托美汀的吸附伏安法研究

在０．２ ｍｏｌ／Ｌ ＮＨ３－ＮＨ４Ｃｌ底液中，托美汀（ＴＯＬ）在悬汞电极上有一灵敏的还原峰。峰电位为Ｅｐｃ＝－１．４８ Ｖ（ｖｓ．Ａｇ／ＡｇＣｌ），该峰具有明显的吸附住，峰电流ｉｐｃ与ＴＯＬ浓度在４．０×１０－９～７．０×１０－７ｍｏｌ／Ｌ范围内呈线性关系；检出限为５．０×１０－１０ｍｏｌ／Ｌ。用该法测定了片剂中ＴＯＬ的含量，结果良好。对ＴＯＬ在汞电极上的吸附性和电极反应机理进行了探讨。实验表明，体系属不可逆吸附波。

呱氨托美汀对小鼠胃保护作用的初步研究

目的 研究呱氨托美汀对小鼠胃黏膜的保护作用。方法 以托美汀 (TOL)、呱氨托美汀 (AMG)高中低三个剂量小鼠连续灌胃给药 7d ,以羧甲基纤维素钠为对照组 ,观察小鼠胃损伤情况及体重增长情况。以CMC、TOL、AMG高中低三个剂量组等容灌胃 (0 5mlig) ,1h后给 5 0 %乙醇ig0 5ml/只 ,造成乙醇性胃黏膜损伤模型。 1h后分离小鼠胃并以福尔马林固定 ,观察胃损伤情况。结果 AMG多剂量给药及单剂量灌胃后乙醇诱导的胃损伤模型中胃损伤评分结果与溶剂对照组比较差异无显著性 ,与托美汀组相比具有明显的胃保护作用。且连续灌胃 7d ,小鼠体重增长情况AMG组及CMC对照组给药后较给药前明显增长 ,TOL组差异无显著性。

托美汀钠对急性牙髓炎的镇痛作用

目的 :评价托美汀钠对急性牙髓炎的镇痛效果。方法 :治疗组 2 6例采用托美汀钠胶囊 2 0 0mg ,tid ,po;对照组 2 0例用吲哚美辛 2 5mg,tid ,po,疗程均为 2d,观察两组镇痛效果及不良反应。结果 :治疗组和对照组总有效率分别为 84 .5 % ,5 5 .5 % ,差异有显著性 ( χ2 =4 .890 ,P <0 .0 5 ) ,不良反应发生率分别为 11.5 % ,3 0 .0 %。结论 :托美汀钠对急性牙髓炎有较好的镇痛效果 ,不良反应发生率较低。

HPLC法测定人血浆中呱氨托美丁活性代谢物托美丁和MED5的浓度

目的:建立高效液相色谱同时测定人血浆中呱氨托美丁活性代谢物托美丁和MED5的方法。方法:血浆样品用50%的高氯酸沉淀,内标法定量。采用依利特C_(18)色谱柱(200 mm×4.6 mm,5μm),流动相为乙腈-0.05 mmol·L^(-1)KH_2PO_4(46:54),稀磷酸调节缓冲盐pH至3.50,流速1 ml·min^(-1),紫外检测波长为313 nm。结果:托美丁和MED5分别在0.02～4.05、0.02～0.99μg·ml^(-1)内线性良好(r>0.999),最低检测浓度均为0.02μg·ml^(-1),2个化合物的绝对回收率均大于80%,日间和日内RSD皆小于10%。结论:本方法操作简单,灵敏准确,稳定性好,适用于呱氨托美丁临床药物监测和药动学等的研究。

呱氨托美汀的抗炎作用及对胃肠黏膜的影响

目的研究呱氨托美汀(AMG)对急性炎症模型的抗炎作用以及对胃肠黏膜的影响及其机制。方法采用二甲苯诱导的小鼠耳肿胀及棉球诱导的大鼠肉芽肿模型,观察AMG对炎症反应的抑制作用,同时进行胃及十二指肠黏膜损伤评分,分光光度法检测胃组织MDA含量,Griess试剂法测定大鼠血浆及胃组织NO2-含量。结果AMG与其代谢产物托美汀(TOL)均能显著抑制二甲苯诱导的小鼠耳肿胀和棉球诱导的大鼠肉芽肿(P<0.05)。AMG组胃肠黏膜损伤评分与溶剂对照组比较,差异无显著性(P>0.05),而TOL组损伤评分显著性升高(P<0.05)。AMG明显升高胃组织匀浆NO2-水平,并明显减少MDA含量(P<0.05),而TOL对NO2-水平无明显影响且显著升高胃组织匀浆MDA含量(P<0.05)。结论AMG的抗炎作用与其代谢产物TOL相当,但具有较强的改善胃肠黏膜损伤的效应,其机制可能与其升高胃组织NO2-水平及减少MDA含量有关。

托美汀的单扫示波极谱法研究

在 0 .2mol/LNH3 -NH4 Cl( 1∶1 ,pH9.3 0 )溶液中 ,托美汀 (TOL)在单扫示波极谱议上有一灵敏的导数极谱波 ,峰电位Ep=-1 .4 7V(vs.SCE) ,峰电流ip 与TOL的浓渡在 3 .5×1 0 -6～ 7.0× 1 0 -8mol/L范围内呈线性关系 ,检测限可达 8.0× 1 0 -9mol/L。该法用于片剂中TOL含量的测定 ,结果良好。对TOL在汞电极上的电化学行为进行了研究 ,实验结果表明 ,体系属不可逆吸附波。

托美丁钠胶囊含量测定方法的改进

目的:采用HPLC法测定托美丁钠胶囊的含量。方法:色谱柱为Diamonsil-C18(4.6 mm×150 mm,5μm),流动相为0.1mol·L^(-1)磷酸二氢钠溶液(用磷酸调节pH值至2.7)-乙腈(55∶45),检测波长254 nm,流量1.0 m L·min^(-1),柱温40℃,进样量20μL。结果:托美丁钠进样浓度在2.0~100μg·mL^(-1)范围内线性关系良好(r=0.999 8),平均回收率为99.4%,RSD为0.95%(n=9)。结论:所建方法简便、准确、重复性好,可用于托美丁钠胶囊的含量控制方法。

托美汀的合成研究

以N-甲基吡咯为起始原料,与草酰氯单乙酯缩合成双羰基酯,再碱水解为羧酸盐,经黄鸣龙反应还原、酸化得到1-甲基吡咯-2-乙酸,后者与氯甲酸甲酯的缩合物与对甲基苯甲酰氯对接生成中间体,在甲醇中回流得到[1-甲基-5-(4-甲基-苯甲酰基)-1H-吡咯-2-基]-乙酸甲酯,后者经碱水解然后酸化精制得到目标产品托美汀。五步反应以N-甲基吡咯计总收率为60%,托美汀含量高于99%,具有较大的产业化生产优势。

呱氨托美丁及其代谢产物在大鼠体内药动学

目的:研究呱氨托美丁(MED-15)单剂量灌胃给药及静脉注射在SD大鼠体内的药动学。方法:12只大鼠随机分为2组,分别灌胃给药MED-15(100mg.kg-1)或静脉注射MED-15(8mg.kg-1),采用HPLC法测定给药后大鼠血浆内MED-15代谢产物托美丁-甘氨酰胺衍生物(MED-5)及托美丁的浓度,应用DAS2.0软件进行非房室模型拟合及参数计算。结果:血样中未检测到MED-15,只能检测到其代谢产物MED-5及托美丁。灌胃组大鼠托美丁的Cmax为(2.8±1.1)mg.L-1,tmax为(7.9±1.1)h,AUC为(20.2±7.0)mg.h.L-1,静脉注射组大鼠托美丁的Cmax为(17.0±1.2)mg.L-1,AUC为(59.9±4.2)mg.h.L-1。结论:原药MED-15在大鼠胃肠道内有较强的首过代谢,导致生物利用度低。

HPLC法测定大鼠血浆中呱氨托美丁及其代谢产物MED-5与托美丁的浓度

目的建立同时测定大鼠血浆中呱氨托美丁(MED-15)及其代谢产物MED-5与托美丁浓度的HPLC法。方法血浆样品用乙腈沉淀蛋白,采用HypersilODS C_(18)柱(250mm×4.6mm,5μm)进行分离,以甲醇-2%冰醋酸(60:40,V/V)为流动相,流速1.0mL·min^(-1);紫外检测波长313 nm。结果大鼠血浆中MED-15、MED-5和托美丁线性范围分别是0.050～5.6、0.042～5.4和0.039～5 mg·L^(-1)(r分别为0.995 1、0.995 7、0.999 0);定量下限分别为0.050、0.042和0.039mg·L^(-1);平均相对回收率分别是100.3%、99.4%和99.9%,平均绝对回收率分别88.9%、87.8%和88.7%;日内、日间精密度均<12%。血浆样品的稳定性符合要求。结论本研究所建立的大鼠血浆中MED-15、MED-5和托美丁浓度测定的HPLC方法灵敏、准确、精密、稳定,适用于大鼠体内MED-15的药动学研究。

呱氨托美汀及其代谢产物在大鼠体内的组织分布

目的:建立生物样本中测定呱氨托美汀(MED-15)及其代谢产物浓度的方法,考察MED-15在人工体液中的稳定性及在大鼠体内的组织分布。方法:制备人工胃液和人工肠液,考察MED-15在体液中的稳定性。取24只雄性SD大鼠,灌胃给药MED-15 100 mg·kg-1,分别于给药后1,3,7,24 h处死大鼠,迅速取出心脏、脑组织、肺脏、肝脏、肾脏、脾脏、胃、小肠和大肠匀浆,HPLC法检测各组织中MED-15、MED-5及托美汀的含量。结果:MED-15在人工胃液和肠液中的稳定时间>3 h。灌胃给予MED-15(100 mg·kg-1)后,MED-15仅在胃、大肠和小肠中可测得,并且肠道滞留时间长达24 h。代谢产物MED-5在大鼠体内多个组织均有分布,在胃、小肠、大肠和肝脏等组织中的浓度较高,7 h后在小肠和大肠中仍可检测到较高浓度的MED-5。MED-15活性代谢产物托美汀在肝、脾、肾等血流量丰富的组织中分布迅速而广泛,同时在这些组织中浓度较高。结论:呱氨托美汀可缓慢吸收入血,其在胃肠上皮细胞中滞留的现象也可能是其发挥作用时间较长的原因之一。

泮托拉唑对呱氨托美汀的药动学特征影响研究

目的:通过乳腺癌耐药蛋白(breast cancer resistance protein,BCRP)特异性抑制剂泮托拉唑与呱氨托美汀(MED-15)联合用药,考察其对MED-15在大鼠体内药动学的影响。方法:12只SD大鼠随机分为MED-15单独给药组和MED-15联合泮托拉唑给药组。MED-15单独给药组大鼠灌胃给予MED-15 100 mg·kg-1,MED-15联合泮托拉唑给药组灌胃给予泮托拉唑(60 mg·kg-1)及MED-15(100 mg·kg-1)。采用HPLC法测定给药后大鼠血浆内MED-15代谢产物托美汀-甘氨酰胺衍生物(MED-5)及托美汀的浓度,应用DAS 2.0软件进行非房室模型拟合及参数计算。结果:SD大鼠联合给予泮托拉唑和MED-15后,体内MED-5与托美汀的血药浓度时间曲线显著升高。与MED-15单独用药组相比,MED-15联合泮托拉唑给药组托美汀的AUC0-t值增加2.7倍,tmax与MRT分别降低28%和37%,差异均具有统计学意义(P<0.05)。结论:泮托拉唑能够增加体内MED-15代谢产物MED-5的吸收程度,显著提高托美汀的生物利用度。

托美丁在大鼠肠道的吸收动力学

目的:研究托美丁在大鼠各肠段的吸收动力学特征。方法:采用大鼠离体肠外翻模型,用HPLC法对托美丁进行检测,计算托美丁在肠道的吸收参数。结果:托美丁在全肠段均有良好吸收,吸收速率按空肠、十二指肠、结肠、回肠的顺序依次下降,吸收速率常数依次为0.292 8,0.214 5,0.186 9,0.080 9 h-1。结论:托美丁在大鼠整个肠段的吸收呈现一级动力学特征,吸收机制为被动扩散。