PGE_(2)在环氧合酶-2抑制剂保护脓毒症肠屏障功能中的作用

目的探讨PGE_(2)在环氧合酶-2抑制剂保护脓毒症肠屏障功能中的作用及机制。方法按随机数字表法将大鼠分为六组,假手术组、帕瑞昔布钠对照组、脓毒症组、帕瑞昔布钠治疗组、COX-2抑制剂组和帕瑞昔布钠-COX-2抑制剂组,每组8只。采用盲肠结扎穿孔术(CLP)制备脓毒症模型,ELISA检测大鼠血清和肠组织中TNF-α、IL-6水平和抗炎细胞因子IL-10水平,蛋白质免疫印迹试验(Western Blot)检测前列腺素E_(2)(PGE_(2))、前列腺素合酶-1(mPGES-1)和前列腺素受体EP4的蛋白表达,于假手术或CLP术后24 h取四组大鼠肠组织,RT-PCR法检测PGE_(2)、mPGES-1、EP4的mRNA表达水平。结果与假手术组比较,脓毒症大鼠血清和肠组织中TNF-α、IL-6和IL-10增加(P<0.05),帕瑞昔布钠治疗后能够降低TNF-α、IL-6水平(P<0.05),IL-10水平增加(P<0.05);术后24 h时脓毒症组大鼠肠组织PGE_(2)、mPGES-1、EP4和EP2 mRNA表达水平比假手术组明显升高,差异有统计学意义(P<0.05);与脓毒症组比较,帕瑞昔布钠治疗脓毒症大鼠后,肠组织PGE_(2)、mPGES-1、EP4的mRNA水平明显降低,差异有统计学意义(P<0.05);大鼠肠组织前列腺素E_(2)(PGE_(2))、前列腺素合酶-1(mPGES-1)和前列腺素受体EP4的蛋白表达水平比假手术组明显升高,差异有统计学意义(P<0.05),帕瑞昔布钠治疗后,肠组织前列腺素E_(2)(PGE_(2))、前列腺素合酶-1(mPGES-1)和前列腺素受体EP4的蛋白表达水平明显降低,差异有统计学意义(P<0.05);术后24h时,与假手术组比较,脓毒症组、帕瑞昔布钠治疗组、COX-2抑制剂组及帕瑞昔布钠-COX-2抑制剂组肠组织TNF-α、IL-10和IL-6的水平明显升高,差异有统计学意义(P<0.05);与脓毒症组比较,帕瑞昔布钠治疗组、COX-2抑制剂组及帕瑞昔布钠-COX-2抑制剂组肠组织TNF-α、IL-6的水平明显降低,IL-10的水平明显升高,差异有统计学意义(P<0.05);与帕瑞昔布钠治疗组比较,COX-2抑制剂组及帕瑞昔布钠-COX-2抑制剂组肠组织TNF-α、IL-6的水平降低,IL-10的水平明显升高,差异有统计学意义(P<0.05)。结论帕瑞昔布钠可通过抑制炎症反应来减轻脓毒症时肠屏障功能的损伤,其机制可能通过COX-2-mPGES-1-PGE_(2)-EP4通路发挥抗炎的作用。

造血前列腺素D合酶功能及其在过敏性疾病中的作用

造血前列腺素D合酶(hematopoietic prostaglandin D synthase,HPGDS)是一种谷胱甘肽转移酶,依赖于谷胱甘肽发挥活性作用,在巨核细胞系和多种免疫细胞中多有分布,广泛存在于多种组织,在过敏性疾病中发挥重要生物学功能。研究发现,HPGDS参与机体过敏反应的调控。HPGDS能够催化前列腺素H2(prostaglandin H2,PGH2)转化为前列腺素D2(prostaglandin D2,PGD2),PGD2和DP2受体结合,促进炎症因子的释放和过敏反应的发生。近年的研究发现,HPGDS在特应性皮炎(atopic dermatitis,AD)、食物过敏(food allergy)、过敏性鼻炎(allergic rhinitis)、过敏性哮喘(allelgic asthma)、嗜酸性食管炎(eosinophilic esophagitis,EoE)的发病中发挥重要作用,促进过敏反应和炎症性疾病的发生。HPGDS在不同疾病中发挥关键作用的细胞有所不同,HPGDS在特应性皮炎中的Th2细胞、过敏性哮喘中的肥大细胞、过敏性鼻炎和嗜酸性食管炎中的嗜酸性粒细胞中高表达,并在疾病的发生发展中发挥重要功能。值得注意的是,HPGDS可以作为治疗相关疾病的重要靶点,靶向HPGDS的药物,例如HQL-79、TAS-204、TAS-205、TFC-007等能够有效缓解存在HPGDS升高现象的多种过敏性疾病的症状。本文阐述了HPGDS的生物学功能,并综述了HPGDS在过敏性疾病中的重要作用和研究进展,以及HPGDS相关靶向药物研究,指出HPGDS在过敏性疾病发病中的重要性,为研发治疗过敏性疾病的药物提供新的思路。

环氧酶-2抑制剂对关节炎大鼠小肠黏膜的影响

目的探讨环氧酶-2抑制剂对关节炎大鼠小肠黏膜的影响。方法将32只雄性SD大鼠随机分为空白对照组、造模对照组、空白给药组和造模给药组,造模对照组、造模给药组给予弗氏完全佐剂右后足跖注射,空白对照组、空白给药组注射等量生理盐水。1周后造模给药组、空白给药组给予选择性环氧酶-2抑制剂塞来昔布(溶于1%甲基纤维素)灌胃28 d,空白对照组、造模对照组给予等量溶剂。处死大鼠后观察小肠黏膜大体损伤、病理评分,酶联免疫吸附试验检测末段小肠前列腺素浓度。结果造模对照组与造模给药组模型复制第7天的足周径比较,差异无统计学意义(P>0.05),但两组分别与空白对照组和空白给药组比较,差异有统计学意义(P<0.05),空白对照组与空白给药组比较,差异无统计学意义(P>0.05)。空白对照组与造模对照组小肠黏膜损伤面积比较,差异有统计学意义(P<0.05),空白给药组与空白对照组比较,差异有统计学意义(P<0.05)。造模对照组、空白给药组和造模给药组组间小肠黏膜病理评分比较,差异无统计学意义(P>0.05),且空白对照组与其他3组比较,差异有统计学意义(P<0.05)。造模对照组、造模给药组小肠前列腺素浓度较空白对照组降低(P<0.05),造模对照组较空白给药组降低(P<0.05)。结论塞来昔布可致大鼠小肠黏膜损伤;佐剂性关节炎大鼠存在小肠黏膜损伤,塞来昔布可增加其小肠黏膜损伤面积,但不增加损伤程度;塞来昔布对关节炎大鼠与正常大鼠的小肠黏膜损伤相似;小肠黏膜前列腺素浓度下降可能与全身炎症所致小肠损伤有关,但可能不是COX-2抑制剂小肠损伤的主要或起始事件。

窄谱中波紫外线联合其他疗法治疗白癜风的新进展

白癜风是一种临床常见的获得性色素脱失性皮肤疾病,全球发病率为0.1%~3%。目前白癜风诊断容易,治疗方法多样,但治愈率低、复发率较高,临床疗效欠佳。近年来随着对白癜风发病机制的深入研究,许多新兴疗法逐渐应用于临床,并取得显著疗效。窄谱中波紫外线(narrow-band ultraviolet-B,NB-UVB)是白癜风经典有效的治疗方法,联合其他疗法能够提高白癜风的复色效果和减少不良反应的发生。该文就NB-UVB与Janus kinase(JAK)激酶抑制剂、α-黑素细胞刺激素类似物(α-melanocyte stimulating hormone,α-MSH)、富血小板血浆(platelet-rich plasma,PRP)和前列腺素联合治疗白癜风的最新研究进行综述。

前列腺素E_1对实验性肝纤维化大鼠TIMP-1表达的影响

目的:通过研究前列腺素E1(prostaglandin E1,PGE1)对实验性肝纤维化大鼠基质金属蛋白酶组织抑制因子-1(tissue inhibitor of metalloproteinase-1,TIMP-1)的影响,探讨PGE1抗肝纤维化的另一可能机制。方法:采用四氯化碳诱导建立大鼠肝纤维化模型,将动物分为对照组和PGE1治疗组,治疗结束后从对照组及PGE1治疗组中取肝脏组织,比较分析两组肝组织病理学改变,对HE染色的肝组织切片进行肝炎活动度分级;对肝组织纤维、TIMP-1免疫组化阳性表达及胶原含量进行病理图像定量分析研究。结果:与对照组比较,治疗组肝炎炎症活动度减轻,统计学分析差异有统计学意义(P<0.05);治疗组肝组织中纤维化程度、胶原纤维、TIMP-1阳性细胞均下降,与对照组比较差异有统计学意义(均P<0.05)。结论:PGE1具有抗肝纤维化的作用,能减轻肝脏的炎症反应,抑制胶原纤维的形成,其机制可能与PGE1抑制TIMP-1的表达有关。

日本血吸虫尾蚴穿透皮肤机理的探讨及其预防药物的筛选

作者用放射免疫法,测定感染日本血吸虫尾蚴的小鼠皮肤中前列腺素E_1(PGE_1)的含量。结果感染组的PGE_1显著高于正常对照组(P<0.01),且随感染尾蚴的数量增加而增加。使用7种PG抑制剂,其中阿斯匹林、布洛芬及消炎痛有一定预防尾蚴穿透作用,4种受体阻断剂无明显预防作用。抗血吸虫药吡喹酮400mg/kg,感染前2h减虫率最佳,用药至感染时间愈长,其预防作用愈弱。作者对以上结果进行了讨论,认为日本血吸虫尾蚴穿透皮肤的过程中,有PGE_1参与。前列腺素抑制剂具有一定的预防尾蚴穿透皮肤的作用。

环氧化酶-2抑制剂对功能性鼻内镜手术后血浆及术野渗液前列腺素E_2的作用

目的:外科手术引起的炎性反应会影响患者预后,本随机对照研究拟检验功能性鼻内镜手术后术野渗液和血浆前列腺素E2(prostaglandin E2,PGE2)的变化以及与疼痛及预后的相关性。方法:37名准备在全身麻醉下行功能性鼻内镜手术的患者被随机分为两组,塞来昔布组(n=16)术前1 h口服塞来昔布400 mg,术后连续5 d口服塞来昔布200 mg,q12 h;对照组(n=21)不服药。术后即刻到术后48 h收集鼻腔术野渗液并采集静脉血测量PGE2浓度,同时测量血浆中血栓烷素A2(thromboxane A2,TXA2)和前列环素(prostacyclin,PGI2)的浓度。结果:功能性鼻内镜手术后,对照组术野渗液和血浆PGE2水平显著升高,分别在术后6 h(177.5±142.2 ng/L)和48 h(64.5±21.4 ng/L)达到高峰。塞来昔布组出现术野渗液PGE2水平(术后6 h达到高峰,106.2±33.4 ng/L)和血浆PGE2水平(术后48 h达到高峰,44.7±30.2 ng/L)显著下降(P<0.05)。术后疼痛视觉模拟评分(VAS)与术野渗液的PGE2水平呈正相关,术后6 h和48 h相关系数分别为0.333(P=0.044)和0.353(P=0.032)。塞来昔布对TXA2/PGI2比值无影响。结论:外科手术部位PGE2水平升高是手术后炎症反应的重要表现,并参与引起术后疼痛;环氧化酶-2抑制剂可以显著抑制外周和血浆PGE2水平。

环氧化酶——药物开发的新靶点

环氧化酶是花生四烯酸转化为前列腺素途径中的一种关键酶。该酶有两种同功酶 :环氧化酶 - 1是组成型的 ,环氧化酶 - 2为诱导型。环氧化酶与炎症、阿尔茨海默病、肿瘤和动脉粥样硬化等疾病的发生、发展及有关药物的研发密切相关 ,一些非甾体抗炎药即是以环氧化酶 - 2为靶点。本文综述了环氧化酶 - 1和环氧化酶 - 2在生理。

非甾体抗炎药的不良反应及改进抗炎药物治疗的新发展

本文综述了非甾体抗炎药的不良反应及引起不良反应的危险因素和机制 ,阐述了预防不良反应的措施及抗炎药物治疗的新发展。

1,5-二芳基吡唑类环加氧酶-2选择性抑制剂的定量构效关系

目的 :探讨 1,5 二芳基吡唑类环加氧酶 2选择性抑制剂分子结构与活性定量关系 ,建立反映该类化合物构效关系的数学模型 ,为进一步药物设计提供理论依据 .方法 :按类型衍化出的先导化合物 ,采用多元回归分析方法 ,将 2 2个 5 取代吡唑化合物的环加氧酶 1抑制活性 ,环加氧酶 2抑制活性和抑制选择性与化合物疏水性参数logP ,取代基电性参数幃,立体参数MR进行相关及定量构效分析 .结果 :得到 3个反映该类抑制剂活性及选择性的定量构效关系 (QSAR)方程 :PIC50 ,COX -1=8.789838(1.76 81) - 0 .4 0 75 92 5 (0 .1839)logP ;PIC50 ,COX 2 =6 .4 374 34(0 .2 32 2 ) +0 .884 4 0 70 (0 .3487)logP 1.6 93330 (0 .5 0 0 3)Σ幃 ;Ps =- 6 1.18379(2 6 .10 91) +13.2 6 386(5 .5 6 937)logP - 0 .6 875 0 92 (0 .2 96 4 7) (logP) 2 .结论 :环加氧酶抑制选择性与疏水性呈抛物线关系 ;5位苯环 3,4位引入推电子基团或疏水性取代基 ,有利于提高该类化合物环加氧酶 2抑制活性 .所得QSAR方程可较好地预测该类化合物选择性抑制环加氧酶

环氧化酶-2抑制剂对糖尿病大鼠肾脏活性作用的研究

目的观察糖尿病大鼠肾脏的环氧化酶-2(cyclooxygenase-2,COX-2)的表达,并探讨COX-2抑制剂罗非昔布(rofe-coxib)对早期糖尿病肾病的活性作用。方法实验大鼠随机分为正常对照组(C组)、糖尿病组(D组)及糖尿病rofecoxib治疗组(DL组)。各组分别于模型建立后第1、3、6周留取24h尿液,第3、6周末留取血液和肾组织,放免法测定尿6-酮前列腺素F1a(6-Ket-PGF1a)、尿血栓素B2(TXB2)、24h尿白蛋白及血清、尿液的胰岛素样生长因子-I(IGF-I);用考马斯亮蓝法测定24h尿总蛋白:ELISA法测定血清、尿液转化生长因子-β1(TGF-β1);免疫组织化学染色法观察肾脏COX-2的表达。结果D组肾脏肥大指数、COX-2表达、尿白蛋白(uAlb)、24h总蛋白(uPro)、TGF-β1、IGF-I均较C组明显升高(P<0.01);DL组上述指标低于D组(24h总蛋白和肥大指数P<0.05,其余P<0.01)。D组尿6-Ket-PGF1a在3、6周末较C组降低(P<0.01),尿TXB2在6周末较C组升高(P<0.01);DL组两项指标均较糖尿病组降低(前者P<0.01,后者P<0.05)。结论糖尿病大鼠肾脏的COX-2表达增加,rofecoxib可以通过抑制COX-2,影响前列腺素代谢,降低尿蛋白,从而减轻早期糖尿病肾脏损害。

Ⅱ型糖尿病患者肾素－血管紧张素系统和激肽－前列腺素－血栓素系统的相互作用研究

对４９例Ⅱ型糖尿病患者血清和１２小时过夜尿各项指标进行观测。结果：Ⅱ型糖尿病患者有明显的肾素－血管紧张素系统及激肽－前列腺素－血栓素系统调节障碍，此与糖尿病肾病发生有关，肾内激肽－前列腺素系统参与介导Ｃａｐｔｏｐｒｉｌ降低糖尿病肾病性蛋白尿的作用。

质子泵抑制剂的胃黏膜保护作用与环氧化酶-2表达

目的 探讨质子泵抑制剂 (PPIs)的胃黏膜保护作用与环氧化酶 2 (COX 2 )表达的关系。方法 ♂SD大鼠ig给予雷巴拉唑、奥美拉唑或兰索拉唑 5 0mg·kg-1·d-1,对照组ig给予质量分数为 0 5 %羧基纤维素 5ml·kg-1·d-1,连续 2wk。Westernblot和免疫组化检测胃黏膜COX 2表达。酶免疫方法测定胃黏膜中前列腺素E2 (PGE2 )水平 ,评价兰索拉唑和特异性COX 2抑制剂NS 3 98对乙醇所致大鼠胃黏膜损伤的影响。结果 3种PPI均增加大鼠胃黏膜COX 2的表达。兰索拉唑呈剂量依赖性地增加胃黏膜中PGE2 含量 ,有效地减轻乙醇对胃黏膜的损伤作用。NS 3 98有效地阻断了兰索拉唑诱导的PGE2 合成及胃黏膜保护作用。结论 PPIs通过诱导胃黏膜COX 2表达 ,增加PGE2

环氧合酶-2表达与Barrett食管及食管腺癌的相关性

目的探讨环氧合酶-2(COX-2)表达在Barrett食管(BE)及食管腺癌(EA)发生发展中的作用及COX-2抑制剂在预防与治疗BE及EA中的作用。方法170只SD大鼠分为无反流组、铁剂组、反流组、反流铁剂组、塞来昔布组5组,手术制作胃食管反流模型。术后铁剂组、反流铁剂组与塞来昔布组大鼠腹腔注射右旋糖苷铁(50mg/kg,每周2次,共22周),同时塞来昔布组予以塞来昔布(20 mg.kg-1.d-1)灌胃,共22周。24周后取得食管标本,病理检查大鼠食管BE及EA的发生情况,应用SP免疫组织化学染色检测COX-2的表达活性。结果无反流组与无反流铁剂组未发生BE、异型增生和EA,反流铁剂组BE、异型增生及EA的发生率高于反流组与塞来昔布组(P<0.05)。反流铁剂组免疫组织化学染色COX-2阳性率及阳性程度高于其他组(P<0.05),塞来昔布组与反流组比较差别无统计学意义(P>0.05)。COX-2在肿瘤中表达最高,异型增生中次之,正常黏膜表达最低。结论COX-2表达的增加可能与BE及EA的发生发展有关;选择性COX-2抑制剂能减少动物模型BE及EA的发生率。

Celebrex对卵巢癌细胞的抑制作用研究

目的目的探讨选择性环氧化酶-2(COX-2)抑制剂Celebrex对人卵巢癌细胞HO-8910的抑制作用及其机制。方法选用HO-8910体外培养,应用四甲基偶氮唑蓝(MTT)法、逆转录聚合酶链反应和酶联免疫吸附试验检测Celebrex对HO-8910细胞生长以及COX-2 mRNA、前列腺素E2(PGE2)和白介素-6(IL-6)蛋白表达的影响。结果 Celebrex对HO-8910细胞的生长具有抑制作用,其效应具有时间-剂量依赖性,在达到一定作用时间和剂量时能明显降低PGE2和IL-6蛋白的表达,但不影响COX-2 mRNA的表达。结论 Celebrex可能主要是通过抑制COX-2活性及PGE2和IL-6等的表达而对卵巢癌发挥抑制效应。

前列腺素合成酶抑制剂的快速筛选法

本文介绍一种快速简便,待测药品需用量小的前列腺素合成酶抑制剂类抗炎药的离体筛选方法。将牛精囊腺微粒体与花生四烯酸等共同温育20分钟,培液中合成的PGE_2水平经放射兔疫分析可达10μg/L;萘普生可明显抑制该法中PGE_2的合成,培液中PGE_2的水平与药物浓度呈负相关线性关系。将此法用于系列新型化合物的筛选,发现其中若干化合物具有明显的抑制PGE_2合成作用。

Celecoxib对胆囊癌细胞GBC-SD增殖的抑制作用

目的 研究Celecoxib对人胆囊癌细胞GBC SD生长和凋亡的影响及其作用机制。方法 采用免疫细胞化学SABC法检测GBC SD环氧合酶 2 (Cox 2 )蛋白表达 ,采用四唑氮蓝 (MTT)比色法检测细胞增殖 ,流式细胞仪测定细胞周期和凋亡 ,酶联免疫吸附试验 (ELISA)检测前列腺素E2 (PGE2 )含量。结果 Celecoxib可下调GBC SD细胞Cox 2蛋白表达。Celecoxib抑制GBC SD细胞增殖作用呈时间依赖性 ,作用 2天后就有轻度抑制 ,第 3、第 4和第 5天抑制作用已相当明显 (P <0 .0 5 ,与对照组相比 ) ,并且这种增殖抑制作用能被 2 0 0 pg/mlPGE2 拮抗。Celecoxib诱导GBC SD细胞G1 S期阻滞 ,4 0 μmol/L(P <0 .0 5 )和2 0 μmol/L(P <0 .0 5 )Celecoxib组G0 G1期细胞含量比对照组 ( 0 μmol/L)明显增高 ,而S期和G2 /M期细胞含量比对照组明显降低 (P <0 .0 5 )。 4 0 μmol/L(P <0 .0 5 )和 2 0 μmol/L(P <0 .0 5 )Celecoxib处理 4 8h后GBC SD细胞凋亡率明显上升。 结论 Celecoxib通过Cox 2和PGE2 途径抑制GBC SD细胞生长和诱导凋亡。

溃疡性结肠炎伏毒理论的生物学机制探讨

【目的】通过临床试验研究,探讨溃疡性结肠炎(UC)"伏毒理论"的生物学机制。【方法】选择符合纳入标准的活动期轻、中度和缓解期UC患者40例。活动期UC患者20例,分为中医干预组和西医治疗组,每组10例;缓解期患者20例,分为中医干预组和西医治疗组,每组10例。所有病例均施以常规西医治疗处理,中医干预组加服中药汤剂,疗程分别为8周。采用酶联免疫吸附(ELISA)法分别检测治疗前后患者血浆前列腺素E2(PGE2)、人基质金属蛋白酶1(MMP-1)、基质金属蛋白酶组织抑制因子1(TIMP-1)表达水平。【结果】患者血浆MMP-1、TIMP-1、PGE2表达水平与病情严重度(缓解期,活动期轻度、中度)之间,均呈正相关(P<0.001)。治疗后,2组活动期UC患者MMP-1、TIMP-1、PGE2表达水平均较治疗前显著下降(P<0.001),但2组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后,UC缓解期中医干预组患者MMP-1、TIMP-1表达水平显著下降(P<0.05),其降低作用优于西医治疗组(P<0.05);2组缓解期UC患者PGE2表达水平与治疗前比较,差异无统计学意义(P>0.05)。【结论】清伏毒法可有效治疗UC的生物学机制可能与其降低血浆MMP-1、TIMP-1表达水平有关。

PGE2可以恢复缺少内源性PGs的牛体外早期胚胎的正常发育

旨在研究外源添加PGE2(前列腺素E2)对缺少内源性前列腺素(PGs,Prostaglandins)的牛IVF早期胚胎外发育的影响。在牛IVF胚胎中抑制内源前列腺素合成再外源添加PGE2,以观察PGE2对牛IVF胚胎发育的作用以及起作用的胚胎阶段。并检测PGE2受体的mRNA水平。抑制胚胎内源性前列腺素合成限速酶COX-1和COX-2会使牛IVF胚胎卵裂率、8-16细胞率、囊胚率以及孵化率显著低于常规培养组;而外源添加PGE2能够补偿IVF胚胎因缺少内源性PGs导致的损伤,基本抵消COX-1和COX-2的特异性抑制剂对牛早期胚胎体外发育产生的不利影响;PGE2的添加浓度以1×10-8mol/L为宜,并且其补偿作用发生在8细胞阶段之前。利用半定量RT-PCR未能检测到以上6个阶段IVF胚胎上EP1、EP2、EP3和EP4四种受体的mRNA。PGE2可以恢复缺少内源性PG的牛体外IVF早期胚胎的正常发育。

氯诺昔康对手术致痛大鼠脊髓背角COX-2表达的影响

目的:研究氯诺昔康对手术致痛大鼠脊髓背角COX-2表达的影响。方法:大鼠随机分为:对照组、模型组,三个氯诺昔康预处理模型组(制作手术致痛模型前20 min腹腔注射1、3、9 mg/kg)。3 h后,取出脊髓,采用免疫组化方法观察脊髓背角COX-2的表达。结果:模型组脊髓背角COX-2表达较强,而氯诺昔康可减少手术致痛引起的COX-2表达,并有量效关系。结论:氯诺昔康能对手术致痛引起脊髓背角COX-2的表达产生剂量依赖性的抑制作用。