(TG),并用稳态模式评估法(HOMA)评价胰岛素抵抗(IR)指数。结果非诺贝特治疗4周后,高脂组、治疗组、对照组的血FFA分别为(2·37±0·60)、(1·59±0·30)、(1·33±0·34)mmol/L,TG分别为(0·48±0·11)、(0·30±0·04)、(0·36±0·07)mmol/L,HOME-IR指数分别为12·30±3·97、5·03±1·88、4·17±1·27;脂肪组织TNF-α的mRNA半定量值分别为1·726±1·408、0·713±0·711、0·593±0·382,脂联素分别为0·660±0·192、0·949±0·35、0·936±0·130;上述各指标治疗组与高脂组比较差异均有显著性(P<0·05),治疗组与对照组比较差异均无显著性(P>0·05);3组间的AGT、AT1R和IL-6的mRNA表达差异均无显著性(P>0·05)。结论PPAR-α激动剂非诺贝特具有改善高脂饮食诱导的脂质异常、提高胰岛素敏感性以及调节脂肪因子表达的作用。

过氧化物酶增殖物激活受体激动剂对同型半胱氨酸所致内皮细胞凋亡的调节作用

目的 探讨过氧化物酶增殖物激活受体（PPAR）γ激动剂吡格列酮和15d-PGJ2对同型半胱氨酸（Hcy）诱导内皮细胞凋亡的调节作用及机制.方法 原代培养人脐静脉内皮细胞（HUVEC）,Annexin V染色加流式细胞仪检测细胞凋亡,二乙酰二氯氢化荧光素（DCF-DA）检测细胞内活性氧水平,凝胶电泳迁移率实验（EMSA）法检测核转录因子Κb（NF-Κb）活性.结果 吡格列酮（10-6、10-5、10-4mol/L）预处理后,Hcy诱导内皮细胞凋亡逐渐下降,且呈剂量依赖性,浓度10-4mol/L时抑制作用最强.10-5mol/L 15d-PGJ2也能抑制Hcy诱导内皮细胞凋亡.吡格列酮和15d-PGJ2能抑制Hcy诱导活性氧的产生,自由基清除剂N-乙酰半胱胺酸（NAC）能抑制Hcy诱导内皮细胞的凋亡.吡格列酮和15d-PGJ2可抑制Hcy诱导NF-Κb的活化.结论 PPARγ激动剂吡格列酮和15d-PGJ2能够抑制Hcy诱导的内皮细胞凋亡,其作用可能与下调活性氧水平和NF-Κb活性有关.

过氧化物酶增殖体活化受体α/γ双重激动剂的研究进展

过氧化物酶增殖体活化受体(PPAR)是治疗2型糖尿病等人类代谢疾病的新靶点。与单一的PPAR_γ激动剂相比,PPAR_α／γ双重激动剂可以产生协同作用,更具有开发潜力。现综述α-烷氧基苯基丙酸类、苯氧异丁酸类、苄基丙二酸衍生物类及其他类型的PPARα／γ双重激动剂的研究进展,并提出一些研究思路。

PPAR-γ激动剂对糖调节受损患者红细胞聚集性及血清sICAM-1的影响

目的观察过氧化物酶体增殖物激活受体-γ(PPAR-γ)激动剂罗格列酮对糖调节受损(IGR)患者红细胞聚集性的影响,并探讨其作用机制。方法选取IGR患者90例,按随机数字表方法随机分为对照组45例和实验组45例。对照组给予生活方式干预,实验组给予生活方式联合罗格列酮4 mg/d干预,疗程6个月。治疗前及治疗后第3,6个月测糖化血红蛋白(HbA1 c)、红细胞聚集指数(EAI)、血清可溶性细胞间黏附分子-1(sICAM-1)。结果治疗前2组HbA1C、sICAM-1及EAI均无显著性差异(P均>0.05);治疗后2组HbA1 c、EAI及血清sICAM-1均显著下降(P均<0.01);且实验组HbA1 c、EAI及血清sICAM-1显著低于对照组(P均<0.01);治疗后6个月实验组EAI和血清sICAM-1与3个月时比较均显著降低(P均<0.01),2组HbA1 c及对照组EAI、血清sICAM-1与3个月时比较无显著性差异(P均>0.05);sICAM-1与EAI和HbA1C均呈正相关(P<0.05和0.01)。结论 PPAR-γ激动剂可通过降低IGR患者血清sICAM-1水平,改善其红细胞集聚性,预防糖尿病血管并发症的发生、发展。

过氧化物酶体增殖物激活受体γ激动剂对直流电刺激后兔缺血心肌组织中PTEN蛋白表达及左室重构的影响

目的探讨染色体10缺失的磷酸酶与张力蛋白同源物基因（PTEN）在兔急性心肌梗死（MI）边缘区心肌组织中的表达及其意义以及过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）γ激动剂（罗格列酮）对其表达的影响。方法50只日本大耳白兔，随机分为假手术组（SH组，n=5）、MI组n=15、常规电刺激组（EFs组，n=15）和罗格列酮干预电刺激组（R．EFs组，n=15）。结扎冠状动脉左前降支建立急性MI或SH组模型后，在结扎血管两侧心外膜上缝合固定一对铂金电极，直流电刺激（电场强度4．0V／cm，30min／d），罗格列酮以4mg／（kg·d）灌胃。实验终点以Western印迹法检测各组1周、2周及4周时心肌组织中PTEN表达并测定左、右心室重量和血流动力学指标。结果正常心肌组织和缺血心肌组织均有一定程度PTEN表达，EFs组心肌组织中PTEN表达较MI组升高（P〈0．01），罗格列酮干预使缺血心肌组织中PTEN表达较EFs组进一步升高（P〈0．05），同时左室收缩功能较EFs组进一步改善。结论PPARy激动剂可进一步促进缺血心肌组织在直流电刺激后PTEN的表达，从而使左心室功能得到改善。