基于NONMEM法的华法林群体药动学/药效学模型研究

本研究旨在建立中国人华法林群体药动学/药效学(PPK/PD)模型。研究中收集接受华法林治疗的73例患者190个血样,PCR-RFLP法检测患者CYP2C9及VKORC1基因分型,RP-HPLC-UV法测定华法林血药浓度。结合临床资料及263个国际标准化比值(INR)监测值,应用NONMEM软件考察患者遗传、生理、病理因素及合并用药等对华法林清除率及抗凝指标的影响,建立了华法林PPK/PD最终模型:CL=θCL·(WT/60)θWT·θCYP·eηCL;EC50=θEC50·θVKOR·eηEC50;V=θV;KE0=θKE0;Emax=θEmax;E0=θE0·eηE0。其中体重、CYP2C9及VKORC1基因分型是影响华法林药动学/药效学参数的主要因素。经拟合优度诊断、Bootstrap法、NPDE验证显示,模型稳定、有效,具有良好的拟合优度与预测能力。