氯吡格雷羧酸代谢物SR26334对人脐静脉内皮细胞全基因表达谱的影响

本研究探讨氯吡格雷无抗血小板活性的羧酸代谢成分SR26334对体外培养人脐静脉内皮细胞(EA.hy926)基因表达谱的影响及其对内皮细胞作用的分子机制。SR26334 10μmol/L与人脐静脉内皮细胞共培养48h;运用Affymetrix HU133 plus2.0全基因组表达芯片检测氯吡格雷羧酸代谢物对人脐静脉内皮细胞基因表达谱的影响,用分子注释系统MAS3.0软件进行聚类分析。用实时定量聚合酶链反应(RT-PCR)验证基因表达谱。结果表明:氯吡格雷羧酸代谢物SR26334 10μmol/L作用内皮细胞48 h后,基因芯片分析筛选出差异表达大于1.5倍的基因235个,其中上调基因176个,下调基因59个,包括DNA依赖的转录调节、转录、从RNA聚合酶Ⅱ启动子开始转录的正调节、细胞周期、细胞分割、蛋白氨基酸去磷酸化等相关基因,RT-PCR检测结果与基因芯片结果一致。结论:氯吡格雷羧酸代谢物SR26334在基因水平通过多条通路调节内皮功能。

液-质联用测定大鼠血浆中氯吡格雷羧酸代谢物SR26334浓度及其药动学研究

目的建立大鼠血浆氯吡格雷羧酸代谢物SR26334的液-质联用检测方法,研究氯吡格雷代谢物SR26334的药代动力学。方法血浆经乙酸乙酯和正己烷提取,以ZORBAX SB-C18为色谱柱;流动相为乙腈-0.1%甲酸,流速为0.3mL·min-1;通过电喷雾离子源,以多反应监测方式(MRM)进行离子检测,通道为(m/z)为m/z 308.1→m/z 198.1(SR26334)和m/z 383.2→337.0(氯雷他定)。6只雄性大鼠单剂量灌胃给予7.5mg·kg-1氯吡格雷,分别在给药后多点尾静脉采血;用该方法检测血浆中SR26334的浓度。用DAS(数据采集系统)计算药代动力学参数。结果 SR26334浓度在1～5000ng·mL-1范围内线性关系良好(r=0.9991);最低检测限为1ng·mL-1;方法回收率大于97%,提取回收率大于85%,日内和日间RSD小于8%。结论本方法准确可靠、简便快速,适用于大鼠血浆SR26334浓度的测定及其药代动力学研究。

灯盏生脉胶囊对氯吡格雷及其代谢物SR26334在大鼠体内药物动力学的影响

目的考察灯盏生脉胶囊对氯吡格雷及其代谢物SR26334在大鼠体内药动学的影响。方法将SD大鼠随机分为氯吡格雷组和氯吡格雷加灯盏生脉胶囊组,测定给药后不同时间点氯吡格雷及SR26334在血浆中的含量。结果与氯吡格雷组比较,氯吡格雷加灯盏生脉胶囊组血浆中氯吡格雷最大血药浓度(Cmax)降低,平均驻留时间(MRT0-t)延长,差异有统计学意义(P<0.01,P<0.05)。结论灯盏生脉胶囊可降低氯吡格雷的最大血药浓度和延长体内平均驻留时间,提示临床两药联用时,要注意调整用药剂量与服药间隔时间。

HPLC法检测大鼠血浆中氯吡格雷羧酸代谢物SR26334

目的:建立大鼠血浆中氯吡格雷羧酸代谢物SR26334检测的高效液相色谱方法,研究SR26334的药代动力学。方法:血浆经高氯酸沉淀,以ZORBAX SB-C18为色谱柱;流动相为乙腈-水-0.1%TFA(三氟乙酸),流速为1.0 ml/min;检测波长为230 nm(0 min～4.5 min)、280 nm(4.5 min～6 min)。结果:SR26334浓度在0.5 mg/L～50 mg/L范围内线性关系良好(r=0.9999);定量下限为0.5 mg/L;低、中、高三个浓度的相对回收率100.34%～101.78%;日内RSD(相对标准偏差)和日间RSD均小于10%。结论:本方法准确可靠、简便快速,适用于大鼠血浆SR26334浓度的测定。

五味子提取物对氯吡格雷在大鼠体内药代动力学的影响

目的:研究五味子提取物对氯吡格雷在大鼠体内药代动力学的影响。方法:18只SD大鼠随机平均分成3组,分别为:单用组(单用氯吡格雷)、联用1次组(五味子灌胃1次和氯吡格雷联用)和联用6 d组(五味子灌胃6 d和氯吡格雷联用)。单用组禁食12 h;联用1次组大鼠禁食12 h后,灌胃五味子提取物2.4 mg·kg-11次;联用6 d组大鼠禁食12 h后,每日灌胃五味子提取物2.4 mg·kg-1,持续6 d。3组大鼠均予灌胃氯吡格雷30mg·kg-1。给药后尾静脉采血,用HPLC法测定氯吡格雷羧酸代谢物SR26334的血药浓度,DAS(数据采集系统)计算其药代动力学参数,并统计分析。结果:联用1次组SR26334的AUC(0-t)、AUC(0-∞)、C max、Cl z/F、T max、t1/2z与单用组比较,无显著性差别(P>0.05)。联用6 d组SR26334的AUC(0-t)、AUC(0-∞)、C max明显低于单用组(P<0.05),Cl z/F显著高于单用组(P<0.05),两组SR26334的T max、t1/2z比较无统计学意义(P>0.05)。结论:五味子提取物和氯吡格雷联合用于大鼠时,五味子提取物一次给药,不影响氯吡格雷的体内代谢;五味子提取物长期给药,会使氯吡格雷羧酸代谢产物SR26334的AUC和Cmax减少。临床上两药联合使用时,要注意氯吡格雷的用量,并且加强其药学监护。

氯吡格雷单次和多次给药在大鼠体内的药动学特征

目的建立并确证氯吡格雷羧酸代谢物SR26334血浆药物浓度的HPLC检测法,研究氯吡格雷单次和多次大剂量给药后在大鼠体内的药动学特征。方法 12只SD大鼠随机分成2组(单次给药组和多次给药组),单次和多次灌胃给予氯吡格雷30 mg·kg^(-1),多次给药为每天1次,共7 d。采用HPLC法测定给药后不同时间点血浆中SR26334浓度,用DAS 3.0处理经时血药浓度数据,计算主要药动学参数。结果单次给药和多次给药后SR26334血药浓度均于给药后约1 h达峰,ρ_(max)分别为(35.57±10.25)mg·L^(-1)和(54.28±10.39)mg·L^(-1);两者t_(1/2x)相近,分别为(6.88±1.54)h和(6.54±1.04)h;AUC_(0→24h)分别为(304.63±63.07)mg·h·L^(-1)和(543.81±43.27)mg·h·L^(-1);AUC_(0→∞)分别为(334.00±66.24)mg·h·L^(-1)和(594.91±46.84)mg·h·L^(-1);V_z/F分别为(0.92±0.23)L·kg^(-1)和(0.48±0.07)L·kg^(-1);CLz/F分别为(0.09±0.02)L·h^(-1)·kg^(-1)和(0.05±0.00)L·h^(-1).kg^(-1)。结论氯吡格雷单次与多次给药后的主要药动学参数AUC_(0→24h)、AUC_(0→∞)、V_z/F、CLz/F和ρ_(max)差异具有统计学意义(P<0.01,P<0.05),说明多次大剂量给药时其代谢物SR26334在体内有蓄积。

硫酸氢氯吡格雷片在PCI术后患者体内的药动学研究

目的建立HPLC法测定人血清中氯吡格雷及其羧酸代谢物SR26334,研究硫酸氢氯吡格雷片在PCI术后患者体内的药动学情况。方法采用CLC-ODS色谱柱(250 mm×4.6 mm,5μm);流动相:乙腈–0.1%甲酸溶液(60∶40);检测波长:235 nm;体积流量:1.0 m L/min;柱温:40℃;进样体积10μL。收集到7例PCI术后口服硫酸氢氯吡格雷片75 mg/d超过7 d的患者,在当天早上服药后0、0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、12、16、24 h从静脉采血,检测氯吡格雷和SR26334的血药浓度,制备平均药时曲线,使用DSA 2.0计算氯吡格雷和SR26334的药动学参数。结果氯吡格雷、SR26334在0.2~8μg/m L线性关系良好,定量限均为0.2μg/m L。绝对、相对回收率均大于80%,日内、日间精密度RSD值均小于5%。氯吡格雷、SR26334的C_(max)、t_(max)、t_(1/2)分别为(65±0.57)、(0.77±0.22)μg/m L,(3.02±0.69)、(2.88±0.48)h,(7.66±3.65)、(8.52±3.37)h。结论本方法简便、快速,适用于硫酸氢氯吡格雷片血药浓度的临床监测。

奥美拉唑对氯吡格雷在大鼠体内药动学特征的影响

目的研究奥美拉唑对大鼠体内氯吡格雷药动学特征的影响。方法将16只SD大鼠随机分成2组,单用组(氯吡格雷溶液30 mg·kg^(-1)·d^(-1),ig×7 d)和联用组(氯吡格雷溶液30 mg·kg^(-1)·d^(-1)+奥美拉唑溶液8 mg·kg^(-1)·d^(-1),ig×7 d)。于给药后不同时间点采集血样,用HPLC-DAD法测定血浆中氯吡格雷代谢产物SR26334的浓度;用DAS药动学软件对SR26334血药浓度-时间数据采用非房室模型分析,求得氯吡格雷在大鼠体内主要的药动学参数,并对其进行统计分析。结果联用组大鼠药动学参数AUC_(0→48h)、AUC_(0→∞)、MRT_(0→48h)和CLz/F等与单用组比较差异均有统计学意义,其中AUC_(0→48h)和AUC_(0→∞)增加了约20%(P<0.05),SR26334在体内的滞留时间MRT(0→48h)显著延长(P<0.01),CLz/F下降了20%。结论奥美拉唑不仅显著增加了CL在大鼠体内代谢为SR26334速度,而且对于其代谢程度也有显著性影响。

硫酸氢氯吡格雷片的餐后人体生物等效性研究

目的评价硫酸氢氯吡格雷片的生物等效性。方法按随机自身对照的二重3×3拉丁方试验设计,48名健康男性受试者餐后口服两种规格的受试制剂与参比制剂,通过LC-MS/MS法测定氯吡格雷及其羧酸代谢物SR26334的血药浓度,采用Win Nonlin 6.3.0软件和SPSS 19.0软件计算药动学参数并进行生物等效性的统计分析,评价3种制剂的生物等效性。结果受试者单剂量餐后口服150 mg两种受试制剂和参比制剂后,血浆中氯吡格雷的Tmax分别为1.85±0.78、1.95±0.89、1.78±0.75 h,Cmax分别为3.59±2.22、4.12±2.20、4.01±2.44 ng·m L-1,AUC0-36 h分别为10.80±6.80、10.73±6.40、10.45±6.48 ng·m L-1·h,AUC0→∞分别为11.09±6.93、11.06±6.53、10.71±6.50 ng·m L-1·h,t1/2分别为5.76±3.35、7.59±5.98、6.03±4.45 h。结论两种规格受试制剂与参比制剂具有生物等效性。

雷贝拉唑对氯吡格雷在大鼠体内药动学的影响

目的研究雷贝拉唑对氯吡格雷在大鼠体内的药动学的影响。方法将16只大鼠随机分成2组,单独给予氯吡格雷(Ⅰ组)和联用雷贝拉唑(Ⅱ组),于给药后不同时间点采集血样,HPLC-DAD法测定血浆中氯吡格雷代谢产物SR26334的浓度,用DAS药动学软件对SR26334血药浓度-时间数据采用非房室模型分析,求得氯吡格雷在大鼠体内主要的药动学参数,并对其进行统计分析。结果与单用组比较,联用雷贝拉唑组的主要药动学参数(AUC(0-48),AUC(0-∞),MRT(0-48),t1/2,CL/F,Cmax差异均无统计学意义(P>0.05),tmax由(1.17±0.41)h减少为(0.58±0.20)h(P<0.01)。结论雷贝拉唑加快氯吡格雷在体内代谢为SR26334的速度,但对于其代谢程度没有显著性影响。

雷贝拉唑对大鼠体内稳态时氯吡格雷药动学的影响

目的研究雷贝拉唑对氯吡格雷在大鼠体内稳态时药动学的影响。方法 18只健康SD大鼠随机分成3组,分别给予氯吡格雷(ig,30 mg·kg-1·d-1)、雷贝拉唑(ig,8 mg·kg-1·d-1)+氯吡格雷(ig,30 mg·kg-1·d-1)、奥美拉唑(ig,8 mg·kg-1·d-1)+氯吡格雷(ig,30 mg·kg-1·d-1),连续7 d。于给药后不同时间点采集血样,用HPLC-DAD测定血浆中氯吡格雷羧酸代谢物SR26334的浓度,用DAS3.0处理经时血药浓度数据,计算主要药动学参数并进行比较。结果与单用组比较,雷贝拉唑组的主要药动学参数AUC0-t,AUC0-∞,MRT0-t,t1/2z,CLz/F,ρmax和ρss差异均无统计学意义(P>0.05),tmax由(1.17±0.41)h减少为(0.58±0.20)h(P<0.01);奥美拉唑组的AUC0-t和AUC0-∞增加了约20%(P<0.05),MRT0-t显著延长(P<0.01),CLz/F下降了20%(P<0.05)。结论长期合用雷贝拉唑后可以加快氯吡格雷体内代谢为SR26334的速度,但对于其代谢程度没有显著性影响。