TTN基因突变致儿童扩张型心肌病的研究进展

编码肌联蛋白(titin)的TTN基因突变是扩张型心肌病(dilated cardiomyopathy,DCM)遗传病因中最常见的突变类型。该文就当前国内外对TTN基因突变导致儿童DCM可能的分子发病机制(转录、翻译后修饰等)、临床表型及基因治疗等研究做一总结,以期为今后精准治疗TTN基因突变导致的儿童DCM提供参考。

TTN突变相关基因特征对肝细胞肝癌预后的预测价值

目的:寻找新的有效生物标志物用于肝细胞肝癌(hepatocellular carcinoma,HCC)的早期诊断和预后预测。方法:从癌症基因组图谱(The Cancer Genome Atlas,TCGA)下载HCC样本的转录组和临床数据,利用TCGA队列的mRNA丰度数据和TTN突变信息,根据野生型TTN和突变型TTN HCC患者之间的基因表达差异,表征特定的TTN突变相关特征。生存分析筛选与HCC患者预后相关的基因,单因素Cox回归构建预后风险模型。通过GO注释、途径富集分析、京都基因和基因组百科全书(Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes,KEGG)和基因集富集分析(gene set enrichment analysis,GSEA)确定与HCC患者预后相关的差异表达基因(differentially expressed genes,DEGs)的功能。结果:通过单变量Cox回归和Kaplan-Meier生存分析确定的5个基因,腹前同源盒1(ventral anterior homeobox 1,VAX1)、基质金属蛋白酶3(matrix metalloproteinase 3,MMP3)、CXC型趋化因子5(CXC-type chemokine 5,CXCL5)、转酮醇酶样蛋白1(transketolase-like protein 1,TKTL1)和电压门控钾通道Kv1.3(voltage-gated potassium channel Kv1.3,KCNA3)构成了HCC患者总生存(overall survival,OS)预后基因特征。结论:5个TTN突变相关基因,包括VAX1、MMP3、CXCL5、TKTL1和KCNA3,可作为HCC患者生存和预后的潜在生物标志物和治疗靶点。

家族性扩张型心肌病患儿TTN基因变异分析

目的探讨家族性扩张性心肌病TTN基因变异特点。方法采集1例确诊家族性扩张性心肌病6岁男性患儿及其有家族性扩张型心肌病母亲,以及无家族性扩张型心肌病史的父亲、祖父母及其外祖母的血样,提取基因组DNA。应用二代测序技术检测患儿213个心血管病相关基因,并通过生物信息分析确定可疑位点后行Sanger一代测序验证。结果患儿携带第2号染色体TTN基因三位点c.53498A>T(p.Tyr17833Phe)、c.66590G>A(p.Arg22197Gln)和c.8434G>C(p.Val2812Leu)的3种错义变异,经蛋白质功能预测,变异均可影响蛋白质功能表达。结论首次发现TTN基因c.53498A>T、c. 66590 G>A和c. 8434 G>C三个变异位点。

TTN基因变异致儿童扩张型心肌病4例表型与基因型分析

目的 探讨TTN基因变异相关儿童扩张型心肌病(DCM)的临床表型与基因型特点。方法 回顾性分析2019年8月至2023年2月河北省儿童医院心内科诊治的4例TTN基因变异致DCM患儿的资料,总结其临床特征、基因测序和随访结果。结果 4例中男2例,女2例,均携带TTN基因变异,1例是复合杂合变异。共检测到5种变异位点,涉及4种变异类型,其中2种变异位点(c.40172-1G>C、c.58684G>C)在国内外均未见报道。4例DCM患儿中2例以咳嗽、呼吸急促等呼吸道症状表现为主,2例以腹痛、恶心、呕吐等消化道症状起病,4例患儿的心脏超声显示左心室射血分数和左心室短轴缩短率均有异常。中位随访时长4个月(范围:11~23个月),2例在随访期间因心功能不全死亡,2例存活且心功能改善。结论 文章报道了TTN基因的5种变异位点,进一步扩大了儿童DCM的基因变异谱。研究TTN基因所致儿童DCM基因型-表型的关系有助于预测患儿的预后及协助变异基因的致病分类。

湖北地区一扩张型心肌病家系致病基因筛查

目的对湖北地区一个扩张型心肌病家系成员进行致病候选基因筛查,寻求家族性扩张型心肌病致病基因,探讨基因型和表型关系。方法先证者及其家族成员来自湖北省大冶市,先证者于2017年4月在武汉大学人民医院确诊为扩张型心肌病,已有家族成员死亡。详细询问先证者及其家属成员病史、家族史,并进行体格检查、血液指标、心脏超声和心电图检查。对患者的病史、家族史及检查结果分析。与先证者及其家属签订知情同意书,由武汉大学人民医院临床分子诊断中心对先证者候选致病基因全外显子高通量测序,获得可疑突变后,利用Sanger测序验证家系成员是否存在可疑突变。结果家系先证者(Ⅲ3)和妹妹(Ⅲ2)携带肌联蛋白(TTN)c.100126A>G(P.Thr33376Ala)错义突变。先证者目前心功能下降并伴有恶性心律失常,而其妹妹无明显临床症状,心脏超声检查无异常。结论本研究发现湖北地区一家族性扩张型心肌病家系存在TTN基因c.100126A>G(p.Thr33376Ala)错义突变,TTN与扩张型心肌病密切相关,是家族性扩张型心肌病重要致病基因。

结直肠癌的关键癌症驱动基因筛选及其生物学功能分析

目的探寻结直肠癌(colorectal carcinoma,CRC)的关键癌症驱动基因(Cancer Driver Genes,CDGs),并探讨其生物学功能。方法从癌症基因组图谱数据库中获取CRC基因组数据,从国际肿瘤基因组协作组数据库获取CRC基因表达数据。利用CRC突变基因数据构建CRC基因突变矩阵,利用突变基因表达数据构建CRC突变基因表达矩阵;从STRING数据库中获取CRC基因的蛋白质相互作用(PPI)网络,运用python软件将CRC基因突变矩阵、CRC突变基因表达矩阵和PPI数据整合,构建CRC高维突变基因加权网络,测算基因最大突变影响分数得分,得到CRC驱动基因,利用CGC数据库筛选CRC关键癌症驱动基因。利用STRING在线分析工具对CRC关键癌症驱动基因进行基因本体分析和京都基因和基因组数据库信号通路富集分析。结果筛选出22个CRC关键癌症驱动基因,分别为ATM、TTN、PCDHGB3、LRP1B、PCDHA6、PIK3CA、SYNE1、PCDHGB2、KMT2C、BRAF、BMPR1A、PCDHGA8、PCDHGA5、FAT4、PCDHA8、APC、PCDHGA7、PCDHA10、PCDHA9及FBXW7。CRC关键癌症驱动基因的分子功能主要集中在钙离子结合、阳离子结合、金属离子结合等;生物过程主要集中在通过质膜黏附分子的同源性细胞黏附、通过质膜黏附分子的细胞—细胞黏附、细胞黏附等;细胞组成主要集中在质膜、质膜的组成部分、膜等;CRC关键癌症驱动基因的信号通路主要集中在大肠癌、FoxO信号通路、调节干细胞多能性的信号通路等。结论CRC关键癌症驱动基因主要有ATM、TTN、PCDHGB3等。CRC关键癌症驱动基因的生物学功能主要集中在钙离子结合、质膜黏附分子的同源性细胞黏附、质膜等;主要通过大肠癌、FoxO信号通路、调节干细胞多能性等信号通路等发挥作用。

TTN及MYH7多基因突变与一家族性扩张型心肌病的相关性分析

目的:筛查一家族性扩张型心肌病(DCM)家系的致病基因,对其基因型与表型之间的关系进行分析。方法:研究对象为2017年南京市江宁医院收治的扩张型心肌病先证者及其家系成员共19例,另选取体检中心健康成年人50名作为对照。采集先证者及其家系成员的病史,并行超声心动图(UCG)和心脏磁共振(CMR)等检查,筛查出该家系其他3例扩张型心肌病患者。绘制家系图谱,使用二代测序法对先证者进行全基因组测序,筛选可疑致病基因。采用Sanger测序法进一步验证致病基因。结果:根据UCG及CMR结果,家系中除先证者(Ⅲ6)以外,其父亲(Ⅱ3)、伯父(Ⅱ1)、堂哥(Ⅲ2)等3人为扩张型心肌病患者。二代测序结果提示先证者携带TTN-E220 c.46467G>T(p.Glu15490Lys)、TTN-E102 c.28987 G>A(p.Ala 9663 Ser)、MYH7-E21 c.2420 G>A(p.Arg 807 His),Sanger测序进一步验证先证者携带以上3种基因突变。对家系中其他成员进行Sanger测序,结果示Ⅱ3、Ⅱ1、Ⅲ2均携带同样的3种基因突变。先证者、其父亲和堂哥均表现为胸闷症状,其伯父58岁猝死。未患病家系成员及健康对照人群中均未发现上述突变。结论:本研究发现该扩张型心肌病家系存在多基因突变,突变位点为TTN基因的双错义突变(p.Glu15490Lys、Ala 9663 Ser)及MYH7基因的单位点错义突变(p.Arg 807 His)。该家系中扩张型心肌病患者具有发病早的特点,且存在猝死患者,提示存在多基因突变的患者预后较差,但未发现持续性心律失常。

河南地区Brugada综合征患者DSG2、TTN及GATA4基因的变异分析

目的探讨河南地区Brugada综合征与DSG2、TTN及GATA4基因变异的相关性。方法选取100例患者作为研究对象,100名健康体检者作为对照组。检查两组的心电图、超声心动图,留取外周血样,对DSG2、TTN及GATA4基因进行测序,并将结果与标准序列进行对比。结果研究组心电图检查均发现存在室性心律失常;超声心动图显示右心室扩大,右心室内径和左室舒张内径均显著高于对照组(P<0.05)。DSG2基因的测序结果显示,60例患者存在变异;TTN基因测序结果显示50例患者存在变异,共发现11个变异位点;20例患者同时携带GATA43处基因变异。结论河南地区DSG2、TTN及GATA4基因的变异与心律失常Brugada综合征存在相关性。

肌联蛋白基因SNPs位点多态性与延边黄牛生长性状间的关联分析

为了研究延边黄牛肌联蛋白(Titin,TTN)基因的多态性对延边黄牛生长性状的影响,选取208头健康的32月龄延边黄牛,利用PCRRFLP和PCR-SSCP方法进行TTN基因遗传变异检测。结果表明:延边黄牛TTN基因存在2个突变位点,分别为A47751G突变,导致氨基酸Ile→Val的错义突变,C73301A同义突变;χ2检验显示,2个突变位点在所检测延边黄牛群体中处于Hard-Weinberg平衡状态(P>005);关联分析显示,延边黄牛TTN基因2个突变位点的不同基因型与体高、体斜长、胸围和尻长上差异显著(P<005)。将2个突变位点合并基因型分析结果表明,组合AACC基因型个体在体高和体斜长显著高于AATT型个体(P<005),初步认为TTN基因对延边黄牛生长性状的有显著影响,其中组合AACC可能是影响延边黄牛生长性状的最佳基因型组合。