HPLC法测定蒺藜防白缓释滴丸中升麻素苷、5-O-甲基维斯阿米醇苷和欧前胡素

目的采用高效液相梯度洗脱法测定蒺藜防白缓释滴丸（蒺藜、防风、白芷、当归等）中升麻素苷、5-O-甲基维斯阿米醇苷和欧前胡素的含有量。方法蒺藜防白缓释滴丸甲醇提取液分析在Agilent ZORBAX SB-C_（18）柱（250 mm×4.6 mm,5μm）上实施;体积流量1.0 m L/min;检测波长254 nm。升麻素苷和5-O-甲基维斯阿米醇苷的色谱流动相A为乙腈,流动相B为0.1%磷酸溶液,梯度洗脱（0-10 min,15%A;10-20 min,15%→30%A;20-25 min,30%A）;柱温35℃。欧前胡素的色谱流动相为甲醇-水（68∶32,V/V）;柱温30℃。结果升麻素苷和5-O-甲基维斯阿米醇苷分别在1.602 0-112.14μg/m L（r=0.999 8）、1.396-139.60μg/m L（r=0.999 9）范围内与峰面积成良好的线性关系,平均回收率分别为100.2%（RSD=0.99%）和99.9%（RSD=0.80%）。欧前胡素在0.707 2-70.72μg/m L（r=0.999 9）范围内与峰面积成良好的线性关系,平均回收率为99.4%（RSD=1.0%）。结论本法操作简便,准确可靠,可用于蒺藜防白缓释滴丸的质量评价。

5-氟尿嘧啶缓释剂在胰腺癌根治性切除术中植入疗效的研究

目的评价胰腺癌根治术中腹腔内植入5-氟尿嘧啶缓释剂的疗效。方法收集2008年1月～2011年1月106例行根治性切除术的胰腺癌患者的临床病理学资料,分析其临床病理学特征并分组,49例术中植入5-氟尿嘧啶缓释剂作为治疗组,57例未进行术中化疗作为对照组。观察两组临床受益反应及生存情况。结果治疗组与对照组临床受益率分别为65.3%和45.6%(P<0.05);中位生存时间分别为20和13个月(P<0.05);1年无病生存率分别为65.4%和39.1%(P<0.01);1年总生存率分别为71.3%和55.9%(P<0.05)。结论术中即时植入5-氟尿嘧啶缓释剂可降低胰腺癌患者术后肿瘤的复发,提高患者生活质量,明显延长生存时间。

5-氟尿嘧啶毫微囊的制备

采用界面聚合技术,以α-氰基丙烯酸正丁酯为载体,制备5-氟尿嘧啶毫微囊。通过扫描电镜看到毫微囊呈规则球形,测得平均粒径232±17nm(n=300),用紫外光分光光度计测得载药量为30%。体外释放实验表明微囊具有缓释特性。

多剂量口服5-单硝酸异山梨酯缓释片及普通片的药代动力学和生物利用度研究

对１０名健康男性受试者连续６ｄ多剂量交叉ｐｏＩＳ５ＭＮ缓释片和普通片的药代动力学性质和相对生物利用度进行了研究。结果表明：ＩＳ５ＭＮ缓释片和普通片的Ｔｍａｘ分别为５０ｈ和１４ｈ（Ｐ＜００５），前者的缓释效果十分明显；ＡＵＣ经对数转换后的多种统计分析表明，ＩＳ５ＭＮ缓释片（４０ｍｇ）与ＩＳ５ＭＮ普通片（２０ｍｇ×２）生物等效；ＩＳ５ＭＮ缓释片的相对生物利用度为１０８９５％；ＩＳ５ＭＮ缓释片和普通片的Ｃｍｉｎ分别为７４２０ｎｇ·ｍｌ－１和１３４４２ｎｇ·ｍｌ－１（Ｐ＜００５），而两种制剂的其他药代动力学参数如Ｃｍａｘ，ＡＵＣ２４０，ＡＵＣ∞０，Ｋｅ，Ｔ１／２以及波动系数（ＦＩ）等均无显著性差异（Ｐ＜００５）。多次给药后两种制剂都无明显的蓄积。

5-FU壳聚糖-阿拉伯胶缓释微囊的制备工艺研究

研究以壳聚糖和阿拉伯胶为基质材料,制备5-FU缓释微囊。以微囊的药物包封率为制备工艺优化指标,利用复凝聚法,通过L9(34)正交实验得出微囊的最佳制备工艺条件。以最佳制备工艺条件制备的5-FU缓释微囊,所制微囊形态及稳定性较好。体外释放研究表明,微囊有良好的缓释效果。

老年直肠癌患者低位前切除术中植入5-氟尿嘧啶缓释剂的临床研究

目的探讨老年直肠癌患者行低位前切除术中植入5-氟尿嘧啶缓释剂的安全性及治疗效果。方法分析2013年1月～2015年6月在北京友谊医院普外科行Dixon术老年直肠癌患者78例临床资料，随机分为两组。实验组43例直肠癌患者行标准根治性手术，术中腹腔内植入缓释性5-氟尿嘧啶：对照组35例，予以单纯根治手术而不植入缓释性5-氟尿嘧啶。术前及术后检测两组患者的白细胞计数、肝肾功能、营养状态指标及免疫功能指标，观察患者住院天数、并发症发生情况。结果两组患者术前白细胞计数（WBC）、肝肾功能、营养与免疫球蛋白指标比较差异无统计学意义（P〉0．05）。实验组术后7d与术前1d比较WBC升高，差异有统计学意义（P〈0．05），对照组WBC术后与术前比较，差异无统计学意义（P〉0．05）；两组患者术后丙氨酸转氨酶（ALT）、天冬氨酸转氨酶（AST）、血清肌酐（Cr）、血尿素氮（BUN）较术前升高，其中实验组ALT、Cr比较差异有统计学意义（P〈0．05）。术后实验组WBC、A坍、Cr较对照组指标明显升高，差异有统计学意义（P〈0．05）。实验组术后7d与术前1d比较总蛋白（TP）、前白蛋白（PA）、免疫球蛋白A（IgA）明显下降，差异有统计学意义（P〈0．05），对照组术后与术前指标比较，差异无统计学意义（P〉0．05）。实验组术后TP、PA、IgA低于对照组，差异有统计学意义（P〈0．05），其他营养状态指标和免疫球蛋白指标比较差异均无统计学意义（P〉0．05）。术后实验组发热、腹泻发生率较高且腹腔引流量明显多于对照组，差异有统计学意义（P〈0．05）。结论老年直肠癌患者低位前切除术中植入5-氟尿嘧啶缓释剂对患者免疫功能有一定的抑制作用，但未延长术后住院时间，具有较高的安全性，值得临床推广。

5-单硝酸异山梨酯缓释片的研制及体外释放度

采用湿法制粒工艺 ,以 HPMC为骨架材料 ,十八醇为阻滞剂 ,制备 5 -单硝酸异山梨酯缓释片。运用正交设计法筛选处方 ,进行体外释放度研究。结果表明 ,自制的 5

单剂量国产5-单硝酸异山梨醇酯缓释片人体相对生物利用度研究

１０名健康男性志愿者交叉口服单剂量国产５－单硝酸异山梨醇酯缓释片４０ｍｇ及进口５－单硝酸异山梨醇酯普通片（２０ｍｇ）２片，用ＧＣ－ＥＣＤ法测定血浆中５－单硝酸异山梨醇酯浓度，进行缓释片剂的药代动力学及生物利用度研究。实验结果表明：两种制剂的血药浓度－时间曲线均符合一房室模型。国产及进口制剂的体内药代动力学主要参数分别为：Ｃｍａｘ为４３８．８２±７９．５８和７３２．１０±１６６．４６μｇ·Ｌ－１；Ｔｐｅａｋ为５．２０±１．１４和０．８８±１．４３ｈ；Ｔ１／２为７．４１±０．７６和７．２２±０．６２ｈ；ＡＵＣ０→∞为５８６６．９０±９６１．３７和５９８５．７０±９５７．７０μｇ·ｈ·Ｌ－１；ＭＲＴ为１２．２９±０．８５和９．８５±０．９１ｈ。国产缓释片的平均相对生物利用度为９６．９８±１４．７７％。经统计学分析，两种制剂的ＡＵＣ无显著性差异，而Ｃｍａｘ和Ｔｐｅａｋ有显著性差异。结果说明５－单硝酸异山梨醇酯缓释片的缓释效果非常明显，与进口普通片相比，Ｃｍａｘ下降，Ｔｐｅａｋ延后。

5-氟尿嘧啶/琥珀酰化壳聚糖偶联载药体的合成与表征

以自制的琥珀酰化壳聚糖(SUCS)和羟甲基-5-氟尿嘧啶(5-FuOH)为原料,制备了壳聚糖偶联载药体(SUCS-5-FuOH)。傅里叶红外光谱(FT-IR)、核磁共振(1H-NMR)、热重(TG)和X粉末衍射(XRD)等技术表征了产物的化学结构、热稳定性和结晶行为。并通过紫外光谱(UV)分析了产物对5-FuOH的接枝率及其体外释药行为。结果表明,SUCS和5-FuOH间通过酯键化学键合,接枝率(载药率)为18.7%,在模拟体液和酶存在条件下均有良好的缓释性能。

5-氟尿嘧啶-聚[N-(2-羟乙基)-L-谷酰胺]的合成及缓释性能研究

以聚谷氨酸苄酯为原料,用乙醇胺进行胺解得水溶性的可生物降解的聚[N-(2-羟乙基)-L-谷酰胺];用光气/甲苯液活化5-氟尿嘧啶,将其以共价键形式键合在高分子上,得5-氟尿嘧啶的高分子前药。用IR、UV、1HNMR及DSC对其结构进行表征,用紫外光谱测定其药物含量,载药高分子的接药率约为38.4%,高分子前药在pH=7.2的磷酸盐介质中42天内的药物累积释放量为57.53%。实验结果表明,5-氟尿嘧啶以共价键的形式键合在聚[N-(2-羟乙基)-L-谷酰胺]之上,在体外有明显的缓释效果。

两种规格5-ISMN-SRC体外释放度与体内吸收的相关性

目的评价两种规格5-单硝酸异山梨酯缓释胶囊(5-ISMN-SRC)体外释放度与体内吸收的相关性,为5ISMNSRC的质量控制提供依据。方法应用ZRS8G智能溶出仪和高效液相色谱法(HPLC)测定两种规格5-ISMN-SRC(25、50mg)在两种pH介质(pH为1.0和6.8)中的释放度;采用气相色谱法(GC)测定志愿受试者分别口服两种规格药物后不同时间的血药浓度(n=22、21),按WagnerNelson公式计算一定时间段药物的体内吸收百分率。结果两种规格5-ISMN-SRC在pH为1.0和6.8介质中的体外释药行为基本符合零级动力学过程,5ISMN释放与pH无明显关系。口服5-ISMN-SRC,规格为25mg较50mg的体内药动学参数AUC0T、AUC0∞和Cmax显著降低(P<0.01),但Tmax无明显差异(P>0.05)。两种不同介质(pH为1.0和6.8)的体外累积释放百分率与体内吸收百分率的回归分析表明,5-ISMN-SRC为25mg规格的相关系数r为0.9641和0.9526,50mg的相关系数r为0.9846和0.9680,均大于临界值r1-0.01。结论两种规格5ISMNSRC的体外释放度与体内吸收具有显著的相关性。

高分子药物研究Ⅰ．5－氨基水杨酸与二元羧酸缩聚物的合成

通过５－氨基水杨酸与二元羧酸进行缩聚反应，合成了六种主链含有５－氨基水杨酸的高分子化合物，用红外光谱和元素分析确定了聚合物的结构。聚合物水解实验表明，它们在酸性、中性和碱性介质中均能水解，水解速率（ｒ）的大小依次为ｒｐＨ＝１３．０＞ｒｐＨ＝７．０＞ｒｐＨ＝２．０。

植入5-氟脲嘧啶缓释剂在直肠癌根治术中的应用研究

目的评价5-氟脲嘧啶(5-FU)缓释剂在直肠癌术中植入的临床疗效。方法对161例直肠癌拟手术者采用配对设计分为两组,缓释剂组85例,患者于直肠癌根治术中采用5-FU缓释剂局部植入化疗;普通化疗组76例,于直肠癌根治术后行常规化疗。两组患者均随访2年,观察其不良反应、肿瘤复发率及患者死亡率。结果与普通化疗组患者相比,缓释剂组患者无明显不良反应,肿瘤复发少,患者死亡率低。结论术中植入5-FU缓释剂效果明显,能减少复发和转移,患者耐受性良好,可望提高直肠癌根治术后的疗效。

线粒体乙醛脱氢酶2基因多态性对5-单硝酸异山梨酯缓释片对健康受试者药物代谢的影响

目的研究不同线粒体乙醛脱氢酶(ALDH2)基因型对5-单硝酸异山梨酯(IS-5-MN,抗心绞痛药)缓释片药物代谢的影响。方法用PCR-RFLP测定ALDH2基因型后,分为2组,入组22名健康男性受试者。单次口服IS-5-MN60mg,血药浓度测定用HPLC-MS法;同时用脉搏波分析仪测量受试者脉搏波参数值;详细记录受试者的不良反应。结果基因型为ALDH2*1/1和ALDH2*1/2的2组受试者在血药浓度、脉搏波参数、不良反应方面无明显差异;但同组内受试者的脉搏波参数值在服药前后有显著统计学差异(P<0.05)。结论ALDH2基因多态性可能不影响IS-5-MN在健康受试者体内的代谢及药物作用。

氟尿嘧啶植入剂和注射液在MKN-45裸鼠腹膜移植瘤腹腔化疗中的差异

目的研究氟尿嘧啶植入剂(中人氟安,Sinofuan)和注射液对胃癌细胞腹腔播散化疗疗效的差异及其机制.方法♀BALB/c(nu/nu)裸鼠,每只腹腔注射0.5 m L(含2×106个)MKN-45细胞悬液建立裸鼠腹膜移植瘤模型.选取51只成瘤裸鼠,随机数字法分为对照组、氟尿嘧啶注射液组(2 mg/只)和氟尿嘧啶植入剂组(2 mg/只).严密观察各组裸鼠的一般状态、体质量变化和生存期,测量腹水体积,显微镜下计数每毫升腹水中的肿瘤细胞数,流式细胞仪检测腹水肿瘤细胞凋亡率.结果与对照组相比,氟尿嘧啶注射液组和氟尿嘧啶植入剂组裸鼠的一般状态良好,体质量增长缓慢,全身症状出现较晚,生存期延长(与对照组相比,均P<0.05),其中,氟尿嘧啶植入剂组中位生存期较氟尿嘧啶注射液组亦延长(25 d vs 19 d,P<0.01).氟尿嘧啶植入剂组的腹水体积少于氟尿嘧啶注射液组[(5.66 mL±1.00 mL)vs(8.78 mL±1.19 mL),P<0.01];但两组每毫升腹水中的肿瘤细胞数差异无统计学意义[(2.75×108/m L±0.71×108/m L)vs(3.46×108/mL±0.69×108/mL)].氟尿嘧啶植入剂组的肿瘤细胞凋亡率高于氟尿嘧啶注射液组(14.49%±0.80%vs 2.03%±0.64%,P<0.01).结论氟尿嘧啶植入剂对胃癌腹腔播散有更明显的抑制作用.

5-氟脲嘧啶壳聚糖缓释微球的制备及其体外药物缓释性观察

目的制备5-氟脲嘧啶壳聚糖缓释微球并观察其体外缓释药物的作用。方法采用乳化-化学交联法制备5-氟脲嘧啶壳聚糖缓释微球,观察该微球的形态、粒径、药物包封率和在体外药物缓释作用。结果5-氟脲嘧啶壳聚糖缓释微球的平均粒径为(185.5±15.0)nm,包封率为(49.3±2.1)%,在pH7.4PBS缓冲溶液中对5-氟脲嘧啶的累计释放率第1天为(61.6±1.8)%,第3天为(78.2±1.6)%,第7天为(90.5±1.4)%。结论所制备的5-氟脲嘧啶壳聚糖缓释微球具有良好的药物包封率和体外释放作用,符合缓释药物的制备要求。

5-氟尿嘧啶聚乳酸缓释片的制备及其质量控制研究

目的制备不同分子量和含药量的5-氟尿嘧啶-聚乳酸缓释片(5-Fu-PLA-DS),并对其进行质量控制研究。方法以分子量为3 000,6 000,10 000,15 000,20 000的聚乳酸,制备含药量分别为1.5,2.5,3.0 mg,直径3.0 mm、厚1.0 mm的15种圆形5-Fu-PLA-DS。观察缓释片的表面形态,测定载药率、包封率,并进行稳定性试验。结果制得的5-FU-PLA-DS为白色的圆片,质地均匀,表面光滑。PLA分子量越高,缓释片硬度越大,表面越光滑致密;含药量高的缓释片,表面可见颗粒状的微球痕迹。随着5-FU投药量的增加,载药率也逐步增大,3.0 mg含量组的平均载药率达到49.83%。15种5-FU-PLA-DS的平均包封率为(84.14±1.91)%。稳定性试验显示,随时间延长,缓释片载药量稍有降低,空气中比密封保存的载药量损失略多,表面出现微小裂纹。结论本法制作工艺简单,方法稳定,缓释片载药量和包封率均达到要求,所用定量检测方法准确可靠,可用于5-FU-PLA-DS的质量控制。

口服单剂量5-单硝基异山梨醇酯缓释胶囊的人体相对生物利用度研究

选健康志愿者１２名，随机交叉单次口服法国产的５－单硝基异山梨醇酯缓释胶囊（ｂ）和国产的５－单硝基异山梨醇酯缓释胶囊（ａ），分别于服药后按规定时间取静脉血，用气相色谱法测定血浆中５－单硝基异山梨醇酯浓度。结果：两种制剂的Ｃ_（ｍａｘ）分别为（５９１．９±１４２．４）和（５５７．７±１７３．４） μｇ·Ｌ^（－１）； Ｔ_（ｍａｘ）为（５．８２±０．９１）和（６．８４±０．６４） ｈ； ＡＵＣ为（７３２８±１８２８）和（７７１０±２５７０） μｇ·Ｌ^（－１）·ｈ^（－１）；由此求得国产５－单硝基异山梨醇酯缓释胶囊的相对生物利用度为（１０４·１９±１４·３７）％。经等效性分析，两种制剂具有生物等效性。

5-氟尿嘧啶壳聚糖纳米微球的制备及表征

壳聚糖（CS）作载体，与三聚磷酸钠（TPP）和5-氟尿嘧啶（5-Fu）发生离子交联反应，制备具有缓释效能的5-氟尿嘧啶壳聚糖纳米微球，并以微球载药量、颗粒大小为指标设计优化了其制备方法，考察不同因数水平对微球的载药量的影响。用傅立叶红外光谱表征了其结构，用激光散射粒径仪测得微球的平均粒径为143～212nm。氟尿嘧啶壳聚糖微球最大载药量为48．3％，在pH7．1磷酸盐缓冲溶液中对氟尿嘧啶的缓释作用明显，释放周期较长，药物含量越大，药物从微球中释放出来的速率越快，可作为靶向药物控释体系。

不同处方5-Fu胃粘附缓释片的溶出度考察

目的:考察不同处方5-Fu胃粘附缓释片剂的溶出度。方法:采用浆法,以0．1mol·L-1盐酸溶液为溶出递质,转速为100r·min-1,温度为(37．0±0．5)℃,利用紫外分光光度法在265nm的波长处测定,进行累积溶出百分率计算。结果:Carbopol 980 PNF、HPMC、ph101、乳糖四种赋形剂的比例不同,其溶出百分率亦存在差异。结论:不同处方的5-Fu胃粘附缓释片的体外溶出度存在显著差异,应继续对处方进行优化,使6h累积释放率达100％。