克唑替尼治疗伴有ROS1基因融合晚期肺鳞癌1例并文献复习

非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)分为非鳞状细胞癌和鳞状细胞癌,大约有30%新诊断的NSCLC为鳞状细胞癌[1]。ROS1基因融合主要发生在不吸烟的年轻女性晚期肺腺癌患者中,突变概率仅为1%~2%[2-4],伴有ROS1基因融合的肺鳞癌患者极为罕见[5-9]。多项数据表明[10-13],克唑替尼对ROS1基因融合的NSCLC表现出良好的治疗效果,被推荐为伴有ROS1基因融合的晚期NSCLC的一线治疗方案[14-15]。本文报道1例伴有ROS1基因融合的晚期肺鳞癌患者经克唑替尼治疗后肿瘤病灶得到良好控制,病情稳定时间为9个月,提示伴有ROS1基因融合的肺鳞癌对克唑替尼治疗敏感,为临床中对伴有ROS1基因融合肺鳞癌患者的诊疗提供一定的参考。

细胞蜡块、肺原发灶和转移灶组织在肺腺癌EGFR/ALK/ROS1基因联合检测中的应用

目的探讨用457例肺腺癌患者的不同样本进行EAR(EGFR/ALK/ROS1)基因联合检测的意义。方法纳入2020年1月至2022年8月经病理确诊为肺腺癌患者457例,分别对415例肺组织标本(131例活检标本和284例手术切除标本)、32例浆膜腔积液细胞蜡块、10例转移灶组织进行EAR基因联合检测,比较肺组织标本与细胞蜡块、转移灶组织EAR基因异常检出情况。结果(1)457例肺腺癌患者EAR突变总检出率为64.3%(294/457),EGFR/ALK/ROS1分别为56.2%(257/457)、4.8%(22/457)、3.3%(15/457);肺组织标本、细胞蜡块、转移灶组织EAR基因检出率分别为:62.7%(260/415)、84.4%(27/32)、70.0%(7/10),三者数据检出率存在着统计学差异(P<0.05),其中细胞蜡块与肺活检组织检出率相比,有统计学差异(P<0.017)。(2)131例活检标本与284例手术切除标本EAR基因检出率分别为52.7%(69/131)、67.3%(191/284),手术切除标本比活检标本有更高的EAR基因检出率,差异有统计学意义(P<0.05)。结论细胞蜡块在EAR基因检测方面具有最高的突变检出率,当肺腺癌患者临床难以获取活检组织时,可以替代用于基因检测;肺手术切除标本比活检标本有更高的EAR基因突变检出率。

非小细胞肺癌组织EGFR/ALK/ROS1基因联合检测的临床意义

目的探讨非小细胞肺癌(NSCLC)患者表皮生长因子受体(EGFR),间变性淋巴瘤激酶(ALK)和肉瘤致癌因子-受体酪氨酸激酶(ROS1)三种基因突变联合检测的临床意义。方法收集2017年1月～2018年7月患者NSCLC组织标本146例,采用过柱法提取DNA和RNA,突变检测采用RT-PCR法和扩增阻滞突变系统(ARMS)法。结果EGFR/ALK/ROS1三联检的突变频率为41.8%(61/146),明显高于单基因检测突变率:EGFR (33.6%,49/146),ALK(6.8%,10/146)和ROS1(2.7%,4/146)。EGFR的不同突变类型的检出率如下:19Del 52.9%(27/51),L858R41.2%(21/51),G719X,L861Q5.9%(3/51);其中还检出四例双突变标本:19Del+L858R(1例),19Del+G719X,L861Q(1例),ALK+19Del(1例),ROS1+L858R(1例)。EGFR/ALK/ROS1阳性标本中女性(56.7%,30/53)明显高于男性(33.3%,31/93),两者比较差异有统计学意义(χ~2=7.516,P=0.006),肺腺癌(47.9%,58/121)明显高于鳞癌(4.8%,1/21),差异具有统计学意义(χ~2=13.733,P=0.000)。不同来源组织突变检出率为:手术切除肿瘤组织标本41.0%(32/78),细针穿刺活检及支气管镜刷检细胞学等标本43.4%(23/53),胸腔积液标本40.0%(6/15),三者比较差异无统计学意义(P>0.05)。结论在NSCLC基因突变中:EGFR/ALK/ROS1三联检的突变频率明显高于EGFR,ALK和ROS1单基因检测。EGFR常见突变基因为19Ex Del和21Ex L858R。女性突变率明显高于男性。EGFR/ALK/ROS1的联合检测可一次获得更多基因突变信息,为靶向用药提供更多选择,尤其是对于临床稀有标本意义更大。

139例肺癌小活检标本EGFR,ALK,ROS1基因状态分析

目的:探讨肺癌小活检标本EGFR,ALK,ROS1基因突变状态。方法:回顾性分析2014年1月至2017年1月南京中医药大学附属医院经活检初诊为原发性肺癌的139例患者,分析其临床病理特征及EGFR,ALK,ROS1基因突变状态。结果:入组的139例患者中,EGFR敏感突变阳性率为38.85%(54/139),其中腺癌突变率为49.52%(52/105),鳞状细胞癌突变率为4.17%(1/24),非小细胞癌(非特指型)突变率为1 2.5 0%(1/8),腺癌患者突变率明显高于其他类型癌患者(P=0.0 0 0 1)。男性患者突变率为3 0.3 9%(3 1/1 0 2),女性患者突变率为6 2.1 6%(2 3/3 7),女性患者突变率显著高于男性(P=0.0014)。不吸烟患者突变率为53.13%(34/64),吸烟患者突变率为2 6.6 7%(2 0/7 5),不吸烟者突变率显著高于吸烟者(P=0.0 0 1 7)。临床I,I I,I I I期患者突变率分别为33.33%(1/3),0.00%(0/3),8.70%(2/23),IV期患者突变率为47.19%(42/89),分期未知者突变率为42.86%(9/21),IV期患者突变率显著高于I,II,III期患者(P=0.0038)。EGFR的突变类型包括:E19-del占44.44%(24/54),L858R占51.85%(28/54),L861Q占1.85%(1/54),S768I占1.85%(1/54)。A LK融合基因检出率为3.28%(2/61),均为不吸烟的腺癌患者。ROS1融合基因检出率1.72%(1/58),为不吸烟的男性鳞状细胞癌患者。结论:EGFR突变更常见于女性、非吸烟及腺癌患者。ALK融合见于不吸烟的腺癌患者。ROS1融合见于鳞状细胞癌患者。

ROS1融合基因在非小细胞肺癌中的研究进展

非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)的分子靶向治疗是目前的研究热点,继EGFR、ALK基因等靶点之后不断有新的肿瘤标志物被发现。ROS1基因重排作为一种新发现的NSCLC亚型,其发生率约占NSCLC的1%-2%,优势人群通常为年轻、不吸烟的肺腺癌患者,这些临床特征与ALK重排的NSCLC患者类似。本文将NSCLC中发现的ROSl融合基因的研究进展及其在NSCLC中的临床、功能和结构特征进行阐述。

胃腺癌中ROS1基因重排及其临床意义

目的分析ROS1基因重排与胃腺癌临床病理学指标的关系。方法应用荧光原位杂交技术(FISH),检测60例胃腺癌肿瘤组织中ROS1基因的重排;采用siRNA和Real-time PCR检测ROS1重排与胃癌细胞免疫反应的关键分子的关系。结果胃腺癌组织中ROS1基因重排发生率为1.7%(1/60)。ROS1基因高表达与胃肿瘤淋巴结转移呈正相关(P<0.05),但与患者性别、年龄、发生部位、肿瘤直径、Laurén分类、病理分级、HP感染、浸润深度和TNM分期等无关。ROS1阳性表达肿瘤组织中IL-6、TNF-α阳性表达率明显高于ROS1阴性组织。结论 ROS1基因重排可能与炎症因子基因协同发挥促癌作用。

非小细胞肺癌患者组织原发灶和转移灶中ROS1融合基因的研究

目的:研究晚期非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)原发灶和转移灶ROS1融合基因阳性率,探讨其相关性。方法:收集2013年1月至2015年5月中国人民解放军北京军区总医院、军事医学科学院附属医院、浙江省肿瘤医院、大连大学附属中山医院和山西医学科学院山西大医院原发灶384例,其中配对转移灶246例,统计得出ROS1融合基因阳性率并分析原发灶与转移灶ROS1融合基因的一致性、ROS1融合基因阳性与临床基线资料间的关系。结果:ROS1融合基因阳性率原发灶为2.60%(10/384)。ROS1融合基因阳性率配对原发灶为2.85%(7/246),配对转移灶为1.63%(4/246),配对的246对原发灶、转移灶组织中,转移灶融合基因阳性而对应的原发灶融合基因阴性1例,原发灶融合基因阳性而对应的转移灶融合基因阴性4例,转移灶较原发灶检出ROS1融合基因阳性率高,两者差别有统计学意义(χ2=52.341,P=0.000);转移灶和原发灶ROS1融合基因阳性的一致率好(κ=0.536,P=0.000),通过转移灶判断原发灶融合阳性的情况,敏感性为42.86%(3/7),特异性为99.58%(238/239)。结论:非小细胞肺癌中转移灶可以预测原发灶ROS1融合基因情况,在难以取得原发灶的情况下转移灶可以作为ROS1融合基因测的备选手段。

非小细胞肺癌ROS1融合基因少见融合伙伴的故事

ROS1属于酪氨酸激酶胰岛素受体基因,在多种肿瘤细胞系中高表达。其基因重排最初是1987年在神经胶质细胞瘤中被发现的[1-2]。2007 年Rikova等[3]利用磷酸化蛋白质组学技术证实ROS1重排是非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)发生、发展中的驱动基因。现有的研究表明[4-6],ROS1在NSCLC中突变率为1%~2%,因此可以作为一种潜在的靶向治疗分子。在NSCLC 中ROS1最常见的融合伙伴为CD74-、EZR-、SLC34A2-、SDC4-和TPM3-,其余均为ROS1融合基因少见融合伙伴。

晚期非小细胞肺癌原发灶和转移灶ROS1融合基因表达差异分析

目的分析ROS1(c-ros oncogene 1,receptor tyrosine kinase)融合基因在晚期非小细胞肺癌原发灶和转移灶中的差异表达。方法选取非小细胞肺癌原发灶162例,其中配对转移灶139例。采用实时荧光定量PCR检测ROS1融合基因的表达,并分析其在晚期非小细胞肺癌原发灶和转移灶中的表达差异。结果晚期非小细胞肺癌原发灶ROS1融合基因表达阳性率4.3%(7/162),配对原发灶ROS1融合基因表达阳性率2.6%(5/139),配对转移灶融合基因表达阳性率2.2%(3/139);原发灶较转移灶ROS1融合基因检出阳性率显著增高,差异具统计学意义(χ~2=13.517,P=0.000);ROS1融合基因阳性表达在原发灶和转移灶一致性好(κ=0.479,P=0.000)。非小细胞肺癌原发灶中ROS1融合基因表达与病理类型存在密切关系(χ~2=5.195,P=0.031),与患者性别、年龄等不存在明显相关性(P>0.05)。非小细胞肺癌配对原发灶以及转移灶中ROS1融合基因表达与患者性别、年龄、吸烟以及病理类型不存在明显相关性(P>0.05)。结论晚期非小细胞肺癌ROS1融合基因的阳性表达在原发灶中与病理类型有关,其在配对原发灶和转移灶中阳性表达一致性较好,可作为检测ROS1融合基因的备选手段。

非小细胞肺癌治疗的新靶点：ROS1融合基因

随着对晚期非小细胞肺癌（Non—smallcelllungcancer，NSCLC）发病机制及其生物学行为研究的不断深入，针对本病相关靶点的分子靶向治疗已成为一种重要的手段。近年来在部分NSCLC中发现新的靶基因——ROS1。该融合基因常见于不吸娴的肺腺癌患者，并有其独特的病理学特征。ROS1抑制剂能够作用于该基因的下游信号传导通路，拈抗其促肿瘤生成活性。因此，ROSl融合基斟可能成为继EGFR及ALK—EMIA后NSCLC治疗的新靶点。本文主要介绍ROS1融合基因在NSCLC中的研究进展。

晚期非小细胞肺癌中c-MET、ALK、ROS1基因突变的相关性及临床意义

目的探讨晚期非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)中发生c-MET扩增、ALK和ROS1基因重排的阳性率、基因变异,及其与临床病理特征的相关性。方法采用荧光原位杂交(fluorescence in situ hybridization,FISH)检测91例晚期NSCLC中c-MET、ALK、ROS1基因,分析发生c-MET扩增、ALK/ROS1基因重排的阳性率及其相互间发生变异的相关性。结果 NSCLC患者c-MET基因的阳性率为8.79%(8/91),女性c-MET扩增率显著高于男性(19.4%vs 1.82%,P=0.006);≥60岁患者c-MET扩增阳性率高于<60岁(8.89%vs 7.5%);Ⅲ期患者阳性率高于Ⅳ期患者(9.62%vs 7.69%);腺癌患者c-MET扩增阳性率为9.2%,鳞癌患者中未发现c-MET扩增。NSCLC中ALK和ROS1融合的阳性率分别为10%和13.3%,且发现1例患者同时存在c-MET扩增和ROS1基因重排。结论 NSCLC中c-MET基因扩增阳性率与患者性别相关,女性患者发生率明显高于男性,而与患者年龄、病理类型和临床分期相关性不明显。c-MET基因扩增与ALK/ROS1基因重排的发生几乎无共存,但并非完全排斥;该实验首次发现1例患者同时存在c-MET扩增和ROS1基因重排。

ROS1融合基因突变在非小细胞肺癌诊断与治疗中的研究进展

ROS1基因重排/融合在非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)中的发生率约为1%～2%。ROS1基因融合靶向药物的问世,明显改善了ROS1融合晚期NSCLC患者的生存质量和总生存期,但大部分患者在持续用药后仍会出现获得性耐药。本文分别就ROS1融合基因的背景、检测方法、ROS1靶向治疗的临床疗效以及耐药后的策略和展望进行综述。

ROS1阳性的非小细胞肺癌的检测及靶向治疗进展

ROS1融合基因是非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)靶向治疗的又一潜力靶点,随着相应靶向药物的使用,ROS1阳性的NSCLC患者生存期明显改善。越来越多针对ROS1融合基因的治疗药物面世,让这类患者有更多的选择。但持续性用药后的获得性耐药问题仍无法避免。本文就ROS1融合基因的检测方法、靶向治疗情况及耐药的机制和策略进行综述。

非小细胞肺癌新靶点ROS1融合基因

非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)是造成人类死亡最多的恶性肿瘤之一,其五年生存率一直徘徊在20%以下。自肺癌领域首个分子靶向药物吉非替尼上市以来,靶向药物因其低毒、高效、便于给药的临床特点,己逐渐成为治疗NSCLC的重要选择之一。因此,筛选和证实肿瘤驱动基因已经成为未来靶向药物研发的重中之重。近来,越来越多的学者把焦点转移到ROS1融合基因上,并且已经有相关数据及研究表明ROS1融合基因被证实为NSCLC新的有潜力的治疗靶点,因此我们现就ROS1融合基因在NSCLC中的相关研究进展做一综述。

非小细胞肺癌ROS1突变与EGFR突变及临床病理特征的关系

目的探讨非小细胞肺癌(NSCLC)中ROS1融合突变与表皮生长因子受体(EGFR)突变及临床病理特征的关系。方法采用实时荧光定量PCR(QPCR)检测2014年12月至2017年12月收治的3487例中国西北地区NSCLC患者ROS1基因的突变情况,同时采用ARMS法检测ROS1基因突变患者的EGFR基因突变情况,分析ROS1和EGFR共突变患者的临床病理特征。结果 3487例NSCLC患者中,ROS1基因突变54例(1. 5%)。ROS1基因突变与年龄、性别、吸烟史、病理类型和临床分期有关(P<0. 05)。54例ROS1融合基因突变患者中有3例(5. 6%)同时存在EGFR基因突变,其中19外显子缺失突变(19-del) 2例,L858R突变1例。3例ROS1突变均为突变体2型(R2)。结论中国西北地区NSCLC患者ROS1融合基因突变率为1. 5%,与EGFR基因突变可以共存。

非小细胞肺癌组织中ALK、ROS1、RET融合基因检测方法的比较

非小细胞肺癌在恶性肿瘤中的发病率和死亡率中高居榜首,是中国首要的一个公共卫生问题。近年出现的分子靶向药能显著改善非小细胞肺癌患者的生存质量,因此对患者突变基因的准确检测显得尤为重要。目前临床上检测非小细胞肺癌患者ALK、ROS1、RET融合基因的主要方法有荧光原位杂交、免疫组织化学、逆转录聚合酶链反应以及新兴起的下一代测序,但这4种方法优缺点各异。本文通过比较这几种常见的检测方法,为融合基因检测方法的选择提供参考。

野生型ROS1基因对晚期非小细胞肺癌患者化疗疗效和生存质量的影响

目的研究野生型ROS1基因对晚期非小细胞肺癌患者化疗疗效和生存质量的影响。方法选择2016年1月至2019年1月我院收治的300例晚期非小细胞肺癌患者进行研究,根据ROS1基因表达分为两组,野生型ROS1组276例、突变型ROS1组24例。患者均接受常规化疗治疗,比较治疗后客观缓解率、疾病控制率、不良反应发生率及生活质量改善情况。结果突变型ROS1组女性占比、无吸烟史占比均明显高于野生型ROS1组(P<0.05);治疗后,0例CR(0.00%)、76例PR(25.33%)、158例SD(52.67%)、66例PD(22.00%),ORR为25.33%(76例)、DCR为78.00%(234例);无吸烟史者ORR、DCR均明显高于有吸烟史者(P<0.05),突变型ROS1患者ORR、DCR均明显高于野生型ROS1患者(P<0.05),女性DCR明显高于男性(P<0.05);性别、年龄、ECOG评分、病理分期与NSCLC患者常规化疗后PFS无明显关系(P>0.05),无吸烟史者PFS明显长于有吸烟史者(P<0.05),ROS1为突变型PFS明显长于野生型(P<0.05);突变型ROS1基因是影响NSCLC患者常规化疗后PFS的独立危险因子;两组的各种不良反应发生率差异无统计学意义(P>0.05);突变型ROS1组患者生存质量提高者明显高于野生型ROS1组(P<0.05)。结论ROS1基因为野生型的晚期非小细胞肺癌患者化疗后的效果及生活质量均低于ROS1基因为突变型的患者。

ROS1蛋白酪氨酸激酶抑制剂对卵巢癌移植瘤裸鼠的治疗作用及机制

目的探究ROS1蛋白酪氨酸激酶抑制剂对卵巢癌移植瘤裸鼠的治疗作用及机制。方法12只无特定病原体级5~7周龄的雌性无胸腺裸鼠采用腹腔注射人卵巢癌细胞建立移植瘤模型,成模后根据随机数字表法分为两组:模型组和实验组,分别用50 mg/kg PF-2341066和等量0.9%氯化钠溶液进行灌胃,治疗持续35 d后,分析肿瘤负荷以确定肿瘤总重量和转移数目。人卵巢癌Hey A8、SKOV3和Ca OV3细胞系分别采用浓度为0、0.025、0.05、0.10、1.00μmol/L的PF-2341066干预。蛋白质印迹法检测干预24 h后细胞中c-Met、Akt和Erk蛋白及其磷酸化蛋白相对表达量。以最佳作用剂量PF-2341066干预细胞,干预48 h后,通过用荧光分光光度计测量荧光强度量化黏附细胞的数量。分别干预24、48和72 h后,使用Cy Quant细胞增殖测定试剂盒测量卵巢癌细胞的增殖。结果与模型组小鼠相比,治疗组小鼠转移灶的数量和肿瘤总重量明显降低,存活时间显著延长,差异均有统计学意义(P<0.05)。不同浓度PF-2341066干预后,c-Met、Akt和Erk蛋白及其磷酸化蛋白相对表达量差异均有统计学意义(P<0.05),其大体趋势表现为随着PF-2341066浓度增加,c-Met蛋白及其磷酸化蛋白相对表达量显著降低,Akt和Erk蛋白及其磷酸化蛋白相对表达量显著增加,差异均有统计学意义(P<0.05)。择0.05μmol/L为最佳剂量进行干预,干预24 h后,SKOV3和Hey A8细胞系中Ⅰ型胶原蛋白、纤维连接蛋白和玻连蛋白表达均显著降低,差异均有统计学意义(P<0.05)。干预72h,SKOV3和Hey A8细胞细胞增殖能力显著降低,差异均有统计学意义(P<0.05)。结论PF-2341066在卵巢癌转移的体内模型中通过抑制c-Met、Akt和Erk蛋白及其磷酸化蛋白表达,从而抑制肿瘤黏附和增殖并延长移植瘤小鼠生存时间,因此可能是治疗卵巢癌患者的良好候选药物。

对胃腺癌变异基因、临床病理特征、治疗及预后关系的探究

目的:研究胃腺癌患者变异基因突变[EGFR(表皮生长因子)、ROS1(病毒原癌基因)、ALK(间变性淋巴瘤激酶)]与临床病理特征、治疗及预后的关联。方法:搜集2012—2016年我院所有病历资料完整的,另又行胃腺癌变异基因检测(至少涵盖EGFR基因)、规律治疗的胃腺癌患者48例,对其进行回顾性分析,进而分析相关突变基因EG-FR、ROS1、ALK与年龄、性别、病理分级、TMN分期、淋巴结转移、劳伦斯分型、治疗及预后之间的关系。结果:胃腺癌患者EGFR变异基因在不同年龄、性别、病理分级、TMN分期、淋巴结转移、劳伦斯分型中差异有统计学意义(P <0. 05),而ROS1、ALK突变基因在临床病理特征中差异无统计学意义(P> 0. 05)。胃腺癌化疗患者的PFS较突变组患者靶向治疗的短,差异具有统计学意义(P <0. 05)。肿瘤分期是其独立影响因素(P <0. 05),而其他因素与生存期无明显关系。结论:EGFR基因突变与临床病理特征存在明显相关性,而ROS1、ALK突变基因可能与胃腺癌发生存在一定相关性,但与临床病理特征未发现明显相关性。胃腺癌患者应行突变基因检测,对该患者实施个体化治疗有临床意义。

肺癌重症呼吸衰竭ALK抑制剂耐药的基因检测分析

目的分析非小细胞肺癌重症呼吸衰竭患者接受间变性淋巴瘤激酶(ALK)抑制剂治疗后出现耐药的基因情况。方法选取14例接受克唑替尼治疗后出现继发性耐药的非小细胞肺癌重症呼吸衰竭患者,均为ROS1融合基因阳性。采用NGS技术分别对7例外周血样本(提取血浆游离循环肿瘤DNA)、3例胸水样本(提取DNA)及4例组织切片样本(提取DNA)进行基因检测,对其基因突变情况进行分析。结果14例耐药患者中共发现51个基因改变,平均每个患者约出现3.6个基因改变,错义突变(53.0%)及基因融合(25.0%)为最常见的基因突变类型;92.9%的耐药患者存在原基因改变,其中ROS1基因获得性突变阳性患者中,4例患者出现G2032R点基因突变(28.6%),2例患者出现TP53点突变(14.3%),TERT、NEF2L2、PTPRD、OR5L2等罕见驱动基因及K-RAS、EGFR、KIT、BRAF、PIK3CA等常见驱动基因突变在ROS1基因获得性突变阴性患者中发现,14.3%的患者出现信号旁路激活通道CDKN2A基因突变。结论ROS1融合基因阳性的非小细胞肺癌重症呼吸衰竭耐药发生机制相对复杂,可能与信号旁路通道的激活、罕见基因突变及获得性ROS1基因点改变等多种基因突变相关。