SCN4A基因R669H变异的家族性低钾性周期性麻痹1家系分析

目的 探讨一个低钾性周期性麻痹(HOKPP)家系的临床及遗传学特点。方法 回顾性分析1个HOKPP家系的临床资料。结果 先证者表现为周期性瘫痪,发作时四肢无力,血钾明显降低(1~2 mmol/L),先证者的父亲及表哥有相似症状。基因检测发现,先证者、父亲、小姑和表哥SCN4A基因存在1个杂合错义变异c.2006G>A(p.R669H),其大姑及叔叔未发现该变异。结论 该家系呈现不规则显性遗传,男性杂合子严重程度、发病频率和起病年龄有所不同,而女性杂合子无临床表型。本研究首次明确在亚洲种族人群中R669H变异导致男性完全外显,而女性可能为携带者。

由SCN4A基因错义突变导致的严重新生儿发作性喉痉挛1例及文献复习

严重新生儿发作性喉痉挛(severe neonatal episodic laryngospasm,SNEL)是一种离子通道病,该病因钠电压门控通道4亚基(sodium voltage-gated channel alpha subunit 4 gene,SCN4A)基因突变导致反复发作性咽喉肌强直而危及新生儿生命。现报告1例在出生后出现阵发性发绀和四肢强直的新生儿病例,随访期间,患儿还出现四肢肌肥大和生长发育迟缓。全外显子测序证实该患儿存在SCN4A基因新型杂合突变(c.2395G>A,p.Ala799Thr)。卡马西平是治疗该病的有效药物。此病例扩展了我们对SCN4A基因突变表型的认识。总结已报道的16例SNEL病例特点,发现他们主要发生p.G1306E位点错义突变。相似症状表现为新生儿期上气道肌紧张和喂养困难,长大后多数患者表现为不同程度的发作性肌强直和进行性的肌肥大。一些患者出现"运动员"特征外貌,但几乎所有患者肌电图均有肌强直放电。

SCN4A基因Arg672His突变致低钾性周期性麻痹伴维生素D严重缺乏一例报道并文献复习

低钾性周期性麻痹(HypoPP)是一种常染色体显性遗传性离子通道疾病,以反复发作、骨骼肌松弛性瘫痪、低钾血症为主要特征。研究表明,约60%的HypoPP由CACNA1S基因R528H和RI239H突变导致,中国人群及东亚人群以CACNA1S基因突变多见,而SCN4A基因突变较为少见。本文报道了1例SCN4A基因Arg672His突变所致HypoPP伴维生素D严重缺乏患者,并进行了文献复习,提示维生素D缺乏可能导致腹泻并诱发HypoPP,临床发现低钾血症患者并明确排除其他病因后,需考虑到HypoPP的可能。

中国人群低钾型周期性麻痹家系CACNA1S和SCN4A基因突变状态分析

目的检测中国人群中低钾型周期性麻痹(HPP)家系CACNA1S和SCN4A基因的突变情况,并与既往文献报道的西方白种人群HPP基因突变情况进行比较分析。方法应用PCR和DNA测序技术,对2个家族性HPP家系、1个甲亢性HPP家系和4例散发性HPP患者的CACNA1S基因和SCN4A基因进行测序,与基因库中的参考序列比对,以确定是否存在突变。在PubMed数据库中,搜集1999年1月-2012年12月公开发表的关于HPP家系CACNA1S、SCN4A基因突变的相关文献,最终纳入9篇文献。结果先证者均存在伴有血清钾降低的发作性肌无力、肌无力常累及四肢等典型的HPP临床表现,辅助检查证实血清钾降低,心电图提示低钾性改变,肌电图提示运动电位时限短、波幅低,诊断明确。3个家系的先证者和家族成员以及4例散发性HPP患者的CACNA1S和SCN4A基因中未发现突变位点。既往文献显示,西方白种人群中HPP患者CACNA1S及SCN4A基因的突变阳性率远高于中国人群。结论中国人群HPP患者CACNA1S和SCN4A基因突变率极低,与西方白人患者的检测结果存在差异。

SCN4A基因复合杂合变异导致先天性肌无力综合征1例

目的对1对具有3次不良孕产史的夫妇的临床资料以及先天性肌无力16型(CMS16)胎儿的遗传学特征进行分析。方法选取2018年2月因"2次不良孕产史"就诊于天津医科大学总医院的夫妇作为研究对象,回顾分析其临床资料。对其进行全外显子组测序(WES),并对候选变异进行Sanger测序验证。通过低深度全基因组测序对胎儿的染色体拷贝数变异(CNV)进行检测。结果孕妇第1胎孕27+5周晚期流产,超声检查发现胎儿胸水、羊水过多;第2胎孕30+5周超声检查发现胎儿手部畸形、胸水、羊水过多而选择引产。夫妻双方均否认遗传病家族史。孕妇第3胎CNV未见明显异常,SCN4A基因存在母源c.3172C>T(p.R1058W)和父源c.1431delG(p.K477fs*89)复合杂合变异。根据美国医学遗传学与基因组学学会(ACMG)相关指南,判断c.3172C>T(p.R1058W)为可能致病性变异(PM1+PM2_Supporting+PP3+PP4),c.1431delG(p.K477fs*89)为致病性变异(PVS1+PM2_Supporting+PP4)。结论c.3172C>T(p.R1058W)和c.1431delG(p.K477fs*89)复合杂合变异考虑是孕妇第3个胎儿的致病原因,初步诊断其为CMS16。

Duchenne型肌营养不良家系的临床及分子遗传学研究

目的：探讨Duchenne型肌营养不良（DMD）家系的临床及分子遗传学特征。方法收集并分析我院收治的2个DMD家系临床资料和基因检测结果，并结合既往相关文献，回顾该病在临床表现、分子遗传学等方面的特点。结果DMD儿童期隐匿起病，进行性加重，以肌无力、肌萎缩为特点，可伴肌肉假性肥大，血清肌酶水平异常增高，肌电图呈肌源性损害，肌肉活检呈肌病特征。本文报道的2个家系经基因检测家系1先证者为DMD基因的第3～21号外显子缺失，家系2先证者则为第8、9外显子重复突变，2个家系中的先证者基因均为纯合突变，且其母亲均为致病基因的携带者，符合X染色体隐性遗传的规律。结论早期识别DMD的临床特征有助于提高该病的诊断水平，基因检测是一种确诊DMD快速、有效的方法。

先天性副肌强直1例临床报告及基因检测分析

目的报道1例先天性副肌强直(PMC)病人的临床资料和基因检测结果(包括病人及其父母、姐姐),并文献复习。方法分析安徽医科大学第一附属医院内分泌科于2019年12月22日收治的1例反复发作低钾血症伴横纹肌溶解综合征病人的临床资料(包括病史、体格检查、实验室辅助检查结果),并完善基因全外显子组测序,同时检测该病人父母及姐姐的相关基因。查阅国内外先天性副肌强直的相关文献,总结该病的临床特点及突变基因类型。结果病人编码钠通道α亚单位的骨骼肌钠通道基因(SCN4A基因)存在c.3318+10(内含子17)C>T的杂合突变,结合该病人的临床资料及基因检测结果诊断为先天性副肌强直。其父母和姐姐均不存在该致病基因的突变,说明该病人为散发性先天性副肌强直。结论对临床上难以解释的反复发作的严重低钾血症病人要考虑到罕见疾病的可能,尽早对病人及其家庭成员进行基因检测分析,以明确诊断和精准治疗。

正常血钾型周期麻痹性副肌强直一家系的临床及基因突变特征

目的报道伴正常血钾的周期麻痹性副肌强直(PPP)一家系的临床及基因突变特点。方法对一PPP家系的3代成员进行问诊和体格检查,收集患者的病史、临床特点。检查先证者发作期的电解质、血糖、甲状腺功能、肌电图、心电图,并对先证者、其他患者和先证者母亲(未患病)进行基因检测。结果该家系3代18名成员中有6名发病,男女均有累及,其中4名患者完成所有检查。家系中患者多于幼年起病,冬夏均有发作,表现为肌强直伴肌无力,或单纯肌无力、肌强直。运动后休息、饥饿、劳累、受凉等易诱发肌无力,以下肢多见;冷刺激诱发肌强直,受累肌肉主要分布于面、颈部。随年龄增长,发作症状减轻,频率减少。先证者症状重时全身无力,翻身起床困难,需要卧床3~4 d,症状完全缓解需1个月左右,发作期肌酸激酶1 182 U·L^(-1),2次查血清钾正常。本家系4名成员(先证者及先证者奶奶、父亲、叔叔)基因检测均发现SCN4A基因p.T704M突变,先证者母亲未发现该基因突变。结论本家系符合常染色体显性遗传,临床表型存在异质性,具有周期性麻痹和副肌强直的特征,发作时血清钾正常;SCN4A基因p.T704M突变是PPP的致病基因突变位点。

先天性肌强直一家系以及散发患者一例的临床、电生理、基因学研究

目的探讨先天性肌强直一家系和散发患者一例的临床、电生理、基因学特点。方法对先天性肌强直的一家系和一例散发的患者进行详细的临床资料搜集,对家系先证者以及相关的亲属进行CLCN1和SCN4A基因测序。结果家系中3代共有7例患者,其中5例患者以及一例无症状的家系成员接受了基因检测,结果发现5例患者携带CLCN1A298 T突变。在散发的患者中发现了S723 R错义杂合突变。结论 CLCN1基因A298 T突变是家系中先天性肌强直患者的致病突变,而S723R是否为散发患者的致病突变需要进一步明确。

中国人低血钾性周期性麻痹家系:SCN4A新突变位点

目的 通过检测相关基因的突变位点来研究低钾性周期性麻痹 (HOKPP)这一常染色体显性遗传疾病的遗传学病因。方法 运用PCR扩增及反应产物直接测序的方法 ,对一个中国人低钾周麻家系 3 2名成员进行基因筛查 ,并运用亚克隆方法进行证实。结果 在编码Na通道的基因SCN 4A上第 2 0 14位核苷酸存在一个新点突变 (CGT TGT) ,为杂合突变 ,并引起相应编码氨基酸的改变 ,由原来的精氨酸变为半胱氨酸 (R672C) ,此突变为HOKPP一个新的突变类型 ,并且经亚克隆的方法进一步证实了此杂合突变。结论 在一中国人HOKPP家系的SCN4A 12号外显子上发现了新的点突变 (C2 0 14T ) ,它只在HOKPP患者中存在。家系中各患者的表现各不相同 ,提示了R672C突变型可能具有不完全外显的特性。

一个先天性副肌强直家系SCN4A基因新突变

目的对1个先天性副肌强直家系的SCN4A基因突变进行分析，为患者家系提供遗传咨询。方法收集该家系的临床资料，抽取先证者及7名家系成员的外周血提取基因组DNA，通过PCR-Sanger测序技术对先证者进行SCN4A基因突变的检测；同时在家系的3例患者、4名正常家系成员和100名无血缘关系的对照中对发现的突变进行检测。应用生物信息学软件预测突变对蛋白功能影响，并比对突变位点在不同物种间的保守性。结果先证者及家系中3例患者的SCN4A基因第24外显子均存在c．4427T〉C（p．Met1476Thr）杂合突变，而家系中4名表型正常成员和100名正常对照中均未发现该突变，经检索HGMD和SNP数据库证实该突变未见报道。生物信息学分析提示该突变可能影响蛋白结构和功能，突变氨基酸在不同物种间高度保守。结论SCN4A基因的C．4427T〉C（p．Metl476Thr）突变可能是该先天性副肌强直家系的致病原因。先天性副肌强直症临床表现缺乏特异性，基因突变检测是确诊该病的有效方法。

一个骨骼肌钠离子通道病家系的临床特点和SCN4A基因变异分析

目的对1个骨骼肌钠离子通道病家系进行临床特点和基因变异分析,并探讨SCN4A基因变异导致同一家系内正常血钾型周期性瘫痪和先天性副肌强直表型异质性的遗传学机制。方法应用高通量测序和Sanger测序技术进行SCN4A基因变异检测。结果该家系4例患者中,3例表现为正常血钾型周期性瘫痪,1例表现为先天性副肌强直。测序结果显示4例患者SCN4A基因第13外显子均检出c.2078T>C(p.Ile693Thr)变异,为已知致病性变异。结论SCN4A基因c.2078T>C(p.Ile693Thr)变异可导致家系中不同患者出现表型差异,表现为正常血钾型周期性瘫痪或先天性副肌强直。

SCN4A基因p.R1448H突变致先天性副肌强直合并低钾性周期性麻痹一家系报道

目的通过报道先天性副肌强直合并低钾性周期性麻痹一家系临床、电生理、病理及基因突变特点,旨在提高临床对离子通道病的认识,为临床诊断提供参考。方法收集2017年10月就诊于山西医科大学第一医院的先天性副肌强直合并低钾性周期性麻痹一家系中部分患者的临床资料、电生理检查、骨骼肌活体组织病理检查结果,并对部分患者进行基因检测。结果先证者表现为肌强直伴发作性肌无力,家系中不同患者的表现各异,有单纯表现为肌强直或肌无力,有表现为发作性肌无力伴肌强直。先证者针极肌电图可见肌强直电位,冷环境(11 ℃)长程运动试验示运动后40 min复合肌肉运动电位波幅下降36%,家系基因检测发现SCN4A基因p.R1448H突变。结论本研究中先证者具有低钾性周期性麻痹及先天性副肌强直的表现。家系临床表现提示有表型异质性。冷环境(11 ℃)长程运动试验证实先证者为低钾性周期性麻痹合并先天性副肌强直。家系基因检测提示SCN4A基因p.R1448H突变是低钾性周期性麻痹合并先天性副肌强直的致病基因突变位点。

SCN4A基因新突变致低钾性周期性瘫痪一家系分析

目的报道一个中国人低钾性周期性瘫痪(HOKPP)家系,探讨该家系的临床及致病基因特点。方法对该家系先证者的临床、电生理及病理资料进行分析,并对该家系进行详细的调查;采集该家系6名成员的外周静脉血并抽提其基因组DNA,采用二代测序技术对先证者进行周期性瘫痪相关基因检测,对所发现突变采用SIFT、PolyPhen 2及Mutation Taster软件进行突变蛋白功能的致病性分析;采用一代测序技术进行家系的表型和基因型共分离研究。结果该家系3代患者3例,发病年龄21~42岁,主要表现为发作性四肢无力,以呕吐为首发症状,伴肌肉酸痛,持续3~5 d后缓解;先证者发作时肌酶明显升高,缓解后长时程运动诱发试验阳性,肌电图及肌肉病理未见异常;先证者周期性瘫痪相关基因二代测序发现SCN4A基因c.2458A>T(p.N820Y)新突变,该突变位于SCN4A蛋白保守区域,功能预测为致病性突变,一代测序验证该突变与家系内患者共分离,同时发现先证者儿子携带相同突变,目前尚未发病,为症状前患者。结论HOKPP患者可以呕吐为临床表现;SCN4A基因新突变c.2458A>T为该家系的致病突变;对伴有呕吐的周期性瘫痪患者尽早行血钾和基因检测,有助于早期诊治和遗传咨询。

一个家族性低钾型周期性麻痹家系的基因突变研究

目的探讨一个家族性低钾型周期性麻痹（ familial hypokalemic periodic paralysis, FPP）家系的致病突变。方法采集先证者及9名家系成员的外周静脉血样，用PCR扩增目的基因CACNA1S、SCN4A的编码区，将扩增产物纯化后直接送测序，以100名健康个体为对照组。结果先证者和5例患病亲属（共5男1女）均表现为低钾型周期性麻痹发作且均携带SCN4A基因c．664C〉T（P．Arg222Trp）突变。在3名无症状家系成员及100名健康对照中未发现相同的突变。在该家系中未发现CACNA1S基因的突变。结论SCN4A基因c．664C〉T突变是该家系发病的分子基础。家系中的患者均表现为完全外显。

先天性副肌强直两个家系的临床、病理及基因改变特点

目的探讨2个先天性副肌强直(PMC)家系的临床、病理和基因突变特点。方法回顾性分析2个PMC家系部分患者的临床和病理资料,并对部分家系成员进行基因检测。结果家系1为连续4代12人发病,家系2为3代仅先证者1人发病。2个家系13例患者均自幼起病,其中2个家系先证者的主要临床表现均为遇冷肌强直及发作性无力,而家系1中的其他11例患者均只有肌强直而无发作性无力表现。2个家系先证者肌无力发作间期的肌酸激酶(CK)均轻度升高,家系2的先证者曾于肌无力发作期查CK显著升高,>10 000 U/L。家系2的先证者下肢肌肉磁共振显示双侧腓肠肌内头水肿。2个家系先证者的肌电图均有明显肌强直电位,且主动收缩有早募集现象。2个家系先证者的病理均呈轻微肌源性病理改变,其中家系2的先证者偶见有管聚集。基因检测示家系1的先证者及其母亲、姐姐发现SCN4A基因p.R1448H单杂合突变,家系2的先证者为SCN4A基因p.R1448G单杂合突变。结论遇冷肌强直伴或不伴发作性无力为PMC的主要临床表现,肌电图示除了肌强直放电外还可有肌源性损害,肌肉病理缺乏特异性。p.R1448G为本研究发现的新发错义突变。