2型糖尿病新药TAK-875临床实验探讨与展望

目的 TAK-875是一种选择性FFAR1激动剂,具有介导游离脂肪酸对β细胞胰岛素分泌功能调节的作用,期待进行更大规模的试验来考证它的效用、安全性及其在糖尿病治疗中的地位。方法受试者被随机分配到TAK-875组(303例),安慰剂组(61例),格列美脲组(62例),给药1次/d,持续12周。采用双盲。结果在12周时糖化血红蛋白较之安慰剂组,TAK-875各组(从50 mg的-1.12%到6.25 mg的-0.65%)和格列美脲组(-1.05%)的糖化血红蛋白显著降低。TAK-875组中有2%的患者(7例)出现血糖过低,与安慰剂组相同(3%,2例),但显著低于格列美脲组(19%,12例)。TAK-875各组间统计学上存在差异(P<0.05)。另外,TAK-875组不良反应率(49%,147例)也低于格列美脲组(61%,38例)。结论 TAK-875与格列美脲(磺脲类药物)不同,它能显著改善2型糖尿病患者的血糖浓度,同时使低血糖发生风险最小化。

TAK-875改善APP/PS1双转基因AD模型小鼠认知功能的作用

目的探讨TAK-875对APP/PS1双转基因阿尔兹海默症(AD)模型小鼠认知障碍的治疗作用。方法60只APP/PS1 AD模型小鼠均分为模型对照组、多奈哌齐(1 mg/kg)阳性对照组和高TAK-875(16 mg/kg)、中TAK-875(8 mg/kg)和低TAK-875(4 mg/kg)三个剂量药物处理组。另取同窝C57BL/6J背景小鼠作为对照组。行水迷宫实验和避暗实验评估小鼠学习记忆能力。ELISA法检测小鼠大脑皮层和海马组织中β-淀粉样蛋白1-42(Aβ1-42)和β-分泌酶1(BACE1)的表达;Western blot法检测小鼠大脑皮层和海马组织中磷酸化cAMP应答元件结合蛋白(p-CREB)和脑源性神经营养因子(BDNF)水平。结果与模型对照组比较,多奈哌齐组、TAK-875中剂量组和高剂量组水迷宫实验中目标象限停留时间及穿台次数均增加,避暗实验中错误次数减少,穿台次数增加(P<0.05或P<0.01),而TAK-875低剂量组上述指标与其比较无统计学性差异(P>0.05)。多奈哌齐组和TAK-875高剂量组小鼠大脑皮层和海马组织中Aβ1-42和BACE1水平低于模型对照组(P<0.05或P<0.01),而TAK-875低剂量组上述指标与模型对照组比较无统计学性差异(P>0.05)。多奈哌齐组、TAK-875中剂量组和高剂量组小鼠大脑皮层和海马中p-CREB和BDNF水平高于模型对照组(P<0.05或P<0.01),而TAK-875低剂量组上述指标与模型对照组比较差异无统计学意义(P>0.05)。结论中、高剂量TAK-875能降低大脑皮层和海马组织中Aβ1-42与BACE1的表达,增加p-CREB和BDNF的表达,改善小鼠的学习记忆能力。

2型糖尿病治疗药物TAK-875

GPR40受体为一种表达于胰岛细胞的G-蛋白偶联受体（GPCR），研究显示，该受体与多种疾病尤其是糖尿病密切相关。游离脂肪酸作为胰岛素分泌过程中一种重要的信号分子，其促胰岛素分泌作用依赖于葡萄糖且由GPR40受体介导，故而GPR40可成为糖尿病治疗的新型潜在靶点。由日本武田制药公司开发的2型糖尿病治疗药TAK-875为一种口服有效的选择性GPR40受体激动剂，具有介导游离脂肪酸对β细胞胰岛素分泌调节功能的作用；

GPR40激动剂的合成

以3-甲硫基丙醇(2)与对甲基苯磺酰氯(3)发生取代反应、氧化反应得3-(甲基磺酰基)丙基-4-甲基苯磺酸(5),再以间苯二酚(6)与4-氯乙酰乙酸乙酯(7)缩合成环、水解、成酯、氢化还原得6-羟基-苯并呋喃-3-乙酸甲酯(11),以4-溴-3,5-二甲基苯酚(12)与3-甲酰基苯硼酸(13)发生suzuki偶联得4'-羟基-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-甲醛(14),再与(4)亲核取代、还原得3-(甲基磺酰基)丙基-4-甲基苯磺酸(16),(16)与(11)缩合,最终水解得到6-({2',6'-二甲基-4'-[3-(甲磺酰基)丙酰基]-联苯}甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-乙酸(18)。