局部外用药Retapamulin的药理与临床研究进展

Retapamulin(SB-275833)是截短侧耳素类化合物的半合成衍生物,为一种选择性细菌蛋白质合成抑制剂,在体外对G+菌包括金葡球菌、化脓链球菌和一些G-菌(如流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌)均有极好的抗菌活性。2007年4月通过美国FDA审批,目前该产品尚未在中国上市,文中对其作用机制、抗菌活性、药动学、临床研究及不良反应等做一综述。

治疗人革兰阳性球菌皮肤感染的截短侧耳素类抗生素Retapamulin

Retapamulin(SB-275833)是开发为人类局部用药的首个截短侧耳素类抗生素,对葡萄球菌和β-溶血性链球菌有抗菌活性,对金葡菌和酿脓链球菌的MIC90分别为0.12和≤0.03μg/mL。未发现其对耐苯唑西林、红霉素或莫匹罗星的病原菌亚型有交叉耐药性。

截短侧耳素类抗生素Retapamulin的合成工艺改进

截短侧耳素为原料,经14-位侧链末端羟基巯基化制得[(巯基)-乙酸]-妙林(4);4与8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]-3-辛烷醇-甲磺酸酯通过亲核取代反应合成了Retapamulin,其结构经1H NMR和ESI-MS表征。

耐甲氧西林金黄色葡萄球菌对莫匹罗星、夫西地酸和瑞他莫林的耐药性分析

目的分析耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)临床菌株对局部抗菌药物莫匹罗星、夫西地酸和瑞他莫林的耐药情况。方法收集临床分离的1 037株MRSA,用微量肉汤稀释法测定其对莫匹罗星、夫西地酸和瑞他莫林的最小抑菌浓度(MIC),筛选对3种抗菌药物耐药的菌株,用Vitek 2 Compact全自动微生物分析系统检测耐莫匹罗星、夫西地酸和瑞他莫林菌株对其他临床常用抗菌药物的耐药性。结果1037株MRSA中,有54株对莫匹罗星耐药(5.2%),且以高水平耐药(MuH)为主(85.2%);9株(0.9%)对夫西地酸耐药的MRSA菌株以低水平耐药(FAL)居多(77.8%);仅2株(0.2%)对瑞他莫林耐药。对3种抗菌药物耐药的MRSA对氨基糖苷类、大环内酯类、林可酰胺类及氟喹诺酮类等临床常用抗菌药物也表现出较高的耐药率。结论临床分离的MRSA对莫匹罗星、夫西地酸、瑞他莫林等局部抗菌药物具有较低的耐药率,但少量耐药菌株的存在提示应加强金黄色葡萄球菌对该类药物的耐药性监测工作。

莫西沙星对耐药葡萄球菌生物膜体外药效学研究

目的 研究莫西沙星对4 株临床耐药葡萄球菌生物膜的体外药效学.方法：采用微量肉汤稀释法测定莫西沙星的最低抑菌浓度（minimal inhibitory concentration,MIC ）、最低抑制生物膜浓度（ minimal biofilm inhibitory concentration,MBIC） 和最低摧毁生物膜浓度（minimalbiofilm eradication concentration,MBEC ） ; 测定莫西沙星对细菌生物膜形成量以及存活菌的影响;采用微量稀释棋盘法测定莫西沙星与局部用药瑞他帕林的联合抗生物膜效果.结果：莫西沙星在的范围内可完全摧毁细菌生物膜; 2XMIC显著降低生物膜的形成量;100XMIC可显著降低生物膜存活菌数;与瑞他帕林的联合抗生物膜分数（fractional biofilm inhibitoryconcentration, FBIC ）均小于1.0.结论：莫西沙星对4 株耐药葡萄球菌生物膜具有抑制和摧毁作用,而且与局部用药瑞他帕林具有协同作用.

超高效液相色谱-串联质谱法测定水产品中瑞他莫林的残留量

称取经匀浆的水产样品2.00g,加入100μg·L-1 13C4-泰妙菌素甲醇溶液20μL作为内标,加入甲酸-乙腈(2+98)混合液10mL,按下述操作提取样品中瑞他莫林至提取溶剂中:将混合物涡旋30s,在40℃水浴中超声处理10min,然后离心5min,取其上清液4.5mL,加水稀释至15.0mL。将此溶液流过Oasis HLB固相萃取柱,用甲醇-水(5+95)溶液淋洗固相萃取(SPE)柱后抽干柱上残留溶液,弃去淋洗液,用甲醇4mL从SPE柱上洗脱分析物,收集淋洗液,并将其置于50℃水浴上吹氮至干。加入流动相(A)+(B)(80+20)的混合液1mL溶解残渣。所得溶液经0.22μm滤膜过滤,滤液作为被测液供超高效液相色谱-串联质谱分析,进样量为10μL。用Waters ACQUITY UPLC BEH C18色谱柱为固定相,以不同比例的每升溶液中含甲酸0.5 mL的5mmol·L-1乙酸铵溶液(A)和乙腈(B)的混合液作为流动相,按设定程序进行梯度淋洗。串联质谱分析采用电喷雾离子源正离子扫描和多反应监测模式。测得瑞他莫林的线性范围在1.0~20.0μg·L-1之间。其检出限(3S/N)为0.1μg·kg-1。以3种水产品样品为基质,用标准加入法进行回收试验,测得回收率在98.9%~105%之间,测定值的相对标准偏差(n=6)在2.0%~3.8%。

瑞他莫林的合成研究

以托品醇为原料,经过磺酰基化得到TRP-MS,乙基磺原酸钾取代后得到中间体TRP-XAN,水解后产物TRP-THI与截短侧耳素-22-对甲苯磺酸酯(PLM-TS)缩合反应得到抗菌药物瑞他莫林,总收率91.2%。该合成工艺绿色环保、安全,操作简便,成本低,适合规模生产。

瑞他妙林的合成

α-托品醇(4)经甲磺酰化、与乙基黄原酸钾进行亲核取代反应、水解、与盐酸成盐得外-8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-硫醇盐酸盐(7)。另用截短侧耳素经甲磺酰化后与7发生亲核取代反应制得瑞他妙林,总收率为43%(以4计)。

瑞他莫林的合成

内-8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲磺酸酯与N,N-二乙基二硫代氨基甲酸钠三水合物反应得外-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基-N,N二乙基氨基二硫代甲酸酯,经水解后,与截短侧耳素-22-甲磺酸酯缩合得抗菌药瑞他莫林,总收率45.9%。

瑞他莫林软膏的微生物限度检查适用性试验

目的建立瑞他莫林软膏的微生物限度检查方法,并进行适用性实验。方法用十四烷酸异丙酯溶解后,按照中国药典2015年版第四部通则1105和1106对瑞他莫林软膏进行微生物限度检查适用性实验。需氧菌总数计数、真菌和酵母菌总数计数采用降低取样量后薄膜过滤,并在水相冲洗液中加入乳化剂聚山梨酯80,控制菌检查采用培养基稀释法。结果需氧菌总数计数、真菌和酵母菌总数计数适用性实验中的回收率比值均在0.5~2内;控制菌检查适用性实验中未检出金黄色葡萄球菌,检出铜绿假单胞菌。结论瑞他莫林软膏具有较强的抑菌性且基质特殊,按照中国药典2015年版规定,本试验建立的方法可作为瑞他莫林软膏的微生物限度检查方法。