κ‑阿片受体激动剂U50488H通过抑制NLRP3/Caspase‑1信号通路对体外循环致大鼠肺损伤的影响

目的观察κ-阿片受体(KOR)激动剂U50488H对体外循环诱导的大鼠肺损伤的影响,并探讨U50488H对肺保护的作用机制。方法将24只SPF级SD大鼠随机分为假手术组(Sham组)、大鼠体外循环模型组(CPB组)和KOR激动剂在体外循环(CPB)模型中的干预组(U50448H组),每组8只。U50448H组于CPB前30 min静脉注射1.5 mg/kg U50488H,分别于CPB后0 h、1 h和2 h各时点行动脉血气分析,计算肺泡-动脉氧分压差(AaDO_(2))和呼吸指数(Respiratory index,RI)。三组大鼠均在停CPB后2 h时处死,取完整右肺下叶,采用重力法测定血管外肺水(Extravascular lung water,EVLW),HE染色观察肺组织形态学变化。采用ELISA方法检测血浆脂多糖(LPS)、超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)和还原型谷胱甘肽(GSH)的含量,TUNEL法检测肺组织的细胞凋亡,Western blot测定肺组织GSDMD-C、GSDMD-N、NLRP3、ASC、pro-Caspase-1和pro-IL-1β蛋白的表达。结果CPB组大鼠在CPB后0 h、1 h和2 h各时点的AaDO_(2)和RI、LPS明显高于Sham组(P<0.05);U50488H组3个时点的AaDO_(2)、RI、LPS均明显低于CPB组(P<0.05)。与Sham组比较,CPB组大鼠EVLW,血浆MDA和GSH,肺组织的凋亡指数(AI),NLRP3、ASC、pro-Caspase-1和pro-IL-1β蛋白的表达明显增高,血浆SOD含量明显降低,差异均有统计学意义(P<0.05);而U50488H组上述指标与Sham组比较,差异无统计学意义(P>0.05)。CPB组大鼠出现了严重的肺损伤和肺泡内充血/出血,并伴有广泛的炎症细胞浸润,U50448H组肺损伤明显减轻。结论κ-阿片受体激动剂U50488H通过抑制肺组织中NLRP3/Caspase-1信号通路介导的炎症和氧化应激反应,从而减轻CPB后大鼠的肺损伤。

κ阿片受体激动剂U50488H对血管紧张素Ⅱ诱导内皮细胞产生白介素-6和白介素-8的影响

目的探讨κ阿片受体在血管紧张素Ⅱ诱导内皮细胞产生白介素-6和白介素-8中的作用。方法整体实验观察大鼠静脉注射U50488H（1.5 mg.kg^-1）后血中AngⅡ水平的变化;体外培养人脐静脉内皮细胞,分为对照组、AngⅡ组、AngⅡ＋U50488H组,AngⅡ＋U50488H＋nor-BNI（κ阿片受体阻断剂）组。分别用磷酸盐缓冲溶液、AngⅡ（10^-9-10^-5mol.L^-1）或提前给予κ阿片受体激动剂或（和）阻断剂诱导0-24 h,收集0、3、6、12、24 h等时间点的细胞培养液,采用酶联免疫吸附法分别检测细胞培养液IL-6和IL-8水平。结果静脉注射U50488H可明显降低血中AngⅡ的水平,该作用可被nor-BNI（2 mg.kg^-1）所阻断。AngⅡ可浓度和时间依赖性诱导内皮细胞产生释放IL-6和IL-8,提前给予U50488H（10-5mol.L^-1）可明显抑制AngⅡ诱导内皮细胞产生释放IL-6和IL-8。而nor-BNI（10^-5mol.L^-1）本身没有任何作用但可完全阻断U50488H的上述作用。结论 U50488H可通过下调AngⅡ水平和抑制AngⅡ的作用来减少内皮细胞产生IL-6和IL-8,表明κ阿片受体可能在抗炎中具有一定调节作用。

к阿片受体激动剂U50488H对大鼠心肌缺血再灌注室性心律失常的影响

目的 :研究选择性к阿片受体激动剂U5 0 4 88H对大鼠心肌缺血再灌注室性心律失常的影响 .方法 :将实验大鼠按随机原则分为 4组 ,即对照组 (Control)、缺血再灌注组 (Ⅰ /R)、U5 0 4 88H组和U5 0 4 88H +Ⅰ /R组 ,监测大鼠心率 (HR)、动脉压 (ABP)、左心室内压 (LVP)及收缩 (+dp/dtmax)和舒张功能 (-dp/dtmax)等血流动力学指标 ,并观察室性心律失常的发生情况 .结果 :①U5 0 4 88H可显著降低大鼠HR ,ABP ,LVP及±dp/dtmax;②在心肌缺血前预先给予U5 0 4 88H ,可明显降低大鼠心肌缺血再灌注室性心律失常的发生率以及室性心律失常评分 ,该作用可被选择性к阿片受体阻断剂Nor BNI阻断 .结论 :U5 0 4 88H可改变心脏节律 ,并通过激动心脏к阿片受体减少大鼠心肌缺血再灌注室性心律失常的发生 .

COX-2参与U50488H诱导的延迟性心肌保护作用

目的:观察κ-阿片受体激动剂U 50488H预处理(U 50488H pretreatm ent,UP)诱发的早期和延迟性心肌保护作用,以及环氧化酶-2(cyclooxygenase-2,COX-2)是否中介了此过程。方法:应用离体Langendorff灌流心脏和缺血/复灌模型,评价U 50488H的心脏保护作用。结果:U 50488H预处理大鼠24 h后,可明显改善心肌缺血后的复灌期内LVEDP的抬高,以及LVDP和±dP/dtm ax的下降(P<0.05);大鼠心脏梗死面积以及LDH和CK的释放量较单纯缺血对照组明显降低(P<0.01)。而在心脏缺血前1 h给予U 50488H,同样可增强心肌对抗缺血/复灌性损伤的能力。U 50488H预处理30m in后,使用COX-2的抑制剂塞来昔布并不能阻断U 50488H诱发的早期心肌保护作用,但该药可取消U 50488H诱发的延迟性心肌保护作用,表现在LVEDP明显高于单纯U 50488H 24 h处理组(UP24h组,P<0.01),LVDP和±dP/dtm ax则明显低于UP 24 h组(P<0.05),心肌梗死面积、LDH和CK的释放量也显著高于UP24h组(P<0.05)。结论:U 50488H具有心肌保护作用,COX-2中介了κ-阿片受体激动剂的延迟性心肌保护作用,而并不参与其早期心肌保护作用。

U50488H对缺血-再灌注大鼠心肌的直接保护作用

目的:研究选择性κ阿片受体激动剂U50488H对缺血-再灌注大鼠心肌梗死范围和对其血浆肌酸磷酸激酶(CK)及乳酸脱氢酶(LDH)的影响。方法:将实验大鼠按随机原则分为四组,即对照组、缺血-再灌注(I/R)组、U50488H+I/R组和Nor-BNI+U50488H+I/R组。观察各组大鼠心肌梗死范围,检测各组大鼠CK及LDH。结果:①U50488H可明显减少心肌缺血-再灌注引起的心肌梗死范围,但该作用可被选择性κ阿片受体阻断剂Nor-BNI所阻断;②I/R组大鼠血浆CK和LDH含量明显高于对照组,U50488H+I/R组较Nor-BNI+U50488H+I/R组明显降低。结论:U50488H可明显减少心肌缺血-再灌注大鼠心肌梗死范围,减少心肌细胞蛋白酶的漏出,对缺血-再灌注心脏具有明显的保护作用。

κ阿片受体激动剂U50488H对大鼠心肌缺血再灌注室性心律失常的影响及作用机制

目的:研究选择性κ阿片受体激动剂U50488H对大鼠心肌缺血再灌注室性心律失常的影响及作用机制。方法:建立心肌缺血再灌注损伤动物模型,将实验大鼠按随机原则分组,监测大鼠心率(HR)、动脉压(ABP)、左心室内压(LVP)及收缩(+dp/dtmax)和舒张功能(-dp/dtmax)等血流动力学指标,观察大鼠室性心律失常的发生情况和作用机制。结果:U50488H可显著降低大鼠HR、ABP、LVP及±dp/dtmax。在心肌缺血前预先给予U50488H,可明显降低大鼠心肌缺血再灌注室性心律失常的发生率以及室性心律失常评分,该作用可被选择性к阿片受体阻断剂Nor-BNI阻断。提前给予Gi/o蛋白抑制剂pertussis toxin、NO合成酶抑制剂L-NAME、KATP通道阻断剂glibenclamide和PKC的选择性抑制剂chelerythrine,结果发现U50488H的抗心律失常作用减弱(P<0.01);而提前给予TK的抑制剂genistein,对U50488H的抗心律失常作用则无明显影响(P>0.05)。结论:U50488H可通过激动心脏к阿片受体减少大鼠心肌缺血再灌注室性心律失常的发生。在激活к阿片受体前,分别预先阻断Gi/o蛋白P、KC以及KATP通道,可以使к阿片受体介导的抗心律失常的作用减弱或消失,提示к阿片受体的信号转导途径可能涉及Gi/o蛋白P、KC和KATP通道。

U50488H对缺血再灌注大鼠血流动力学和心肌超微结构的影响

目的 :研究选择性к阿片受体激动剂U5 0 4 88H对缺血再灌注大鼠血流动力学及心肌超微结构的影响 .方法 :实验大鼠随机分为 4组 ,即对照组 (Control) ,缺血再灌注组 (I/R) ,U5 0 4 88H组和U5 0 4 88H +I/R组 ,监测大鼠心率 (HR)、动脉压 (ABP)、左心室内压 (LVP)及收缩 (dp/dtmax)和舒张功能(-dp/dtmax)等血流动力学指标的变化 ,并观察各组大鼠的心肌超微结构 .结果 :①U5 0 4 88H可显著降低大鼠HR ,ABP ,LVP和 (±dp/dtmax) ;②缺血再灌注前预先给予U5 0 4 88H ,可明显减轻心肌缺血 /再灌注对大鼠心肌超微结构的损伤 .结论 :①U5 0 4 88H的降压作用可能与其负性肌力作用有关 ;②预先给予U5 0 4 88H具有心脏保护作用 ,可明显减轻心肌缺血

к阿片受体选择性激动剂U50488H对大鼠心脏功能的影响

目的:研究选择性к阿片受体选择性激动剂U50488H对大鼠心脏功能的影响,以探讨减少阿片肽类药物依赖性和成瘾性的可能性。方法:将实验大鼠按照随机原则分为对照组和U50488H组,观察大鼠心率,动脉压,左心室内压(leftventricularpressure,LVP)及心脏收缩、舒张功能(±dp/dtmax)等指标的变化情况。结果:U50488H在较大剂量时(1.5mg/kg)短时间内可以显著降低大鼠心率犤(302±9)次/min犦,动脉压犤(71±10)mmHg犦(1mmHg=0.133kPa),LVP犤(10.3±1.3)kPa犦,+dp/dtmax犤(386±46)kPa/s犦,-dp/dtmax犤(278±44)kPa/s犦,与对照组犤(392±12)次/min,(106±10)mmHg,(15.6±1.6)kPa,(516±63)kPa/s,(388±52)kPa/s犦比较,差异有显著性意义(t=20.329,12.075,14.513,15.331,P均=0.000),作用持久。结论:选择性к阿片受体选择性激动剂U50488H对大鼠心肌收缩具有明显的负性肌力作用,而且作用时间较为持久。

κ-阿片受体激动剂U50488H对缺血/再灌注损伤大鼠冠状微循环和室性心律失常的影响

目的探讨选择性κ-阿片受体激动剂U50488H对缺血/再灌注损伤大鼠冠状微循环和室性心律失常的影响,明确其对缺血/再灌注心肌是否有直接的保护作用。方法32只大鼠按照随机原则分为四组,每组8只,分别为假手术组(A组)、缺血/再灌注(I/R)组(B组),U50488H+I/R组(C组)和Nor-BNI(特异性阿片受体阻滞剂)+U50488H+I/R组(D组)。实验组通过开胸结扎冠脉前降支制备大鼠缺血/再灌注模型,观察各组大鼠的心肌超微结构的改变和对室性心律失常的影响。结果①C组与B、D组比较,微血管显著扩张(P<0.05);②C组与B、D组比较,室性心律失常的发生率明显下降。结论U50488H可通过激活心脏κ-阿片改善缺血/再灌注大鼠的微循环、降低大鼠心肌缺血/再灌注室性心律失常的发生率,从而发挥心脏直接保护作用,该作用也可被选择性κ-阿片受体阻滞剂Nor-BNI所拮抗。

ATP敏感性钾通道在U50488H抑制去氧肾上腺素诱导的乳大鼠心肌细胞肥大中的作用

目的研究ATP敏感性钾通道(KATP)在κ-阿片受体激动剂U50488H抑制乳大鼠心肌细胞肥大中的作用。方法以原代培养的新生大鼠心肌细胞为模型,应用去氧肾上腺素(PE)10μmol.L-1诱导心肌细胞肥大。细胞处理分为正常对照组、PE10μmol.L-1模型组、5-羟基癸酸(5-HD)100μmol.L-1组,格列本脲(Gli)50μmol.L-1组、PE10μmol.L-1+U50488H1μmol.L-1组、PE10μmol.L-1+Gli50μmo.lL-1+U50488H1μmo.lL-1组和PE10μmo.lL-1+5-HD100μmo.lL-1+U50488H1μmol.L-1组,细胞培养液中先加入Gli50μmol.L-1或者5-HD100μmol.L-1,30min后再加入U50448H1μmol.L-1,30min后最后加入PE10μmol.L-1,48h后进行指标检测,Lowry等法检测心肌细胞蛋白质含量;消化分离法及计算机图像分析系统检测心肌细胞体积;Western印迹法测定KATP通道Kir6.2亚基的表达。结果与正常对照组相比,PE10μmol.L-1模型组使心肌细胞总蛋白质含量比正常细胞增加了52.2%,细胞体积增加了95.0%,而Kir6.2的表达没有明显变化。与PE10μmol.L-1模型组相比,细胞加入U50488H1μmol.L-1后,心肌细胞总蛋白质含量和细胞体积分别降低了42.3%和47.9%,但是Kir6.2表达增加了39.2%。与PE10μmo.lL-1+U50488H1μmol.L-1组相比,在非选择性KATP通道阻滞剂Gli50μmol.L-1或线粒体KATP通道阻滞剂5-HD100μmol.L-1存在的情况下,Kir6.2表达分别减少了49.3%和52.1%,U50488H抑制PE诱导的心肌细胞肥大作用减弱,并且两组之间没有显著差异。结论 U50488H可能是通过开放KATP通道,主要是线粒体KATP通道来抑制PE诱导的乳大鼠心肌细胞肥大。

慢性U50488H处理对大鼠心脏k－结合特性和生理特性的影响

受体结合分析研究表明，慢性Ｕ５０４８８Ｈ处理后，Ｂｍａｘ无明显改变，而Ｋｄ显著增大，表明ｋ－受体结合位点数量无改变而亲和力降低。在离体灌流心脏，Ｕ５０４８８Ｈ（１０－６ｍｏｌ·Ｌ－１）引起对照组心率、心肌收缩力降低和室性早搏增多；而在慢性Ｕ５０４８８Ｈ处理组，这种效应消失，表明心脏已对Ｕ５０４８８Ｈ产生耐受。以上结果表明，慢性Ｕ５０４８８Ｈ处理导致心脏对该激动剂耐受性的产生，但不伴有相应受体的下调现象。Ｐ＜０．０１但Ｋｄ值比对照组明显增加。２．２Ｕ５０４８８Ｈ对大鼠心脏的作用主要观察心率、心肌收缩力和心脏节律的改变。１０－７ｍｏｌ·Ｌ－１的Ｕ５０４８８Ｈ对这三种参数无明显影响。在３×１０－７ｍｏｌ·Ｌ－１，Ｕ５０４８８Ｈ明显降低心率。１０－６ｍｏｌ·Ｌ－１的Ｕ５０４８８Ｈ降低心率、心肌收缩力并诱发室性早搏。在慢性处理研究中，Ｕ５０４８８Ｈ（１０－６ｍｏｌ·Ｌ－１）对生理盐水处理组与上相似；但其对慢性Ｕ５０４８８Ｈ处理组几乎无任何作用（附表）。３讨论在本研究中，大鼠经慢性注射Ｕ５０４８８Ｈ４ｄ，产生了对Ｕ５０４８８Ｈ的低温效应耐受性，且能取消１０－６ｍｏｌ·Ｌ－１Ｕ５０４８８Ｈ对心率、心肌收缩力和心律的效应，?

U50488H对缺血/再灌注心脏的保护作用

研究已证实,κ阿片受体选择性激动剂U50488H可明显降低缺血/再灌注(I/R)后的心肌细胞凋亡数、心肌梗死面积,降低心律失常的发生率,改善心脏及冠脉微循环的功能。与吗啡等传统阿片类药物相比较,U50488H有较强的镇痛、降压及心脏保护作用,其相关作用机制日益成为近年来研究的热点之一。现就U50488H对I/R心脏的保护作用的最新进展进行综述。

U50488H对低氧性肺动脉高压大鼠体内一氧化氮、内皮素及血管紧张素Ⅱ水平的影响

目的研究κ阿片受体激动剂(U50488H)对低氧性肺动脉高压(HPH)大鼠体内一氧化氮(NO)、内皮素(ET)及血管紧张素Ⅱ(Ang Ⅱ)等血管活性物质水平的影响,初步探讨其防治HPH的作用机制。方法将实验动物随机分为正常对照组、低氧2周组、低氧2周+生理盐水组及低氧2周+U50488H组,采用低压低氧法建立大鼠HPH动物模型。2周后收集大鼠动脉血和肺组织,检测不同标本中血管活性物质NO、ET和Ang Ⅱ水平。结果慢性低氧2周后,大鼠血清及肺组织中NO水平显著降低,而血浆及肺组织中的ET和Ang Ⅱ水平则显著升高(P<0.01)。U50488H可明显升高HPH大鼠血清及肺组织NO水平,同时显著降低HPH大鼠血浆及肺组织中的ET和Ang Ⅱ水平(P<0.01)。结论U50488H可调节HPH大鼠体内的血管活性物质水平,其有可能通过刺激血液及肺组织NO的分泌,抑制ET和Ang Ⅱ的产生来实现对HPH的防治作用。

κ-阿片受体激动剂U50488H对大鼠心肌缺血再灌注损伤的直接保护作用

目的:探讨选择性κ-阿片受体激动剂U50488H对大鼠心肌缺血再灌注(I/R)损伤冠状微循环和心肌超微结构的影响,明确其对I/R心肌是否具有直接保护作用.方法:将32只大鼠随机分为4组,即假手术组,I/R组,U50488H+I/R组和Nor-BNI(特异性阿片受体阻断剂)+U50488H+I/R组,每组8只.实验组通过开胸结扎冠脉前降支制备大鼠I/R模型,观察各组大鼠心肌超微结构和冠状微循环的改变.结果:①U50488H+I/R组与I/R组和Nor-BNI+U50488H+I/R组比较,微血管显著扩张(P<0.05),毛细血管腔内血细胞明显减少,心肌间质中偶见红细胞.②U50488H+I/R组与I/R组和Nor-BNI+U50488H+I/R组比较,心肌超微结构损伤明显减轻.结论:U50488H可通过激活心脏κ-阿片受体,明显改善大鼠I/R心肌的微循环,减轻心肌超微结构的损伤,从而发挥对心脏的直接保护作用,该作用可被选择性的κ-阿片受体阻断剂Nor-BNI所拮抗.

κ-阿片受体激动剂U50488H对内皮素-1所致大鼠室性心律失常的影响

目的:研究κ-阿片受体选择性激动剂U50488H是否可通过调节内皮素-1(ET-1)表达的水平,进而影响c-Src蛋白酪氨酸激酶(PTK)的表达以实现抗心律失常的作用。方法:将42只大鼠随机分为7组(每组6只):正常对照组、U50488H组、U50488H+nor-BNI组、nor-BNI组、ET-1组、ET-1+U50488H组及ET-1+U50488H+nor-BNI组。左心室及股动脉插管观测大鼠心率(HR)、动脉压(ABP)、左心室内压(LVP)及心脏收缩和舒张功能(±LVdp/dtmax)等血流动力学指标,并计算大鼠室性心律失常的发生情况和大鼠的死亡率。实时荧光定量PCR检测ET-1及ET-1受体(ETRA)mRNA表达;Western blot测定ETRA及下游分子c-Src PTK的表达水平。结果:U50488H可显著抑制ET-1所致大鼠ABP、LVP以及心脏收缩、舒张功能的升高,并可显著降低ET-1所致大鼠室性心律失常的发生率和死亡率(P<0.01),以及抑制心肌ET-1 mRNA的水平(P<0.01)。给予ET-1后,磷酸化(P)-c-Src PTK的表达水平升高,U50488H可显著降低c-Src PTK的水平以及ET-1引起的P-c-Src PTK表达的水平(P<0.05),此作用可被κ-阿片受体阻断剂nor-BNI所阻断。结论:κ-阿片受体选择性激动剂U50488H可抑制ET-1所致大鼠室性心律失常发生。该作用可能与抑制ET-1及其下游分子c-Src PTK的表达有关。

U50488H对感染性休克大鼠细胞因子的影响

目的 观察κ-阿片受体激动剂(U50488H)对感染性休克大鼠细胞因子的影响.方法 选取健康雄性SD大鼠40只,按照随机数字表法分为假手术组、感染性休克组、U50488H+感染性休克组、nor-BNI+ U50488H+感染性休克组和nor-BNI+感染性休克组(每组n=8).假手术组仅行腹腔正中切开、腹腔探查、翻动盲肠后关腹;感染性休克组采用盲肠结扎穿孔术(CLP)建立大鼠感染性休克模型;U50488H+感染性休克组在休克即刻静脉注射U50488H,余同感染性休克组;nor-BNI+ U50488H+感染性休克组在关闭腹腔后3.5h静脉注射κ-阿片受体特异性拮抗剂(nor-BNI),余同U50488H+感染性休克组;nor-BNI+感染性休克组不静脉注射U50488H,余同nor-BNI+ U50488H+感染性休克组.各组大鼠分别于关闭腹腔时及术后3、6、12h时留取血样,检测中心静脉血氧饱和度(ScvO2)、血乳酸水平(Lac);外周血中性粒细胞比例;检测血清中细胞因子[肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-1β(IL-1β)、白细胞介素-6(IL-6)、白细胞介素-10(IL-10)和血管内皮细胞黏附分子(VCAM)]、血清酶学[乳酸脱氢酶(LDH)和超氧化物歧化酶(SOD)的水平.另取30只大鼠分别构建假手术组、感染性休克组、U50488H+感染性休克组大鼠模型(每组n=10),用于观察24 h存活率.结果 与假手术组比较,感染性休克组大鼠术后3、6、12 h ScvO2明显下降(P<0.01),中性粒细胞比例明显升高(P<0.01),血Lac、TNF-α、IL-1β、IL-6和VCAM等细胞因子水平明显升高(P<0.01),IL-10水平明显下降(P<0.01),LDH水平明显升高(P<0.01),SOD水平明显下降(P<0.01).与感染性休克组比较,U50488H+感染性休克组大鼠术后3、6、12 h ScvO2无明显变化(P>0.05);而外周血中性粒细胞比例明显著下降(P<0.01),血Lac、TNF-α、IL-1β、IL-6和VCAM等细胞因子水平明显降低(P <0.01,P<0.05),IL-10水平明显升高(P<0.01),LDH水平明显下降(P<0.01),SOD水平明显回升(P<0.01).U50488H的上述效应可被κ--阿片受体阻断剂nor-BNI所阻断(P<0.01).U50488H+感染性休克组大鼠存活率高于感染性休克组(P<0.05).结论 U50488H能通过κ-阿片受体介导,明显改善感染性休克大鼠组织灌注,抑制炎症反应,减轻组织损伤,增强机体抗氧化能力和降低病死率.

U50488H对感染性休克大鼠血流动力学的影响

目的观察U50488H对感染性休克大鼠血流动力学的影响,并探讨其保护作用机制。方法 40只SD雄性大鼠随机分为假手术组、感染性休克组、U50488H+感染性休克组、nor-BNI+U50488H+感染性休克组和norBNI+感染性休克组,每组8只。假手术组仅开腹,翻动盲肠之后关腹;感染性休克组利用盲肠结扎穿孔术(CLP)建立大鼠感染性休克模型; U50488H+感染性休克组在休克即刻静脉注射U50488H,余同感染性休克组; nor-BNI+U50488H+感染性休克组在关闭腹腔后3. 5 h静脉注射κ-阿片受体特异性拮抗剂——nor-BNI,余同U50488H+感染性休克组; nor-BNI+感染性休克组不静脉注射U50488H,余同nor-BNI+U50488H+感染性休克组。观察5组关腹时、术后3、6、12 h平均动脉压(MAP)、中心静脉压(CVP)、左心室内压最大上升速率(+dp/dtmax)、左心室内压最大下降速率(-dp/dtmax)。结果感染性休克组MAP、CVP、±dp/dtmax在术后3、6、12 h均呈逐渐下降的趋势。与感染性休克组相比,U50488H+感染性休克组大鼠休克后MAP、CVP及±dp/dtmax改善,其中显著减轻术后6、12 h MAP及术后3、6、12 h CVP下降幅度,减慢术后3、6、12 h左心室内压+dp/dtmax及术后6、12 h左心室内压-dp/dtmax(P <0. 05,P <0. 01)。结论 U50488H可通过激动κ-阿片受体发挥其改善感染性休克大鼠血流动力学的作用,但U50488H的上述作用可被nor-BNI所阻断。

CCK—8翻转k-受体激动剂U50488H对急性分离大鼠背根神经节神经元上钙通道的抑制效应

实验以急性分离的大鼠背根神经节（ＤＲＧ）神经元为标本，用全细胞膜片钳（ｗｈｏｌｅ—ｃｅｌｌｐａｔｃｈ－ｃｌａｍｐ）方法记录钙通道电流，观察分析特异性。受体激动剂Ｕ５０４８８Ｈ对电压依赖性钙通道电流的作用，和ＣＣＫ—８对Ｕ５０４８８Ｈ作用的影响，及其受体机制、结果表明，Ｕ５０４８８可明显抑制钙通道电流，其抑制作用可被。受体桔抗剂Ｎｏｒ—ＢＮ１或ＣＣＫ—８所翻转，而ＣＣＫ－８的作用又可被ＣＣＫ—８受体拮抗剂Ｌ３６５，２６０所对抗。但ＣＣＫ—８本身对钙通道电流并无增强作用，反有轻微的抑制作用。由此得出结论。ＣＣＫ－８可经ＣＣＫ—８受体对抗Ｋ受体介导的对钙通道电流的抑制作用。

慢性摄入吗啡和U50488H对鼠心к-受体的影响

本研究观察了大鼠慢性摄入吗啡和U50488H对心脏κ-受体结合特性的影响。慢性吗啡处理9d后,大鼠对吗啡产生升温效应耐受性,同时心肌κ-受体的K_d和B_(max)均增加,提示慢性吗啡处理后心肌κ-受体数目上调,但亲和力降低。而慢性U50488H处理4d后即产生完全的降温效应耐受性,同时心肌κ-受体的K_d增加,B_(max)无明显改变,提示慢性U50488H处理后心肌κ-受体亲和力下降。结果表明,大鼠μ和κ阿片耐受引起心肌κ-受体的调节机制是不同的。

U50488H对感染性休克大鼠的脏器保护作用

目的观察U50488H对感染性休克大鼠的脏器保护作用。方法采用盲肠结扎穿孔术(CLP)建立大鼠感染性休克模型。40只健康雄性SD大鼠随机(随机数字法)分为:假手术组、感染性休克组、U50488H+感染性休克组、nor-BNI+U50488H+感染性休克组和nor-BNI+感染性休克组。U50488H+感染性休克组在休克即刻静脉注射U50488H;nor-BNI+U50488H+感染性休克组在关闭腹腔后3.5 h静脉注射κ-阿片受体特异性拮抗剂nor-BNI,余同U50488H+感染性休克组;nor-BNI+感染性休克组不静脉注射U50488H,余同nor-BNI+U50488H+感染性休克组。各组动物分别于关闭腹腔时、术后3 h、6 h、12 h留取血样,检测血清白蛋白、cTnI和NT-proBNP的水平;术后12 h时留取大鼠肺、心、肝和肾组织,HE染色观察其病理学改变,扫描电镜观察大鼠肺组织超微结构,透射电镜观察大鼠心、肝、肾组织超微结构。应用SPSS 19.0统计学软件对数据进行分析,多组间数据比较用ANOVA方差分析,组间两两比较采用独立样本t检验。结果感染性休克组大鼠血清白蛋白含量随时间推移在术后6 h和12 h显著下降(P<0.01),cTnI和NT-pro BNP含量在术后3 h、6 h和12 h均显著升高(P<0.01);U50488H+感染性休克组大鼠血清白蛋白含量在术后12 h显著回升(P<0.05),cTnI含量在术后3 h、6 h和12 h均显著降低(P<0.05;P<0.01);NT-pro BNP含量在术后6 h和12 h均显著升高(P<0.01)。感染性休克大鼠肺泡壁破坏严重,肺泡间隔和血管壁明显增厚;心肌纤维肿胀,坏死,中心粒细胞浸润明显增加;肝细胞肿胀、空泡样脂肪变性和点状/小片状坏死;肾小管细胞轻度水肿、空泡变性。与感染性休克组相比,U50488H+感染性休克组大鼠肺、心、肝、肾的超微结构损伤显著改善。U50488H的上述效应均可被nor-BNI所阻断。结论 U50488H能够促进感染性休克大鼠血清白蛋白回升,减轻感染性休克大鼠肺、心、肝、肾等脏器损伤。