Vandetanib对人卵巢癌细胞抑制作用机制探讨

目的探讨Vandetanib对人卵巢浆液性乳头状腺癌细胞株SKOV3和卵巢癌顺铂耐药细胞株SKOV3/DDP的增殖抑制作用及其机制。方法采用MTT法检测体外不同时间不同浓度的Vandetanib对SKOV3及SKOV3/DDP细胞的杀伤作用,计算半数抑制浓度(IC50);流式细胞术检测药物对细胞凋亡及其周期分布变化;采用蛋白质印迹法分析凋亡基因Bcl-2、Bax及反映肿瘤细胞侵袭力的基因MMP-2的蛋白表达变化。结果与对照组相比,Vandetanib能明显抑制SKOV3和SKOV3/DDP生长,呈时间-剂量依赖性,IC50值均呈明显减小趋势。32μmol/L的Vandetanib作用SKOV3和SKOV3/DDP 72h后,抑制率分别为(43.21±0.92)%和(56.74±1.09)%,64μmol/L的Vandetanib作用SKOV3和SKOV3/DDP72h后,抑制率分别为(55.37±1.21)%和(79.20±0.39)%,耐药株SKOV3/DDP的抑制率明显高于敏感株SKOV3,差异有统计学意义,P<0.05。流式细胞术结果显示,随时间浓度的增加,两种细胞凋亡明显增加,G1期细胞增加,S期和G2期细胞减少,差异有统计学意义,P<0.05。蛋白印迹法结果显示,药物作用于SKOV3细胞株Bcl-2、MMP-2表达减少,Bax表达无明显变化;药物作用于SKOV3/DDP细胞株Bcl-2表达减少,Bax表达增加,耐药株不表达MMP-2。结论 Vandetanib对两种细胞株生长有明显的呈时间及浓度依赖性的抑制作用,可以诱导细胞凋亡并将细胞阻滞于G1期,其机制与下调Bcl-2/Bax、MMP-2表达有关,有利于降低卵巢癌细胞的侵袭力。

基于FAERS数据库的凡德他尼不良事件信号挖掘与分析

目的通过对凡德他尼药品不良反应事件(AE)的信号挖掘分析,为临床合理用药提供参考。方法获取美国FAERS数据库中2011年第二季度—2023年第一季度共48个季度的凡德他尼相关AE报告,采用比例失衡法的ROR法和MHRA法,根据《国际医学用药词典》(26.0版)ADR术语集中的SOC和PT对AE进行描述和分类。结果共检索到凡德他尼为首要怀疑药物的AE报告1721份,经ROR法、MHRA法挖掘出有效AE信号187个,涉及20个系统器官分类,其中有47个信号未在凡德他尼药品说明书中提及,包括肿瘤溶解综合征以及皮肤变色、皮肤剥脱和色素沉着障碍等皮肤及皮下组织类疾病。凡德他尼AE发生的中位时间为40天,且大多数AE发生在服用凡德他尼的前一个月内。结论所挖掘出的常见AE信号与药品说明书一致;临床使用中应特别关注肿瘤溶解综合征、皮肤变色、皮肤剥脱和色素沉着障碍等其药品说明书中未提及的AE,密切监测患者皮肤、实验室指标的异常,并及时予以干预,以保障患者用药的安全性。

凡德他尼治疗非小细胞肺癌的meta分析

背景与目的凡德他尼是抑制血管内皮生长因子受体(vascular endothelial growth factor receptor,VEG-FR)和内皮生长因子受体(endothelial growth factor receptor,EGFR)的小分子药物,本研究旨在系统评价凡德他尼作为二线方案治疗非小细胞肺癌(non-smallcelllungcancer,NSCLC)的有效性和安全性。方法检索PubMed、Medline、Embase、维普、中国期刊全文数据库等数据库,收集凡德他尼治疗NSCLC的随机对照试验,用Revman 5.0软件对数据进行meta分析。结果与对照组(单用一种其它靶向药物或化疗药物)相比,凡德他尼组在疾病无进展生存期(OR=1.23,95%CI:1.05-1.45)、部分缓解(OR=2.15,95%CI:1.59-2.93)、疾病控制(OR=1.22,95%CI:1.06-1.40)、腹泻(OR=1.59,95%CI:1.38-1.83)、恶心(OR=0.69,95%CI:0.57-0.83)、皮疹(OR=2.07,95%CI:1.71-2.49)、便秘(OR=0.81,95%CI:0.67-0.97)、呕吐(OR=0.72,95%CI:0.60-0.87)等方面有统计学差异,但总生存期、疾病稳定、疲乏、咳嗽、食欲减退、呼吸困难等方面无统计学差异。结论凡德他尼作为二线方案治疗晚期NSCLC的疗效有一定的优势,但是其安全性无明显优势。

凡德他尼治疗5例晚期复治肺腺癌患者的临床观察及相关文献回顾

背景与目的凡德他尼是一种多靶点口服的小分子抑制剂,可同时作用于血管内皮生长因子受体、表皮生长因子受体、RET酪氨酸激酶转染中的重排,本研究旨在探讨凡德他尼治疗晚期复治肺腺癌患者的疗效和副反应。方法患者经过化疗和特罗凯治疗失败后,给予凡德他尼300 mg每日1次口服。结果 5例患者中,2例(40%)最佳疗效达疾病稳定(stable disease,SD),3例(60%)疗效均为疾病进展(progressive disease,PD)。随访40个月,1例患者目前仍在随访中。中位无疾病进展时间(progression free survival,PFS)为2个月,平均总生存期(overall survival,OS)为22.6个月。出现副反应包括皮疹(n=2)、皮肤改变(n=2)、甲沟炎(n=2)、无症状的心电图QTc延长(n=2)、ST-T改变(n=1)、腹泻(n=1)、转氨酶增高(n=1)。结论凡德他尼治疗晚期复治肺腺癌患者中位PFS为2个月,平均OS为22.6个月,具有较好的安全性,结果同相关文献报道类似。

抗癌药凡德他尼的合成

目的合成凡德他尼(vandetanib)并改进其合成工艺。方法以N-Boc-4-哌啶甲醇为起始原料,经磺化、缩合、N-甲基化、硝化、还原、环合、氯化、胺化反应制得凡德他尼。结果所得产物经元素分析、核磁共振谱及质谱等确证了结构。结论改进后的合成路线操作简单,收率高,易于实现工业化。

凡德他尼诱导甲状腺癌细胞SW579凋亡及其机制

目的:检测凡德他尼对甲状腺癌SW579细胞的作用及其机制。方法:采用MTT比色法检测凡德他尼处理后SW579细胞的增殖情况。利用流式细胞技术检测SW579细胞的凋亡比例。为了检测凡德他尼对SW579细胞作用的机制,利用小分子对接技术初步模拟可能的信号传导通路。利用Western blot技术证实模拟的细胞信号传导通路。结果:凡德他尼可以明显抑制SW579细胞增殖,并且诱导凋亡。在凋亡过程中,凡德他尼能够结合Smad3并激活Smad传导通路。结论:凡德他尼通过Smad传导通路导致SW579细胞凋亡。

凡德他尼重要中间体7-羟基-4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉的合成

以4-羟基-3-甲氧基苯甲酸为起始原料,经过酯化、保护羟基、硝化、还原、环合、氯化、与4-溴-2-氟苯胺缩合、钯碳脱保护合成凡德他尼(Vandetanib)的重要中间体7-羟基-4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉,总收率42.6%。

4-(N-Boc-4-哌啶甲氧基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯的合成工艺

研究了凡德他尼的关键中间体4-(N-Boc-4-哌啶甲氧基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯的合成工艺。以4-哌啶甲酸乙酯为起始原料,将胺基用Boc酸酐保护起来,用LiAlH4还原得到N-Boc-4-哌啶甲醇,再与对甲苯磺酰氯进行反应,最后与香草酸甲酯进行取代反应制得目标化合物。对多种工艺条件进行优化,确定了最佳合成工艺,产率高达70.6%。产品经熔点测试,所得数据均与文献值吻合,结构经1HNMR进行表征。

个体化治疗时代多靶点药物究竟何去何从——多靶点药物治疗非小细胞肺癌最新临床进展综述

目前在非小细胞肺癌治疗中,多靶点药物占有举足轻重的地位。近年来随着多项III期临床结果的陆续公布,多靶点药物的疗效可谓喜忧参半。在个体化治疗的大方向下,如何发挥多靶点药物的最佳疗效,的确值得我们探索。本文综述了近年来多靶点药物治疗非小细胞肺癌的最新临床进展,希望能有所启发。

凡德他尼联合吉西他滨治疗老年患者晚期非小细胞肺癌的临床疗效分析

目的评估并比较凡德他尼-吉西他滨与吉西他滨-安慰剂治疗老年患者晚期非小细胞肺癌的临床疗效。方法选取2013年2月至2014年12月首次确诊的非小细胞癌老年患者（年龄大于70岁）124例为本试验对象,随机分为A、B两组,每组62例。A组患者接受凡德他尼联合吉西他滨,B组接受吉西他滨联合安慰剂。记录患者的无进展生存期（PFS）,总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）及疾病控制率（DCR）等疗效指标,并统计患者发热、血常规及胃肠道等不良反应的发生率。结果 A组患者中位PFS为182 d（95%CI：115~213）,明显长于B组（168 d,95%CI：95~193）,差异具有统计学意义（P〈0.05）。两组患者在OS、DOR及TDPS方面无显著性差异。A、B两组至少含有一种不良反应的发生率分别为96.6%和98.3%,A组患者厌食和皮疹的发生率显著高于B组（29%vs.14.5%,P=0.04;24.2%vs.9.7%,P=0.03）。结论凡德他尼联合吉西他滨对老年患者晚期非小细胞肺癌有明显治疗效果,可显著延长患者的无进展生存期。

ZD6474衍生物筛选和抗肿瘤活性研究

目的对自主研发的ZD6474衍生物进行抗肿瘤活性研究,从而为进一步的结构修饰、改造与药理学研究奠定良好的基础。方法采用均相时间分辨荧光法以VEGFR-2、EGFR为检测靶点评价化合物的抑制活性;采用SRB法检测化合物对细胞的增殖抑制活性;移植人非小细胞肺癌H1299裸鼠模型作为体内抗肿瘤活性评价。结果从大量化合物中筛选出4个有较好酪氨酸激酶抑制活性的化合物,分别编号为106、113、115、116。体外细胞实验结果显示化合物对肿瘤细胞生长增殖均有抑制作用,其中106对A431、H1975和A549细胞系均表现出良好的抑制活性。体内试验结果表明,106能够剂量依赖性抑制裸鼠肿瘤生长,且作用与ZD6474相当,25、75mg/kg的106和ZD6474对H1299的相对肿瘤增殖率为57.3%、38.8%和52.5%、29.6%。结论化合物106具有良好的体内外抗肿瘤作用,有进一步的研究价值。

凡德他尼的合成工艺研究

报道了凡德他尼(1)的合成工艺研究。以香草酸甲酯(2)为起始原料,依次经烷基化、硝化、还原、环合得到7-苄氧基-6-甲氧基-3,4-二氢喹唑啉-4-酮,然后经氯化与2-氟-4-溴苯胺缩合、脱苄得到4-(4-溴-2-氟苯胺基)-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉,最后经缩合、脱保护、还原胺化得到抗肿瘤药凡德他尼(1),总收率约43%。所研制的合成工艺路线各步收率均较高,而且操作简便,无需特殊试剂和条件,预期适合工业化生产的要求。

范德他尼联合5-氟尿嘧啶对肝癌细胞HepG_2的作用研究

目的探讨范德他尼(ZD6474)联合5-氟尿嘧啶(5-FU)对肝癌细胞HepG2的杀伤作用。方法用MTT法检测ZD6474、5-氟尿嘧啶单药及其联合对HepG2细胞的增殖抑制,同时采用流式细胞仪检测细胞周期及凋亡情况。结果 ZD6474单药及5-FU单药对HepG2均有明显抑制作用,两药联合具有明显的协同作用(P<0.05)。ZD6474主要使细胞阻滞于G0/G1期,5-FU则使细胞阻滞于S期。两药联合治疗同时产生G0/G1及S期阻滞。联合组凋亡率显著高于任一单药组,差异有统计学意义(P<0.05)。结论 ZD6474和5-FU对肝癌HepG2细胞能产生增殖抑制及促凋亡作用,两药联合表现为协同或相加作用。

4-氯-6-甲氧基-7-(N-甲基-4-哌啶甲氧基)喹唑啉的合成

In order to obtain the key intermediate of vandetanib,4-chloro-6-methoxy-7-(1-methylpiperidin-4-ylmethoxy)quinazoline was synthesized from methyl 4-[1-(tert-butoxycarbonyl) piperidin-4-ylmethoxy]-3-methoxybenzoate by deprotection,methylation,nitration,reduction,ring formation and substitution reaction in an overall yield of 58%.The structures of the compound and its intermediates were determined by 1H NMR and MS.

凡德他尼的合成及晶体结构

以5-甲氧基-4-(1-甲基-4-甲氧基哌啶)-2-氨基苯甲酸甲酯(1)为原料,通过环合、氯化、胺化3步反应合成凡德他尼,总收率48.11%。其结构经XRD,^(1)H NMR和HR-MS(ESI)表征。单晶结构分析表明:凡德他尼晶体(CCDC:2026012)属于单斜晶系和P21/c空间群。

ViP研究评述：延长癌中之王胰腺癌的生存期，任重而道远

1文献来源Middleton G,Palmer DH,Greenhalf W,et al.Vandetanib plus Gemcitabine versus placebo plus Gemcitabine in locally advanced or metastatic pancreatic carcinoma(ViP):A prospective,randomised,double blind,multicentre phase 2 trial[J].Lancet Oncol,2017,18(4):486-499.2证据水平1a。3背景吉西他滨单药疗法仍然是转移性胰腺癌患者的标准治疗方案。厄洛替尼是一种EGFR酪氨酸激酶抑制剂,与吉西他滨联合治疗局部进展期和转移性胰腺癌,能略改善患者的中位生存期。

凡德他尼治疗晚期非小细胞肺癌的Meta分析

目的系统评价凡德他尼治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的疗效及其安全性。方法电子检索Medline(1966～2011),Cochrane Library(2011年第11期),EM base(1974～2011),CNKI(1978～2011),维普(1989～2011),CBM disc(1978～2011)等数据库,对符合纳入标准的随机对照试验(RCT),采用Rev Man 5.1.2软件进行Meta分析。结果共纳入5个RCT,共3473例病。Meta分析结果显示:在所有入选的文献当中,凡德他尼单用或联合化疗药物治疗晚期NSCLC能显著提高客观缓解率(ORR)[OR=1.66,95%CI(1.13,2.46),P=0.01],在无进展生存期(PFS)方面,只有1个RCT结果显示与对照组相比,试验组PFS显著提高且有统计学意义[HR=0.79,97.58%CI(0.70,0.90),P<0.0001],其余RCT结果均显示两组间差异无统计学意义;所有RCT结果均显示总生存率(OS)在试验组与对照组间均无明显差异;在症状恶化时间(TDS)方面,有两个RCT进行了分析且差异具有统计学意义,分别是[HR=0.77,97.5%CI(0.65,0.92),P=0.0008]和[HR=0.71,97.5%CI(0.54,0.94),P=0.0052(2-sided)]。在不良反应方面,凡德他尼单用或联合化疗会使腹泻[RR=1.34,95%CI(1.23,1.46),P<0.00001]、高血压[RR=6.00,95%CI(3.75,9.62),P<0.00001],粒细胞减少[RR=1.19,95%CI(1.02,1.39),P=0.02]、失眠[RR=1.32,95%CI(1.01,1.72),P=0.05]的发生率显著增加,且具有统计学意义。结论凡德他尼单用或联合其它化疗药物治疗NSCLC疗效比不含凡德他尼的化疗方案更好,但同时也增加了腹泻、高血压、粒细胞减少和失眠的发生率,在临床应用时需注意预防和对症治疗。

高效液相色谱法测定大鼠血浆中凡德他尼的浓度

目的 建立大鼠血浆中凡德他尼的高效液相色谱测定方法,为凡德他尼药代动力学研究提供参考.方法 血浆样品经处理后,采用高效液相色谱法进行分析.Agilent HC-C18柱分离,流动相采用乙腈-0.02 mol/L磷酸二氢钠溶液（80∶20）,流速为1 ml/min；利用光电二极管阵列检测器对流份进行检测,柱温30℃.结果 内源性物质不干扰测定,凡德他尼的线性范围为0.5 ～ 10 mg/L（R =0.997）,最低定量限值为0.5 mg/L,基质效应为95.2％～103.7％,加样回收率为73.1％ ～87.9％.结论 建立的高效液相色谱方法简便、灵敏、准确、所需样本量小,可为凡德他尼血药浓度检测提供依据.

凡德他尼衍生物的设计、合成与体外抗肿瘤活性

目的设计合成凡德他尼衍生物,并评价其体外抗肿瘤活性。方法 4-(2-氟-4-溴)苯胺基喹唑啉母核化合物(由7-苄氧基-6-甲氧基喹唑啉-4-醇合成)与含有肟基的哌啶类化合物(由N-Boc-3/4-哌啶酮合成)通过缩合反应制备目标物,其结构经1H-NMR、13C-NMR、MS和HRMS确证。SRB法测定所有目标物(30μmol/L)对肺癌细胞A549的抑制率,进一步测定抑制率大于65%的目标物对4种肿瘤细胞A549、HT29、K562、KB的IC_(50)值。结果合成了20个全新结构的凡德他尼衍生物。7个目标物对A549的抑制率大于65%,其中化合物15b1和16b2对A549的IC_(50)分别为1.94和0.26μmol/L,化合物15b2对口腔表皮癌细胞KB的IC_(50)为4.83μmol/L,优于或相当于凡德他尼。结论丰富了凡德他尼7-位取代基的结构类型,目标物16b2对A549的活性是凡德他尼的6倍以上,值得进一步研究。