RAGE阻断剂FPS-ZM1减轻异氟醚麻醉诱发老龄大鼠认知功能障碍

目的探讨RAGE阻断剂FPS-ZM1对异氟醚麻醉诱发老龄大鼠认知功能障碍的影响。方法将老龄大鼠60只，随机分为4组（n=15）：NS＋O2组、NS＋ISO组、FPS-ZM1＋ISO组及FPS-ZM1＋O2组。NS＋O2组及NS＋ISO组，侧脑室注射无菌0．9％氯化钠溶液10μL，FPS—ZM1＋ISO及FPS-ZM1＋O2组，侧脑室注射FPS—ZM110μL（5g/L）。侧脑室注射后24h，NS＋O2及FPS-ZM1＋O2组吸入含有30％氧气的空氧混合气体4h，FPS-ZM1＋ISO及FPS-ZM1＋ISO组吸入2％异氟醚＋100％氧气4h。用Morris水迷宫评测大鼠学习和记忆功能，用免疫组织化学技术观察海马CA1区RAGE及Aβ的表达。结果与NS＋O2组相比，NS＋ISO组第1～4天逃避潜伏期延长、探索时间缩短、海马CA1区RAGE表达上调、A8表达上调。与NS＋ISO组相比，FPS—ZM1＋ISO组第1—4天逃避潜伏期缩短，探索时间延长，RAGE表达下调、A9表达下调。结论RAGE阻断剂FPS—ZM1可改善异氟醚麻醉诱发老年大鼠认知功能障碍，其机制可能与其抑制海马CA1区Aβ沉积有关。

大黄糖络丸调控AGEs/RAGE/IKK/NF-κB通路改善糖尿病肾病小鼠肾脏炎症损伤的机制

目的:探讨大黄糖络丸对db/db小鼠早期糖尿病肾病(DKD)的保护作用。方法:取8只db/m小鼠作为空白组,取40只雄性db/db小鼠通过尾静脉取血,检测空腹血糖(FBG),FBG≥16.7 mmol·L^(-1),尿量增多,且持续出现白蛋白尿提示造模成功。造模成功后随机分为模型组、达格列净组(1.5 mg·kg^(-1)·d^(-1))、大黄糖络丸高、中、低剂量组(3.6、1.8、0.9 g·kg^(-1)·d^(-1)),每组8只。各给药组均采用灌胃给药,空白组和模型组每日给予等体积蒸馏水灌胃,连续给药10周,观察小鼠生存状态并测定小鼠体质量、FBG及肾功能相关指标;酶联免疫吸附测定法(ELISA)检测肾组织中炎症相关指标;苏木素-伊红(HE)、马松(Masson)染色、电镜观察各组肾脏组织病理学改变;免疫荧光观察晚期糖基化终末产物(AGEs)、晚期糖基化终末产物受体(RAGE)蛋白表达;实时荧光定量聚合酶链式反应(Real-time PCR)和蛋白免疫印迹法(Western blot)检测各组小鼠肾组织中AGEs、RAGE、核转录因子-κB(NF-κB)抑制蛋白激酶(IKK)、NF-κB mRNA和蛋白表达水平。结果:与空白组比较,模型组小鼠体质量、FBG、血清肌酐(SCr)、尿微量白蛋白/尿肌酐(ACR)、总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)均明显增高(P<0.05);肾组织中细胞间黏附分子-1(ICAM-1)、白细胞介素-6(IL-6)和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)明显增加(P<0.05);肾脏病理染色、电镜显示肾组织排列疏松,出现间隙,结构紊乱,系膜增生,纤维化明显;Real-time PCR结果显示,肾组织中RAGE、IKK、NF-κB mRNA表达明显增加(P<0.05);免疫荧光结果显示,肾组织中AGEs、RAGE蛋白表达明显增加(P<0.05);Western blot结果显示,肾组织中AGEs、RAGE、IKK、NF-κB蛋白表达明显增加(P<0.05)。给药干预后,与模型组比较,达格列净组和大黄糖络丸高剂量组小鼠体质量、FBG、SCr、ACR明显降低(P<0.05);达格列净组和大黄糖络丸高剂量组小鼠血清中TC明显降低(P<0.05);大黄糖络丸高剂量组小鼠血清中TG明显降低(P<0.05);各给药组肾组织中ICAM-1、IL-6和TNF-α表达明显降低(P<0.05)。肾脏病理染色、电镜显示各给药组小鼠肾脏损伤减轻,胶原纤维沉积减轻,系膜增生减少;Real-time PCR结果显示达格列净组和大黄糖络丸高、中剂量组肾组织中RAGE、IKK、NF-κB mRNA表达明显降低(P<0.05);免疫荧光结果显示,达格列净组和大黄糖络丸高、中剂量组肾组织中AGEs、RAGE蛋白表达明显降低(P<0.05);Western blot结果显示,达格列净组和大黄糖络丸高、中剂量组肾组织中AGEs、RAGE、IKK、NF-κB蛋白表达明显降低(P<0.05)。结论:大黄糖络丸能够改善DKD小鼠肾脏病理结构和肾脏炎症损伤,其作用机制可能与抑制AGEs/RAGE/IKK/NF-κB通路有关。

晚期糖基化终末产物受体及其抑制剂的研究进展

晚期糖基化终末产物受体(receptor for advanced glycation end products,RAGE)是一种多配体的膜受体,与配体结合后可启动多条信号通路,引起细胞内氧化应激和炎症反应等,导致细胞功能紊乱。RAGE在糖尿病并发症、炎症、阿尔采末病和肿瘤等疾病的发生和发展中起重要作用。应用可溶性RAGE(sRAGE)、抗RAGE抗体或干扰RAGE与配体结合的抑制剂阻断RAGE的活化,是防治上述疾病的新策略。该文对RAGE配体与疾病的关系和RAGE-配体激活的信号通路进行阐述,并对近年来关于RAGE抑制剂的研究进展进行总结。

基于轴探讨糖尿病肾病中医发病机制及治疗靶点

糖尿病肾病(Diabetes Nephropathy,DN)是糖尿病(Diabetes Mellitus,DM)患者常见的微血管并发症,也是引起终末期肾脏病的主要原因之一。高糖环境下,非酶糖化反应生成的晚期糖基化终末产物(Advanced Glycationend Products,AGEs)和晚期糖基化终末产物受体(Receptors for Advanced Glycation End Products,RAGE)的相互结合和作用是DN发生和进展的重要原因之一。研究发现,作用于AGEs-RAGE轴的不同位点可以改善DN的症状,中医药通过抑制非酶糖化,减少AGEs形成和抑制RAGE方面改善DN,AGEs-RAGE轴在DN发病中具有伏邪特征。基于近几年实验研究热点,结合AGEs-RAGE轴进行总结论述,阐释“邪伏膜原”发病机制假说及中医治疗DN的作用机制。

FPS-ZM1拮抗晚期糖基化终末产物受体逆转高糖所致的牙周膜成纤维细胞炎症反应

目的:以体外培养的人牙周膜成纤维细胞(hPDLFs)为研究对象,探讨新型小分子RAGE特异性抑制剂对高糖环境培养下牙周膜成纤维细胞炎性因子的影响。方法:原代培养hPDLFs,Western-Blot检测高糖对RAGE表达的影响,RT-PCR检测FPS-ZM1对高糖环境下IL-6和TNF-α基因表达的影响,ELISA检测IL-6和TNF-α的蛋白分泌变化。结果:高糖可导致hPDLFs表面RAGE表达增加,加重细胞炎症反应。而FPS-ZM1可以下调IL-6和TNF-α的基因表达,同时减少炎症介质IL-6和TNF-α的分泌。结论:RAGE特异性抑制剂FPS-ZM1可以在一定程度上逆转高糖刺激导致hPDLFs产生的炎症反应。

FPS-ZM1对糖基化终产物诱导海马区Aβ代谢水平的影响

目的观察RAGE受体阻断剂FPS-ZM1对高级糖基化终产物(AGEs)诱导海马区Aβ及相关代谢因素表达水平的影响。方法将40只大鼠随机分为生理盐水组(NC组)、FPS-ZM1对照组、AGEs组和FPS-ZM1组。向大鼠海马区注射AGEs,以建立AGEs脑损伤模型,并用FPS-ZM1干预。造模3周后HE染色观察海马区神经元病理改变;Morris水迷宫实验检测逃逸潜伏期(EL);蛋白印迹法检测各组RAGE、p-NF-κB、BACE1和APP的蛋白表达;酶联免疫吸附法检测各组Aβ1-40、Aβ1-42的水平。结果与NC组、FPS-ZM1对照组相比,AGEs组及FPS-ZM1组海马神经元排列疏松,p-NF-κB、BACE1和APP的蛋白表达和Aβ1-40、Aβ1-42浓度均升高(P<0.01);但FPS-ZM1组上述改变均明显低于AGEs组,同时AGEs组RAGE表达明显增强,EL显著延长(P<0.01),但FPS-ZM1组与NC组和FPS-ZM1对照组相比无统计学差异(P>0.05)。结论 RAGE受体阻断剂FPS-ZM1能通过降低Aβ及相关代谢因素的表达水平,有效抑制AGEs所致的脑损伤。

糖基化终末产物对糖尿病肾脏疾病作用机制的研究进展

AGEs是DKD发病机制中的重要因素,可通过对蛋白进行修饰的直接作用或与受体结合介导信号通路的间接作用影响肾脏,并参与DKD发生发展。因此,减少AGEs形成或阻断AGEs受体系统有望成为改善DKD的新途径。本文从AGEs与DKD的发生发展出发,对其可能的作用机制及抑制剂的研究进展进行综述。