Pin1及其抑制剂的研究进展

Pin1是一个新的肽脯氨酰异构酶,特异性地催化蛋白质中磷酸化的Ser/Thr-Pro酰胺键的顺反异构,改变蛋白质的构象,调控蛋白质的功能。抑制Pin1的表达和活性,可抑制肿瘤细胞的生长。Pin1抑制剂有望发展成为新作用机制的抗癌药物。本文综述了近年来Pin1及其抑制剂研究的最新进展。

以Pin1为靶点的抗肿瘤药物的筛选及活性评价

目的评价以酵母细胞为模式菌高通量筛选Pin1抑制剂的方法。方法以野生型酵母菌W303-1a和温度敏感型突变株L94P为模式菌,筛选Pin1抑制剂;四甲基偶氮唑盐(MTT)比色法检验候选化合物对肿瘤细胞的杀伤作用;体外酶学实验验证候选化合物对Pin1的抑制作用;流式细胞仪检测候选化合物对肿瘤细胞周期和凋亡的阻滞和诱导作用;免疫印迹(Western Blotting)分析候选化合物对肿瘤细胞中Cyclin D1和Pin1表达量的影响。结果候选化合物显示出对温度敏感型突变株的特异性抑制作用;MTT实验证实化合物能抑制肿瘤细胞的增殖;酶学实验和Western Blotting共同阐释了化合物对重组纯化的人Pin1具抑制作用但并不影响Pin1蛋白的表达;流式结果表明化合物能诱导细胞发生凋亡和G0/G1期阻滞;化合物还能抑制肿瘤细胞中Cyclin D1的蛋白表达并呈剂量依赖性。结论首次发现Pin1为苯并呋喃衍生物抗肿瘤作用的靶点之一。

新型含嘧啶环二芳基醚类Pin1抑制剂的设计、合成及活性评价

Pin1是一种肽脯酰胺键异构酶(PPIase),是潜在的抗肿瘤药物靶标。本文基于二苯酮类Pin1抑制剂先导结构,设计合成了含有嘧啶环的二芳基醚类新结构化合物。采用胰凝乳蛋白酶偶联实验,评价了化合物5a～5d及6a～6i对Pin1酶抑制活性,发现了6个化合物对Pin1酶具有抑制活性。采用分子对接探索了上述化合物与Pin1的结合方式,为阐述构效关系和进一步结构改造提供了依据。

Pin1及其小分子抑制剂的研究进展

Pin1(protein interaction with NIMA1)是一种肽脯氨酰顺反异构酶,其在致癌信号通路中发挥着整合、翻译和放大等重要作用。越来越多的研究表明Pin1有望成为新的肿瘤诊断和治疗的理想靶标。国内外早期对Pin1抑制剂的研究主要集中在拟肽类化合物,但由于其成药性差而难以应用于临床的先天缺陷导致近年的研究热点转移到Pin1小分子抑制剂的开发。本文综述了Pin1的生物学功能及其小分子抑制剂的最新研究进展。