伴有SORL1基因突变的阿尔茨海默病1例报道

目的:阿尔茨海默病(AD)是一种神经变性疾病,近年来分拣蛋白相关受体基因(SORL1)作为其风险基因越来越得到重视,现将1例伴有SORL1基因突变的早发型阿尔茨海默病(EOAD)进行报道。方法:收集1例伴有SORL1基因突变的AD患者临床资料,包括病史特点、神经系统查体、神经心理学检查、常规检验、MRI、PET-CT及基因检测,并复习相关文献。结果:该患者49岁起病,以记忆力减退为主,之后计算力等各项认知功能持续性下降,伴肌张力增高、运动迟缓,缺乏联带运动等锥体外系症状,日常生活不能自理;头颅MRI显示脑萎缩,以颞叶、海马萎缩为著;基因检测显示SORL1基因43号外显子c.5744A>G杂合突变(p.Y1915C)。结论:本患者发病年龄,临床表现,影像和脑脊液异常,存在SORL1基因突变,诊断符合SORL1基因突变的EOAD,该病例锥体外系症状有助于丰富SORL1突变相关的EOAD临床特征,对临床诊疗工作具有提示作用。

SORL1基因多态性与新疆哈萨克族及汉族阿尔茨海默病的相关性

目的探讨分拣蛋白相关受体L1(SORL1)基因多态性位点rs2070045和rs3824968与新疆哈萨克族及汉族散发性阿尔茨海默病(SAD)的关联性。方法运用病例对照研究选择临床确诊SAD患者118名(汉族60例、哈萨克族58例)和同时期年龄性别及教育程度相匹配的139名健康者(汉族60例、哈萨克族79例)为研究对象。采用KASPPCR技术和基因测序法进行SORL1基因多态性位点rs2070045及rs3824968检测,应用SPSS22.0软件进行统计学分析。结果SORL1基因rs2070045及rs3824968位点基因型及等位基因分布在病例组和对照组间差异无统计学意义(P>0.05);进行族别分层分析后,新疆汉族SAD及哈族SAD比较差异无统计学意义(P>0.05)。结论SORL1基因rs2070045、rs3824968位点可能与新疆哈萨克族及汉族SAD无相关性。

SORL1基因与阿尔茨海默病的研究进展

阿尔兹海默病（AD）是一种进行性认知功能减退的神经系统变性疾病,病理上主要表现为脑内具有神经毒性作用的β淀粉样蛋白异常沉积产生的老年斑。分子遗传学研究表明,散发性AD具有遗传异质性,这可能成为重要的危险因素导致AD的发生。

SORL1基因多态性的遗传、影像、行为学研究现状

遗传因素在迟发型阿尔茨海默病(AD)发生中具有重要作用。分拣蛋白相关受体1基因(SORL1)是AD的遗传风险基因,且与记忆、执行、语言和抽象推理等认知功能损害关系密切。SORL1风险基因携带者存在脑灰质体积萎缩、白质纤维完整性破坏及静息态功能连接异常。阐明SORL1风险基因引起认知功能损害的神经机制,并构建该风险基因的遗传-影像-行为学通路,必将为AD的早期诊断和治疗提供重要线索。就SORL1基因多态性的遗传、影像、行为学研究现状予以综述。

SORL1基因多态性与轻度认知功能障碍的关联分析

目的分析北京地区汉族人群SORL1基因多态性与轻度认知功能障碍(mild cognitive impairment,MCI)的关联性。方法采用病例对照的关联分析方法,提取来自北京地区的汉族人群MCI患者(病例组)139例和健康对照213名外周血基因组DNA,应用聚合酶链反应-高分辨溶解曲线(polymerase chain reaction-highresolution melting curve,PCR-HRM)技术结合测序验证法检测SORL1基因rs668387位点单核苷酸多态性的分布情况,分析SORL1基因多态性与MCI的相关性。结果 MCI组中SORL1基因rs668387位点AA、AG和GG基因型频率分别为28.8%、45.3%和25.9%,对照组分别为29.1%、48.4%和22.5%;MCI组A、G等位基因频率分别为51.4%和48.6%,对照组分别为53.3%和46.7%,两组间基因型及等位基因频率分布差异无统计学意义(χ2=0.566,P=0.753;χ2=0.230,P=0.631)。男性MCI组与相同性别对照组AA、AG、GG基因型分别为39.0%、34.1%、26.8%和29.3%、46.3%、24.4%,A、G等位基因频率分别为56.1%、43.9%和52.4%、47.6%,二者分布差异无统计学意义(χ2=1.826,P=0.401;χ2=0.294,P=0.588)。女性MCI组与相同性别对照组AA、AG、GG基因型分别为24.5%、50.0%、25.5%和29.0%、49.6%、21.4%,A、G等位基因频率分别为49.5%、50.5%和53.8%、46.2%,二者分布差异无统计学意义(χ2=0.839,P=0.657;χ2=0.841,P=0.359)。结论 SORL1基因rs668387位点单核苷酸多态性与北京地区汉族人群MCI发生无明显相关性。

SORL1基因多态性与中国东北地区帕金森病的相关性分析

目的探究SORL1基因rs2070045位点的单核苷酸多态性与帕金森病(Parkinson disease,PD)的相关性。方法本研究纳入215名中国东北地区汉族健康人和377例PD患者。根据其发病年龄,将PD组患者再分为早发PD组(发病年龄≤50岁)和晚发PD组(发病年龄>50岁),收集一般临床资料,提取外周血基因组DNA,利用MALDI-TOF-PEX技术检测SORL1基因rs2070045多态性分布情况,分析其与帕金森病的相关性。结果在PD组与对照组以及晚发PD组与对照组的比较中,SORL1基因rs2070045位点单核苷酸多态性的基因型及等位基因频率分布无统计学差异。早发PD组与对照组比较,rs2070045基因型分布有显著差异(P=0.036),而等位基因频率无显著差异。在晚发PD中G等位基因携带者的起病年龄明显低于非携带者(P=0.001),其他临床特征如性别、Hoehn-Yahr分期以及病程在携带者和非携带者间无统计学差异。结论 SORL1基因rs2070045位点的单核苷酸多态性与中国东北地区汉族早发帕金森病相关,G等位基因可能是早发PD的保护性因素。

SORL1基因多态性与阿尔茨海默病的关联研究

目的探讨SORL1基因多态性在阿尔茨海默病(LOAD)发病风险中的作用。方法以300例中国南方的AD患者和300例对照组为研究对象,通过聚合酶链反应(PCR)和sanger测序分析其SORL1基因2个位点和APOE基因的基因型和等位基因频率。结果 SORL1基因rs2070045与rs2276412多态在AD组与对照组的基因型分布差异无统计学意义(P> 0. 05),等位基因C与T频率在两组之间分布差异亦无统计学意义(P> 0. 05);经APOEε4分层后,SORL1基因rs2276412多态在AD组与对照组的基因型和等位基因频率分布差异有统计学意义(P=0. 039,P=0. 043),进一步的Logistic回归分析提示rs28834970和APOEε4之间无交互作用(P=0. 422)。结论 SORL1基因rs2070045与rs2276412多态与AD无相关性,APOEε4影响rs2276412多态在AD患者的基因型及等位基因分布频率。

SORL1基因多态性与新疆维吾尔族和汉族患阿尔兹海默病的相关性

目的研究新疆地区汉族及维吾尔族阿尔兹海默病(AD)患者与SORL1基因多态性位点rs3781834、rs3781836的相关性。方法采用病例对照研究选择新疆地区131例散发阿尔兹海默病患者(维吾尔族72例、汉族59例)以及128例健康对照组(维吾尔族63例、汉族65例)SORL1基因的SNP位点rs3781834、rs3781836进行多态性分析。结果SORL1基因多态性位点rs3781834、rs3781836病例组和对照组比较差异无统计学意义(P>0.05),rs3781834等位基因G和A在维吾尔族AD患者与汉族AD患者中差异有统计学意义(P<0.05)。结论SORL1基因的rs3781834、rs3781836位点与新疆地区阿尔兹海默病发生无明显相关性,rs3781834等位基因G和A在维吾尔族AD患者与汉族AD患者中存在一定差异。

SORL1、EPHA1基因多态性与新疆维吾尔族及汉族Alzheimer’s病的相关性研究

目的研究新疆地区汉族、维吾尔族Alzheimer’s病(AD)患者SORL1基因、EPHA1基因多态性,探讨SORL1基因及EPHA1基因多态性与AD的相关性。方法应用PCR测序技术对新疆地区131例散发AD患者(维吾尔族72例、汉族59例)以及128例对照者(维吾尔族63例、汉族65例)进行SORL1基因及EPHA1基因7个SNP位点rs1699102、rs1010159、rs2282649、rs3824968、rs11767557、rs1525119、rs10233030基因多态性分析。结果SORL1基因中rs1699102、rs1010159、rs2282649、rs3824968病例组和对照组比较差异无统计学意义(均P>0.05)。EPHA1基因型rs11767557、rs1525119、rs10233030位点分布在病例组和对照组之间差异无统计学意义(均P>0.05)。SORL1基因的rs1010159、rs2282649、rs3824968单倍体在维吾尔族AD患者与汉族AD患者比较中差异有统计学意义(均P<0.05),EPHA1基因中rs1525119、rs10233030形成单体型在维吾尔族AD患者与汉族AD患者比较中差异有统计学意义(均P<0.05)。结论SORL1基因的4个SNP位点及EPHA1基因的3个SNP位点与新疆AD患者发生无明显相关性。

SORL1基因新突变位点所致早发型阿尔茨海默病5例临床报道

目的:APP、PS-1和PS-2是家族性阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)的致病基因,APOE4是AD最常见的高风险基因,近些年来分拣蛋白受体相关基因1(sortilin-related receptor 1,SORL1)基因突变也被认为是AD的高风险基因,但是国内SORL1基因突变所致早发型AD的病例报道较少。方法:深圳市罗湖区老年病医院老年性认知障碍病房2018年9月开始对部分早发型痴呆患者进行脑脊液阿尔茨海默病标志物检测和全外显子测序。结果:在21例痴呆患者全外显子测序中,发现5例早发型AD患者携带SORL1基因新发突变:病例1,70岁,女性,因“记忆力下降10年加重5年”就诊,为SORL1基因突变位点47号外显子杂合突变:c.6439A>C(腺嘌呤>胞嘧啶),导致氨基酸改变p.I2147L(异亮氨酸>亮氨酸);病例2,44岁,男性,因“记忆力下降2年”就诊,为SORL1基因9号外显子杂合突变:c.1397A>G(腺嘌呤>鸟嘌呤),导致氨基酸改变p.N466S(天冬酰胺>丝氨酸);病例3,女性,65岁,因“认知功能下降3年余”就诊,为SORL1基因4号外显子杂合突变:c.579C>G(胞嘧啶>鸟嘌呤),导致氨基酸改变p.F193L(苯丙氨酸>亮氨酸)。病例4,女性,60岁,因“记忆力下降5年余”就诊,为SORL1基因为33号外显子杂合突变:c.349C>T(胞嘧啶>胸腺嘧啶),导致氨基酸改变p.P117S(脯氨酸>丝氨酸);病例5,59岁,男性,因“记忆力下降6年加重2年”就诊,为SORL1基因25号外显子杂合突变:c.3575G>A(鸟嘌呤>腺嘌呤),导致氨基酸改变p.C1192Y(半胱氨酸>酪氨酸)。结论:SORL1基因在AD发病机制中的作用、不同突变位点对AD的致病力、对患者后代AD发病风险的影响以及早期干预措施等值得进一步研究。

SORL1基因多态性与阿尔茨海默病的相关性研究

目的 探讨SORL1基因位点多态性与散发性阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)之间的关联。方法 采用病例对照研究方法,通过PCR扩增技术及DNA测序检测法对新疆地区131例散发性AD患者和128例健康对照组的SORL1基因的SNP位点rs1010159、rs2282649、rs3824968、rs1699102、rs3781836、rs2070045、rs3781834、rs641120、rs689021、rs668387、rs12364988、rs985421的多态性进行对比分析。结果 SORL1基因的SNP位点rs1010159、rs2282649、rs3824968、rs1699102、rs3781836、rs2070045、rs3781834、rs641120、rs689021、rs668387、rs12364988、rs985421的多态性在AD组与对照组中差异无统计学意义(P>0.05)。结论 SORL1基因的SNP位点rs1010159、rs2282649、rs3824968、rs1699102、rs3781836、rs2070045、rs3781834、rs641120、rs689021、rs668387、rs12364988、rs985421的多态性与AD发病无相关性。

SORL1基因rs2070045位点多态性与首发抑郁症患者认知功能的相关性

目的探讨SORL1基因rs2070045位点多态性与首发抑郁症(MDD)患者认知功能的关系。方法选择2019年1月—2020年12月在本院封闭病房住院的抑郁症患者100例作为研究对象,根据是否发生认知功能障碍分为障碍组(36例)和非障碍组(64例)两组,比较两组患者一般资料及血液生化指标,采用PCR-RFLP技术,检测患者SORL1基因rs2070045位点的基因型,并比较两组患者基因型的差异,Logistic回归分析SORL1基因rs2070045位点多态性与MDD患者发生认知障碍的关系。结果两组患者rs2070045多态性分布差异有统计学意义(P<0.05),障碍组患者携带rs2070045 TT、GT基因型比例明显低非障碍组;障碍组G等位基因频率为33.33%,明显高于非障碍组(16.41%),差异有统计学意义(P<0.05);经调整年风险因素后,Logistic回归分析结果表明SORL1基因rs2070045位点多态性是影响认知功能障碍的独立因素(P=0.021)。结论SORL1基因rs2070045位点多态性与MDD患者发生认知功能障碍存在相关性,携带G等位基因更易于发生认知障碍。

敲低SORL1表达构建模拟阿尔茨海默病的细胞模型

目的通过比较分拣蛋白相关受体1(SORL1)敲低细胞模型和传统的阿尔茨海默病(AD)细胞模型在细胞活力、细胞凋亡率、TNF-α和IL-1β表达的变化,构建一种模拟AD的细胞模型。方法(1)传统的AD细胞模型的构建:用Aβ25-35诱导N2a细胞并通过检测细胞活力确定最佳的AD细胞模型。(2)SORL1敲低细胞模型的构建:RNA干扰慢病毒载体及空病毒载体分别转染给N2a细胞,采用q RT—PCR和Western blot检测和鉴定细胞内SORL1转染的成功。(3)实验分组:对照组:未经干预的野生型N2a细胞;AD组:用Aβ25-35诱导的N2a细胞;空白组:用慢病毒空载体转染的N2a细胞;SORL1敲低组:SORL1-sh RNA慢病毒载体转染的N2a细胞。(4)MTT测定细胞活力,流式细胞仪检测细胞凋亡率,ELISA检测细胞培养上清液中TNF-α、IL-1β的含量。结果(1)AD组与对照组比较、SORL1敲低组与空白组比较、AD组和SORL1敲低组的细胞活力均降低、细胞凋亡率均增加,差异有统计学意义(P<0.05);AD组与SORL1敲低组比较、对照组与空白组比较,细胞活力和细胞凋亡率均无差异(P>0.05)。(2)AD组与对照组比较、SORL1敲低组与空白组比较,AD组和SORL1敲低组的TNF-α和IL-1β含量均增加,差异有统计学意义(P<0.05);AD组与SORL1敲低组比较、对照组与空白组比较,TNF-α和IL-1β含量均无差异(P>0.05)。结论敲低N2a细胞SORL1的表达可能构建一种类似于Aβ诱导的AD细胞模型。

SORL1基因敲除小鼠可作为散发性阿尔茨海默病模型

目的通过与正常小鼠、淀粉样前体蛋白(APP)/PSE1双转基因小鼠行为学和病理学的比较,证明SORL1敲除小鼠可作为1种散发性阿尔茨海默病模型。方法 Crispr/Case9技术对小鼠受精卵SORL1基因进行编辑,通过检测小鼠DNA序列和Western blot检测SORL1等方法筛选和鉴定SORL1-/-小鼠。实验分为对照组、SORL1-/-组、APP/PSE1组。Morris水迷宫检测小鼠的学习记忆能力、免疫组化和Western blot分别检测小鼠脑组织中APP、β淀粉样蛋白的表达。结果 SORL1-/-小鼠的DNA测序结果是两条染色体SORL1基因CAAT碱基缺失,而正常小鼠SORL1基因无CAAT碱基的缺失;Western blot检测SORL1-/-组小鼠脑组织无SOLR1表达。在Morris水迷宫的定位航行实验中,与对照组比较,SORL1-/-组和APP/PSE1组小鼠平均逃避潜伏期均明显延长(P<0.05),SORL1-/-组和APP/PSE1组比较,小鼠的平均逃避潜伏期差异无统计学意义(P>0.05);在Morris水迷宫的空间探索实验中,与对照组比较,SORL1-/-组和APP/PSE1组小鼠平均穿越平台次数均减少(P<0.05),SORL1-/-组和APP/PSE1组比较,小鼠平均穿越平台次数差异无统计学意义(P>0.05)。免疫组化和Western blot检测结果均显示SORL1-/-组小鼠脑组织中APP和Aβ表达明显较对照组多,SORL1-/-组与APP/PSE1组脑组织的APP和β淀粉样蛋白表达差异无统计学意义。结论SORL1-/-小鼠可出现APP/PSE1小鼠相似的行为学和病理学的改变,可作为一种散发性阿尔茨海默病模型。

SORL1基因多态与阿尔茨海默病发病风险的Meta分析

目的运用Meta分析的方法探讨SORL1基因rs2070045位点基因多态与阿尔茨海默病（AD）发病风险的关系。方法应用SORL1、sortilin—related receptor、Alzheimer等关键词，检索Medline、Cochrane图书馆和中国生物医学文献数据库（CBM）发表的文章并附以文献追溯方法。应用RevMan4．2软件进行统计分析。结果三篇文献共11组不同种族人群纳人分析．共有AD组2927例，对照组3869例。AD组和对照组rs2070045位点基因多态现象中GG＋GT基因型频率与最常见的纯合子TT基因型频率比的合并比值比（OR）值为1．19，95％可信区间为1．08～1.31．Z=3.39．P=-0．0007，等位基因频率合并OR值为1．17，95％可信区间为1．07～1．27，Z=3．67，P=0.0002。结论SORL1基因rs2070045位点多态性与AD患病风险相关。

SORL1基因rs2070045单核苷酸多态性与遗忘型轻度认知功能障碍的关联分析

目的分析北京地区汉族人群分拣蛋白相关受体1(sortilin-related receptor1,SORL1,又称Sorl1或LR11)rs2070045单核苷酸多态性与遗忘型轻度认知功能障碍(amnestic mild cognitive impairment,aMCI)是否存在关联。方法采用病例对照的关联分析方法,提取139例aMCI(病例组)和213例非认知障碍健康人(对照组)外周血中基因组DNA,应用聚合酶链反应-高分辨溶解曲线(PCR-HRM)技术结合测序验证法检测SORL1基因rs2070045位点单核苷酸多态性的分布情况,分析SORL1基因多态性与aMCI的相关性。结果 aMCI组中GG,GT,TT基因型分别为54例(38.8),65例(46.8),20例(14.4);对照组中GG,GT,TT基因型分别为59例(27.7),103例(48.4),51例(23.9)。aMCI组与对照组SORL1基因rs2070045单核苷酸多态性的基因型及等位基因频率分布差异明显(χ2=7.109,P=0.029;χ2=7.315,P=0.007),男性aMCI组与对照组基因型及等位基因频率分布差异不明显(χ2=3.068,P=0.216;χ2=2.357,P=0.125),女性aMCI组与对照组基因型频率分布差异也不明显(χ2=4.229,P=0.121),等位基因频率分布差异明显(χ2=4.438,P=0.035)。结论 SORL1基因rs2070045位点单核苷酸多态性与北京地区汉族人群aMCI的发生明显相关,G等位基因为危险等位基因。

家族性阿耳茨海默病SORL1基因SNP位点的筛选

目的:研究在家族性阿耳茨海默病(FAD)和无家族史健康人群中枢载脂蛋白E受体(SORL1)基因单核苷酸多态性(SNP)位点的筛选。方法:收集武汉地区具有家族史的阿耳茨海默病(AD)血样品41例,无家族史的健康人群50例,利用SNaPshot分型系统,针对SORL1基因5′端中8,9,10(rs668387,rs689021,rs641120)3个SNP位点及3′端19,23(rs2070045,rs3824968)两个SNP位点进行检测。结果:发现在FAD SORL1基因3′端的SNP23A等位基因(TA,AA)与无家族史健康人群相比有显著性差异(P=0.001,P<0.001)。结论:SORL1基因的SNP 23位点有可能是FAD标志性基因,进一步的研究有待于扩大样本量。

二苯乙烯苷对APP/PS1双转基因阿尔茨海默病小鼠脑内β淀粉样前体蛋白及分拣蛋白相关受体1 mRNA表达的影响

目的研究二苯乙烯苷(TSG)对APP/PS1双转基因小鼠脑内β淀粉样前体蛋白(APP)及分拣蛋白相关受体(SORL)1表达的影响。方法 3月龄APP/PS1双转基因鼠50只,随机分为模型组、阳性药石杉碱甲组、TSG高、中及低(0.3,0.1,0.033 g/kg)剂量组,另取同龄C5B7L/6J鼠10只为正常对照组。各组给予相应药物60 d后,采用苏木素-伊红(HE)染色法观察小鼠海马神经元的一般结构;免疫组化SABC法检测各组小鼠脑组织APP蛋白的表达。FQ-PCR法检测SORL1 mRNA表达情况。结果与模型组比较,各组小鼠大脑皮层及海马区形态均有不同程度恢复;APP表达量均下降(P<0.01,P<0.05);SORL1 mRNA表达均有所上调(P<0.05)。结论 TSG治疗阿尔茨海默病(AD)的机制可能与促进SORL1 mRNA生成、抑制APP异常代谢、减少老年斑的生成等机制有关。

分拣蛋白受体1基因单核苷酸多态性与散发性阿尔茨海默病相关性

目的 探讨分拣蛋白受体1（SORL1）基因多态性与散发性阿尔茨海默病（SAD）的相关性.方法 采用病例对照研究方法,选取179例SAD患者和106例正常健康对照,利用连接酶检测-聚合酶链反应（LDR-PCR）方法对5个候选SORL1基因多态位点rs985421、rs12364988、rs4598682、rs3781834和rs3781836进行基因分型,比较不同等位基因及基因型与SAD发病风险的关系.结果 SORL1基因SNPrs985421等位基因A的频率在SAD组与正常对照组之间存在显著差异（趋势检验：P=0.0044,Padj=0.022;等位基因：P=0.0023,Padj=0.012）.分层分析发现,在APOEε4等位基因非携带者中,SAD组中SORL1SNP rs985421等位基因A的频率显著高于正常对照组（OR=2.260,95％ CI=1.269～4.024,P=0.0048）.此外,logistic回归分析结果进一步揭示SORL1基因rs985421等位基因A与SAD患病风险显著相关（OR=1.968,95％ CI=1.273～3.042,Padj=0.002）.然而,在其他四个SNPs中并没有观察到任何阳性关联信号.结论 SORL1基因SNP rs985421等位基因A可能与中国人群AD发病有关,并且是非APOE ε4依赖型的独立风险等位.