疏肝健脾方治疗腹泻型肠易激综合征的研究进展

腹泻型肠易激综合征(irritable bowel syndrome-diarrhea,IBS-D)作为近年来最常见的功能性疾病之一,因其复杂且尚未明确的病因病机以及日渐上升的发病率而备受关注。肝郁脾虚,肝脾不调是IBS-D的关键发病病机,故临床上常以疏肝健脾法为基本治法来拟定疏肝健脾方进行治疗。近年来,对疏肝健脾方治疗IBS-D的研究越来越多,本文将对相关的临床研究及实验研究进行综述。

疏肝健脾法对非小细胞肺癌患者化疗期间肿瘤标志物的影响

目的:探讨疏肝健脾法对非小细胞肺癌(NSCLC)患者化疗期间肿瘤标志物水平的影响。方法:选取NSCLC患者100例,采用随机数字表法分为观察组、对照组,各50例。对照组患者给予常规化疗方案,观察组患者在对照组基础上联合疏肝健脾法。比较两组患者临床疗效,同时评估中医证候积分、血清肿瘤标志物[癌胚抗原(CEA)、癌抗原125(CA125)]、免疫功能指标[抗原分化簇4受体(CD4^(+))、抗原分化簇8受体(CD8^(+))、CD4^(+)/CD8^(+)]。最后比较两组患者不良反应发生情况。结果:观察组患者疾病控制率96.00%高于对照组84.00%,差异有统计学意义(P<0.05)。观察组患者治疗后食少纳呆、体倦乏力、神疲懒言、腹痛绵绵、舌质淡、脉细弱积分低于对照组,差异有统计学意义(均P<0.05)。观察组患者治疗后血清CEA、CA125指标低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。观察组患者治疗后CD4^(+)、CD4^(+)/CD8^(+)高于对照组,CD8^(+)指标低于对照组,差异有统计学意义(均P<0.05)。观察组、对照组不良反应总发生率分别为16.00%、28.00%,组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。结论:疏肝健脾法用于NSCLC患者化疗期间不仅能有效改善患者临床症状、体征,改善患者血清肿瘤标志物、免疫功能,安全性较理想。

基于玄府学说探析胆汁反流性胃炎

胆汁反流性胃炎临床易反复发作、难以治愈,与多种致病因素相关,中医药在缓解其临床症状等方面具有一定优势。“玄府”起源于《黄帝内经》,其学说经刘完素等多位医家的研究总结逐渐完善,脏腑玄府理论与脾胃疾病密切相关,若机体玄府郁闭,则气液宣通失调,百病由生。本文主要从脾玄府、肝玄府、脑玄府三方面论述玄府学说与胆汁反流性胃炎病机的相关性,提出疏肝健脾、醒脑开玄的治则,为临床治疗胆汁反流性胃炎提供思路。

疏肝健脾法治疗慢性胃炎伴焦虑抑郁的系统评价再评价

目的:运用Meta分析方法,系统评估疏肝健脾法治疗慢性胃炎伴焦虑抑郁的安全性及有效性,为临床治疗伴有焦虑抑郁状态的慢性胃炎患者提供循证依据。方法:检索Cochrane library、EMBASE、PubMed、Web of science、中国知网、万方数据库和维普数据库中所有关于疏肝健脾中药治疗慢性胃炎伴焦虑抑郁患者的随机对照试验,按照纳入和剔除标准筛选文献,采用Jadad评分量表对纳入文献进行质量评价,运用RevMan 5.4软件进行Meta分析,结局指标包括临床疗效、胃镜有效率、焦虑及抑郁评分和中医症状积分。结果:研究共纳入22篇文献,涉及2 229例患者,其中治疗组1 129例,对照组1 100例。Meta分析结果显示,与对照组相比,疏肝健脾法治疗组临床疗效较高[OR=4.14,95%CI(3.10,5.54),P <0.000 01],胃镜疗效较好[OR=2.47,95%CI(1.66,3.67),P <0.000 01],焦虑自评量表(Self-Rating Anxiety Scale, SAS)[MD=-8.37,95%CI(-11.66,-5.08),P <0.000 01]及汉密尔顿焦虑量表(Hamilton Anxiety Scale, HAMA)[MD=-5.01,95%CI(-6.45,-3.57),P <0.000 01]评分较低,抑郁自评量表(Self-Rating Depression Scale, SDS)[MD=-7.75,95%CI(-12.47,-3.03),P=0.001 <0.01]及汉密尔顿抑郁量表(Hamilton Depression Scale, HAMD)[MD=-5.07,95%CI(-7.24,-2.90),P <0.000 01]评分较低,中医症状(包括胃痛、胃胀、反酸、嗳气)积分较低,差异均有统计学意义,且治疗组不良反应较少。结论:疏肝健脾法治疗慢性胃炎伴焦虑抑郁患者在提高临床疗效和安全性等方面优于单独西药治疗,疏肝健脾法可以改善患者胃肠道不适症状,缓解焦虑抑郁状态,具有良好的应用前景。

疏肝健脾养心法对功能性消化不良伴焦虑抑郁状态患者血清5-HT、SP、VIP、NPY的影响

目的探讨疏肝健脾养心法对肝郁脾虚型功能性消化不良患者血清5-羟色胺、P物质、血管活性肠肽、神经肽Y的影响。方法采用随机数字表将108例肝郁脾虚型FD患者分为3组,治疗组、对照组与基础组各36例,分别给予疏肝健脾养心法中药剂+多潘立酮、疏肝健脾法中药剂+多潘立酮、中药模拟剂+多潘立酮治疗,疗程为12周,最终采集血清99例,其中治疗组34例,对照组33例,基础组32例。采用酶联免疫吸附测定法检测血清5-HT、SP、VIP、NPY含量变化。结果疏肝健脾养心法联合多潘立酮可明显降低FD患者血清5-HT、VIP含量,升高SP、NPY的表达量,其作用优于疏肝健脾法联合多潘立酮、单纯多潘立酮(P<0.05)。结论疏肝健脾养心法可以调节脑肠肽的表达含量,从而抑制内脏高敏感性产生,调节情绪障碍、胃肠道各项运动及功能,缓解FD伴焦虑抑郁状态患者的临床症状。

疏肝健脾化瘀法对早期肝硬化患者的无创性诊断及症状体征的影响

目的:通过临床观察疏肝健脾化瘀法对早期肝硬化患者肝纤维化无创性诊断(Fibroscan)及其症状、体征的改善情况,求证其对早期肝硬化的治疗效果。方法:将160例被确诊为早期肝硬化的患者随机分为治疗组71例和对照组75例,2组均常规给予保肝降酶和抗病毒治疗,治疗组给予以疏肝健脾化瘀法所拟复方,对照组予复方鳖甲软肝片,观察2组患者治疗前后肝纤维化无创性诊断的变化及治疗结束后主要症状、体征的改善情况。结果:肝硬度值2组治疗前后自身比较,均有统计学差异(P<0.01),治疗后2组之间比较,治疗组改善明显(P<0.05);主要症状体征改善情况,2组比较差异有统计学意义(P<0.005)。结论:疏肝健脾化瘀法对早期肝硬化患者的肝硬度值及其症状体征有较好的改善作用。

自拟疏肝健脾方联合质子泵抑制剂治疗胃食管反流病疗效评价

目的观察自拟疏肝健脾方联合质子泵抑制剂治疗胃食管反流病(GERD)的疗效。方法采取随机、单盲、阳性药对照的方法,将74例患者分配为疏肝健脾法联合雷贝拉唑组(治疗组)38例,双倍雷贝拉唑组(对照组)36例,2组均治疗6周,采用中医学证候标准调查表和胃食管反流病诊断问卷(Gerd Q)调查方法,观察2组治疗前后中、西医各临床症状积分变化,比较2组临床总疗效。结果治疗组总有效率为89.47%,对照组为77.78%,2组总有效率比较,差异有统计学意义(P<0.05);中医单项症状比较,2组治疗前后反酸、烧心症状比较差异无统计学意义(P>0.05),治疗组嗳气、咽紧不利、吞咽困难、胸背胀痛等症状疗效均优于对照组(P<0.05)。西医单项症状比较,2组间比较差异无统计学意义(P>0.05);在治疗前后,治疗组与对照组在各中西医单项症状中除恶心差异无统计学意义外(P>0.05),其余症状均有明显改善(P<0.05)。结论以疏肝健脾法联合雷贝拉唑中西医结合方法治疗GERD比单纯使用雷贝拉唑治疗疗效好,症状改善程度更大。

健脾疏肝法、活血化瘀法对肝纤维化小鼠肝组织TIMP-1及血清纤维化指标的影响

目的:观察健脾疏肝法、活血化瘀法分别对肝纤维化小鼠肝组织TIMP-1及血清纤维化指标的影响。方法:选雄性Wistar小鼠75只,随机分为正常对照组、模型对照组、健脾疏肝组、活血化瘀组、秋水仙碱组各15只,除正常对照组外,各组采用40%CCL4橄榄油腹腔注射诱导小鼠肝纤维化。空白对照组15只,腹腔注射0.9%生理盐水0.5 mL,给药方法及时间同上。造模后第5周,各组给予不同药物干预(10mL/kg),正常对照组和模型对照组给予0.9%生理盐水10 mL/kg体重灌胃;健脾疏肝组予健脾疏肝方;活血化瘀组予复方鳖甲软肝片;秋水仙碱组给予秋水仙碱。8周后处死动物取肝组织,检测肝脏组织中的TIMP-1、血清纤维化指标。结果:活血化瘀组、健脾疏肝组、秋水仙碱组小鼠血清纤维化指标明显低于模型对照组(P<0.05),其中健脾疏肝组优于其他两组。并且活血化瘀组、健脾疏肝组、秋水仙碱组大鼠肝组织中TIMP-1均低于模型对照组(P<0.05),其中健脾疏肝组优于其他两组。结论:疏肝健脾法能够有效的治疗肝纤维化,其机制可能与抑制肝脏组织中的TIMP-1的表达有关。

健脾疏肝法治疗2型糖尿病合并冠心病临床研究

目的:观察健脾消糖颗粒治疗2型糖尿病合并冠心病的临床疗效。方法:将64例2型糖尿病合并冠心病患者按随机数字表法分为观察组31例和对照组33例。对照组给予常规治疗,观察组在对照组基础上加用健脾消糖颗粒。观察2组治疗前后核转录因子(NF-κB)活性、空腹血糖(FBG)、餐后2 h血糖(P2hBG)及中医证候积分的变化。结果:治疗前,2组FBG、P2hBG水平比较,差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后,2组FBG、P2hBG水平较治疗前降低,且观察组FBG、P2hBG水平低于对照组,差异均有统计学意义(P<0.05)。治疗前,2组NF-κB活性及中医证候积分比较,差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后,2组NF-κB活性及中医证候积分较治疗前降低,且观察组NF-κB活性及中医证候积分低于对照组,差异均有统计学意义(P<0.05)。结论:健脾消糖颗粒能抑制2型糖尿病合并冠心病患者NF-κB的活性,减轻炎症反应,降低FBG、P2hBG水平,改善患者的临床症状,疗效较好。

疏肝健脾养心法对慢性乙型肝炎伴焦虑抑郁状态患者肝纤维化的影响

目的探讨疏肝健脾养心法对慢性乙型肝炎(CHB)伴焦虑抑郁状态患者纤维化指标的影响。方法采用随机数字表法将72例患者按1:1对照原则随机分为治疗组(疏肝健脾养心组)和对照组(疏肝健脾组),各36例。分别在西医基础治疗的同时予疏肝健脾养心法组方及疏肝健脾法组方治疗,疗程为12周。最终纳入患者69例,其中治疗组34例,对照组35例。对治疗前后患者的肝纤四项及肝纤维化评分进行观察。结果疏肝健脾养心法联合西医基础治疗可显著改善患者肝纤四项及肝纤维化评分,其疗效优于疏肝健脾法联合西医基础治疗。结论疏肝健脾养心法中药联合基础治疗慢性乙型肝炎伴焦虑抑郁状态患者疗效显著。

疏肝健脾活血解毒法对慢性肝病患者糖脂代谢及生活质量的影响

目的探讨疏肝健脾活血解毒法对慢性肝病患者糖脂代谢及生活质量的影响。方法将230例慢性肝病患者根据随机数字表法分为对照组和观察组,各115例。对照组采用常规西药治疗,观察组在对照组基础上给予疏肝健脾活血解毒法治疗。比较两组的糖、脂代谢指标及生活质量。结果治疗后,两组的GLU、2 h GLU和HbA1c水平均降低,且观察组低于对照组(P<0.05)。治疗后,两组的TC、TG水平均降低,且观察组低于对照组(P<0.05)。治疗后,两组的CLDQ评分均升高,且观察组高于对照组(P<0.05)。结论疏肝健脾活血解毒法治疗慢性肝病患者,有助于改善糖脂代谢,提高其生活质量。

方朝晖基于疏肝健脾法治疗肥胖的临床经验

肥胖是指由于人体内的脂肪组织绝对含量增多,尤其是甘油三酯含量增多,或者是脂肪分布异常从而引起的一种疾病状态。中医学认为,肥胖的发生与过食肥甘厚味、脾胃虚弱、七情内伤以及先天禀赋等因素有关。方朝晖教授多年临床工作,认为肥胖乃本虚标实之症,本为肝郁脾虚,其标在于痰湿、瘀血、膏脂。故对于治疗肥胖主要采用疏肝健脾之法,兼以化瘀祛湿,取得了良好的临床疗效。

疏肝健脾益肾法治疗肝郁型转移性三阴性乳腺癌的效果

目的:观察疏肝健脾益肾法在治疗肝郁型转移性三阴性乳腺癌中的临床效果。方法:将80例肝郁型转移性三阴性乳腺癌患者分为研究组与对照组;对照组采用常规化疗治疗;研究组患者采用化疗联合疏肝健脾益肾法进行治疗,对比两组患者临床治疗效果以及不良反应的发生情况。结果:治疗后,研究组患者缓解率显著高于对照组(P<0.05);且在不良反应发生情况中,研究组患者不良反应发生率显著低于对照组(P<0.05)。结论:疏肝健脾益肾法在肝郁型转移性三阴性乳腺癌治疗中具有良好的临床效果,能够有效提高患者的治疗效果,降低患者不良反应的发生率,值得推广。

健脾疏肝降逆法联合奥美拉唑治疗肝胃郁热型反流性食管炎的有效性及安全性

目的:探讨健脾疏肝降逆法联合奥美拉唑治疗肝胃郁热型反流性食管炎(RE)的有效性及安全性。方法:将当阳市中医医院2019年2月-2021年8月收治的81例肝胃郁热型RE患者按照随机数字表法分为对照组40例和观察组41例,对照组给予奥美拉唑治疗,观察组给予健脾疏肝降逆法联合奥美拉唑治疗,观察两组临床疗效、胃动素及胃泌素水平、食管黏膜损伤度、中医症候积分及不良反应发生率。结果:观察组治疗后总有效率(90.24%)高于对照组(72.50%)(P<0.05)。治疗前,两组胃动素、胃泌素对比,差异均无统计学意义(P>0.05);治疗4周后,两组胃动素、胃泌素水平较治疗前均升高,且观察组均高于对照组(P<0.05)。观察组治疗后食管黏膜损伤度低于对照组(P<0.05)。治疗前,两组中医症候积分对比,差异均无统计学意义(P>0.05);治疗4周后,两组中医症候积分较治疗前均降低,且观察组均低于对照组(P<0.05)。观察组不良反应发生率(7.32%)低于对照组(25.00%)(P<0.05)。结论:健脾疏肝降逆法联合奥美拉唑治疗肝胃郁热型RE患者可改善胃肠激素水平和食管黏膜损伤度,临床效果更加,且安全性好。

疏肝健脾和胃汤治疗功能性消化不良随机平行对照研究

[目的]观察疏肝健脾和胃汤治疗功能性消化不良疗效。[方法]使用随机平行对照方法,将136例门诊患者按就诊顺序编号法随机分为两组。对照组68例多潘立酮片,10mg/次,3次/d。治疗组68例疏肝健脾和胃汤(厚朴、白芍各15g,柴胡、枳壳、香附、陈皮、法半夏、党参各10g,鸡内金8g,甘草3g),1剂/d,水煎150mL,早晚口服。连续治疗28d为1疗程。观测临床症状、不良反应。连续治疗1疗程,判定疗效。[结果]治疗组治愈18例,显效28例,有效16例,无效6例,总有效率91.18%。对照组治愈10例,显效22例,有效19例,无效17例,总有效率75.00%。治疗组疗效优于对照组(P<0.05)。[结论]疏肝健脾和胃汤治疗功能性消化不良效果显著,值得推广使用。

中医疏肝益肾健脾凉血化瘀解毒法治疗乙型肝炎肝纤维化肝硬化疗效分析

目的观察自拟疏肝益肾健脾凉血化瘀解毒中药复方治疗乙型肝炎肝纤维化肝硬化的临床疗效。方法随机选取2015年11月—2017年5月在该院门诊及住院的乙肝肝硬化患者80例,分层后随机分为两组,两组基线均衡具可比性。入组患者都是口服恩替卡韦分散片(润众)满两年疗程中的患者,治疗组入组后联合口服自拟的具有疏肝益肾健脾凉血化瘀解毒作用的中药复方,1付/d,水煎服,早晚饭后30 min各150 mL,对照组是自愿单独口服润众抗病毒治疗的患者,疗程3个月。治疗前和治疗3个月后对其症状、体征、肝功能、肾功能、HBVDNA、血清肝纤维化指标、肝脏B超和肝脏瞬时弹性测定(Fibroscan)结果进行记录和分析。结果肝功能、HBVDNA:治疗组:治疗后与治疗前比较:白蛋白上升、γ-球蛋白下降皆差异有统计学意义(P<0.05);对照组:治疗前后皆无变化(P>0.05)。HBVDNA:两组治疗前后皆低于检测值。血清肝纤维化指标:治疗组:治疗后与治疗前对比及治疗后与对照组比较皆有明显改善,差异有统计学意义(P<0.01),对照组:治疗后与治疗前比较有改善但差异无统计学意义(P>0.05)。B超及肝脏瞬时弹性扫描(Fibroscan):治疗组:治疗后与治疗前对比且与对照组治疗后比较,肝脏门静脉宽度、脾脏厚度、Fibroscan值明显下降差异有统计学意义(P<0.05);对照组治疗前后差异无统计学意义(P>0.05)。结论依中医疏肝益肾健脾凉血化瘀解毒法组复方治疗乙肝肝硬化,有肯定的疗效,有进一步研究和临床推广价值。

疏肝健脾法肠激安方对IBS-D大鼠免疫功能的影响

目的:考察疏肝健脾法肠激安方对腹泻型肠易激综合征(IBS-D)大鼠免疫系统的影响,探讨其调控IBS-D脑-肠轴异常的免疫学机制。方法:取正常SD大鼠采用母子分离、乙酸刺激结合束缚应激的方法制造IBS-D模型,造模成功后将大鼠随机分为模型组,匹维溴铵组(0.018 g·kg^(-1)),疏肝健脾中药肠激安高、中、低剂量组(33.48,16.74,8.37 g·kg^(-1)),每组6只,连续ig 14 d,另取同批次正常大鼠6只作为正常组,同法给予生理盐水。给药结束后观察各组大鼠的日进食量、糖水偏好情况、自主活动3种行为学特征,酶联免疫吸附测定法(ELISA)检测血清中炎症因子白细胞介素-8(IL-8)和IL^(-1)0的含量,实时荧光定量聚合酶链式反应(Real-time PCR)法检测结肠中肿瘤坏死因子-α(TNF-α)及IL^(-1)βmRNA的表达,并测定胸腺系数和脾系数的变化。结果:与正常组比较,IBS-D模型组大鼠的日均进食量、糖水偏好率及自主活动均减少,血清IL-8含量及结肠中TNF-α,IL^(-1)βmRNA表达量明显升高,血清IL^(-1)0含量明显降低,胸腺系数和脾系数明显增高(P<0.05);与模型组比较,各给药组日均进食量、糖水偏好率及自主活动回升,结肠中TNF-αmRNA水平降低,血清IL^(-1)0含量升高(P<0.05),匹维溴铵组和肠激安高、中剂量组IL-8含量和结肠中IL^(-1)βmRNA水平显著降低(P<0.05),而低剂量无统计学差异,各组胸腺系数显著降低(P<0.05),脾系数呈降低趋势,但无统计学差异。结论:疏肝健脾法能够改善IBS-D大鼠的肝郁脾虚状态,并能够调节炎症因子的表达和一定程度地改善免疫器官功能,这可能是其调控IBS-D脑-肠轴功能异常、治疗IBS-D的作用途径之一。

疏肝健脾法对产后缺乳大鼠催乳素及其受体表达的影响研究

目的:观察疏肝健脾法对产后缺乳肝郁脾虚证大鼠乳腺组织形态学与催乳素(prolactin,PRL)及其受体(prolactin receptor,PRLR)表达的影响。方法:采用甲磺酸溴隐亭溶液+慢性束缚法复制大鼠产后缺乳肝郁脾虚病证结合动物模型,随机分为模型组、空白对照组、西药对照组、中药低、中、高剂量组,每组8只,共6组。药物干预后,采用HE染色及免疫组化法比较不同干预方法对产后缺乳大鼠乳腺组织形态与催乳素及其受体表达的影响,匀浆乳腺组织,采用ELISA法检测乳腺组织催乳素(PRL)、血清催乳素(PRL)、胃泌素(GAS)、血清下丘脑一垂体一肾上腺轴(The hypothalamic-pituitary-adrenal axis,HPA轴)水平变化:促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)、促肾上腺皮质激素(ACTH)、皮质醇(COR)。结果:与模型组相比,西药对照组和中药低、中、高剂量组均可促进乳腺组织向泌乳活跃期发育,表现为腺泡腔充盈、腺泡上皮细胞数量增多、结缔组织和脂肪组织退化,同时增加乳腺组织中PRL(空白对照组(145.72±16.332)、中药中剂量组(127.39±10.854)>西药对照组(80.79±18.112)、中药低剂量组(89.42±14.183)、中药高剂量组(88.02±12.064)>模型组(54.32±7.128))(P<0.05)及PRLR(空白对照组(139.76±14.199)、中药中剂量组(129.09±18.755)>西药对照组(87.42±8.390)、中药低剂量组(81.54±11.090)、中药高剂量组(85.167±9.494)>模型组(60.93±11.767))的表达(P<0.05)。与模型组相比,疏肝健脾中药可降低过高的血清CRH、ACTH、COR水平,升高乳腺组织PRL、血清GAS及PRL水平(P<0.05)。其中,中药中剂量组疗效优于其他用药各组(P<0.05)。结论:疏肝健脾法促进产后缺乳大鼠的泌乳作用机制与增加PRL及其受体表达、调节胃肠功能、抑制HPA轴的亢进状态,从而促进乳腺组织形态向泌乳活跃期发育密切相关。

健脾疏肝涩肠法治疗腹泻型肠易激综合征30例临床观察

目的:采用健脾疏肝涩肠法治疗腹泻型肠易激综合征(IBS-D),观察其临床疗效。方法:选取60例IBS-D患者,随机分为实验组、对照组,每组各30例,治疗4周,随访6个月,观察治疗前后2组的临床证候疗效、单项症状疗效、排便异常应答率及复发率情况。结果:在临床证候疗效方面,实验组总有效率为90.0%,对照组总有效率为66.7%,实验组优于对照组(P<0.05);在主要单项症状疗效方面,实验组在缓解腹泻、腹痛、腹胀、肠鸣等症状上,疗效优于对照组(P<0.05);在排便异常应答率方面,实验组优于对照组(P<0.01);2组治疗后临床痊愈及显效患者,停药后随访半年,实验组复发率为14.3%,对照组复发率为41.7%,实验组复发率低于对照组(P<0.05)。结论:健脾疏肝涩肠法治疗IBS-D,可有效提高临床疗效,改善患者症状,减少复发。

基于“木郁达之”探讨疏肝健脾法对乳腺癌骨微环境的影响

"木郁达之"为五郁治则之一。运用"木郁达之"治则可有效防治五气郁闭、运气失常的外感病和脏腑气机郁闭的内伤杂病。乳腺癌患者骨微环境紊乱的核心病机是肝郁脾虚、营卫失和。营卫失和可减弱营血濡养骨骼和卫气抵御外邪的能力,影响骨诱导分化各种血细胞进入血液的功能,引起乳腺癌细胞因子与骨微环境中细胞的相互作用,从而引发骨转移。木郁则病,木达则和。疏肝健脾、调和营卫有助于重建乳腺癌骨微环境新稳态,从而通过调控乳腺癌患者骨微环境影响乳腺癌骨转移的发生与发展。