我国化学药改良型新药临床试验最新进展研究

目的:总结已公开的化学药改良型新药临床试验开展情况,以期为后续化学药改良型新药临床试验的顺利开展提供参考。方法:通过国家药品监督管理局药品审评中心药物临床试验登记与信息公示平台并结合药智、丁香园等第三方数据库,检索2020年1月1日至2023年12月31日期间的化学药改良型新药临床试验信息,并采用Excel等方法进行统计分析,研究其临床试验开展情况。结果:自2020年1月1日至2023年12月31日,化学药改良型新药临床试验公示的数量逐年上升,3年时间总计公示了548次。其中,2.2类改良型新药占比最高,超过50%,2.1类改良型新药占比最少。开展的临床试验分期主要以Ⅰ期临床研究为主。结论:化学药改良型新药可借鉴已上市产品的临床开发数据,减免部分临床研究,缩短研发周期,这些是目前新药研发的热点。

美国食品药品监督管理局警告信中细菌内毒素问题探讨

目的研究美国食品药品监督管理局(FDA)警告信中药品细菌内毒素控制的常见问题,为行业提供参考。方法对FDA近年来细菌内毒素控制缺陷的警告信进行梳理,并对其细菌内毒素控制方面存在缺陷进行分类总结。结果无菌药品生产中控制细菌内毒素污染至关重要,尽管FDA相关法规及指南提出了明确要求,但生产企业实际执行中在原料、辅料及包材,过程控制以及质量控制等方面存在不足。结论细菌内毒素控制是药品质量管理的重点和难点,生产企业应重点关注并持续优化,以保证药品的安全性和有效性。

重庆市原料药生产企业现场检查缺陷分析及优化建议

目的为原料药生产企业规范自身生产过程提供指导,并为现场检查的优化提供建议。方法依据《药品生产质量管理规范》(2010年版)及其附录要求,调取重庆市2019年至2021年原料药生产企业现场检查报告47份,统计并总结现场检查缺陷,并提出检查策略优化建议。结果共发现缺陷项目439条,其中主要缺陷项目35条,一般缺陷项目404条;缺陷项目涉及质量控制与质量保证(112条,25.51%),文件管理(76条,17.31%),设备(55条,12.53%),生产管理(27条,6.15%),物料与产品(40条,9.11%),确认与验证(58条,13.21%),机构与人员(13条,2.96%),厂房与设施(13条,2.96%)等。结论现场检查中发现重庆市原料药生产企业在数据完整性、变更控制、偏差管理、风险管理、验证等方面存在一定问题。对此,企业应规范自身生产行为,积极配合检查及整改,并加强风险管理;检查员参与现场检查前应结合企业整体水平、原料药品种、既往检查结论及整改落实情况,制订个体化现场检查方案,检查时注意关注企业偏差。从而进一步提高检查结果的真实性、准确性、可靠性,更有利于企业针对性改进自身缺陷。

化学药口服固体制剂变更原料药供应商研究流程

目的探讨化学药口服固体制剂变更原料药供应商的研究流程。方法以苯磺酸氨氯地平片变更原料药供应商为例,考察变更后原料药的晶型、粒度分布、有机杂质、残留溶剂、致突变杂质、元素杂质;利用变更后的原料药制备3批小试样品,考察在0.01 mol/L盐酸溶液、pH 4.0醋酸盐缓冲液、pH 5.5磷酸盐缓冲液、pH 6.8磷酸盐缓冲液中的溶出曲线;进行3批工艺验证,比较原料药供应商变更前后样品中有关物质、含量均匀度、溶出度、含量等制剂关键质量指标的差异,并考察溶出曲线。结果供应商变更后,原料药粒度D_(50)为9~10μm,D_(90)为20~23μm;晶型、有机杂质基本一致;均未检出残留溶剂、致突变杂质;元素杂质含量测定结果均符合规定。3批小试样品在4种溶出介质中的溶出曲线与参比制剂和生物等效(BE)批制剂的溶出曲线均一致。3批工艺验证样品的含量、含量均匀度、溶出度分别为99.7%~99.9%、5.8%~5.9%、97%~100%,均不低于变更前的98.3%~99.5%、5.3%~5.8%、97%~99%;有关物质中,杂质D含量均为0.04%,低于变更前的0.06%~0.10%。结论基于苯磺酸氨氯地平片变更原料药供应商质量研究,初步建立了化学药口服固体制剂变更原料药供应商研究的基本流程。

从药品检查角度探讨原料药生产现场检查物料管理的常见问题及对策

目的:从检查角度对检查过程发现的物料管理问题进行分析,识别出物料管理存在的风险点,结合法规提出解决问题的对策。方法:针对原料药现场检查过程物料存在的常见问题,分析可能存在的风险,并针对性给出对策及建议从污染与交叉污染、混淆与差错、批记录和设备管理不到位等方面对缺陷和案例进行分析与探讨,并提出风险防控措施。结果:原料药生产过程物料具有种类复杂、存储方式多样化及管理难度大等特点,企业应规范购入、合理储存以保证物料的输入到输出的整个过程,防止差错污染混淆的发生,对规范企业的物料具有重要的指导意义。

省级药品监管部门原料药注册监管的思考

本文通过分析我国原料药相关新法规要求、省级药品监管部门的职责,以及省级药品监管部门在履行原料药上市后变更管理、再注册管理、年度报告管理及恢复生产现场检查等职责时面临的问题和挑战,提出相应的建议。建议省级药品监管部门制定原料药监管的具体实施政策,形成与国家药监局良好的信息互通机制,完善变更管理事中事后监管机制,加强监管人员队伍建设,增进监管科学国际交流,建立疑难问题综合评议机制,并通过严格监管、法规宣贯、行业引导等方式确保持有人落实主体责任,从而更好地履行省级药品监管部门原料药监管的职责,促进原料药行业高质量发展。

纸基-表面增强拉曼光谱法快速检测弱主药信号药品中的主药成分

建立了弱主药信号药品中主药成分的纸基-表面增强拉曼光谱(SERS)快速检测方法。采用浸泡法制备纳米银溶胶滤纸SERS基底(简称银胶纸),将待检样品滴加于银胶纸上进行SERS检测。通过考察银胶纸制备条件、银胶纸增强能力、SERS检测结果,建立用于弱主药信号药品中主药成分的快速检测方法。通过本方法获得弱主药信号药品中主药成分的SERS图谱,与其对应标准品图谱的相关系数大于0.9,较好地检测出弱主药信号药品中的主药成分,有效克服了常规拉曼光谱分析的不足之处。新型银胶纸制备简单、增强效果明显,与SERS法结合可简便、快速、准确地实现对弱主药信号药品中主药信号的检测,在弱主药信号药品快检中具有广阔的应用前景。

微波等离子体常压解吸电离质谱法快速检测化学药剂中的活性成分

构建了一种新型电离源——微波等离子体常压解吸电离源,等离子体由微波等离子体炬产生,工作气体为Ar气,微波频率为2450 MHz,该离子源可在大气压下产生稳定的等离子体.将该电离源与具有大气压接口的Corsair API-TOF型飞行时间质谱仪结合,实现了化学药剂中单一或多种主要活性成分的快速分析,在手动进样条件下,检测速度可达每小时360次.在微波等离子体环境下,活性物质成盐时母体化合物上结合的酸性物质可被直接除掉,谱图中主要离子为母体化合物的准分子离子[M+H]+,便于识别.微波等离子体常压解吸电离质谱法无需化学试剂,具有实时、快速及无污染等特点,为药剂研发及化学工业提供了一种新的检测技术.

化药原料药当前药学审评技术要求初探

回顾近十年来我国药品研发和审评的历程,分析目前我国医药行业形势及国家食品药品监督管理总局药品审评中心(CDE)对化药原料药审评理念和技术要求的变化。结合CDE审评现状详细分析了原料药研发要点,从合成工艺、起始原料和中间体的控制、关键步骤及工艺参数、晶型、批量、结构确证、质量研究、质量标准以及稳定性等多个方面介绍了药品研发中应该注意的问题,供我国新药研发人员参考。

基于网络药理学分析附子理中汤治疗晚期胃癌的作用机制

[目的]基于网络药理学方法,对附子理中汤治疗晚期胃癌的靶点及作用机制进行分析。[方法]通过中药系统药理学数据库与分析平台(Traditional Chinese Medicine Systems Pharmacology Database and Analysis Platform,TCMSP)、人类孟德尔遗传在线(Online Mendelian Inheritance in Man,OMIM)数据库、遗传关联数据库(Genetic Association Database,GAD)、人类基因综合数据库(Human Gene Comprehensive Database,GeneCards)等数据库获取晚期胃癌的相关靶点,以及附子理中汤治疗晚期胃癌活性成分的潜在靶点,而后基于韦恩图获取胃癌靶点与活性成分靶点的交集,利用Cytoscape 3.5.1软件构建潜在靶点间的蛋白互作(protein-protein interaction,PPI)网络,并通过KOBAS 3.0软件及DAVID在线分析网站(https://david.ncifcrf.gov/summary.jsp)对搜集的靶点蛋白进行基因本体(gene ontology,GO)富集分析和京都基因与基因组百科全书(Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes,KEGG)通路与基因功能富集分析。最后,基于蛋白质数据库(Protein Data Bank,PDB)与SystemsDock网站数据库(SystemsDock Web Site Database,SWSD)进行受体与配体的分子对接,并分析对接分数,以此来探究附子理中汤治疗晚期胃癌的有效性。[结果]从附子理中汤筛选出132个活性成分及306个防治晚期胃癌的潜在靶点。GO富集分析共获取980个GO条目,其中生物过程(biological process,BP)862个,细胞组分(cellular component,CC)29个,分子功能(molecular function,MF)89个。KEGG通路富集分析筛选出65条附子理中汤治疗晚期胃癌的潜在信号通路。分子对接实验显示肿瘤相关蛋白53(tumor protein p53,p53)、巨噬细胞移动抑制因子(macrophage migration inhibitory factor,MIF)、信号传导与转录激活因子3(signal transducer and activator of transcription 3,STAT3)具有最高的对接分数,且具有较好的结合性,能与胃癌受体蛋白稳定结合并发挥积极作用。[结论]附子理中汤治疗晚期胃癌具有多组分、多靶点、多途径的调控特点,p53、MIF、STAT3是附子理中汤作用的关键节点,本研究为更深入探索晚期胃癌的防治提供了新的方向与思路。

亲和色谱技术在药物分析中的应用进展

亲和色谱是依靠键合在固定相上的配位体与生物活性目标分子间特异性的识别与可逆的亲和作用,实现生物分子选择性分离的一种液相色谱分析方法。该方法具有高选择性、高回收率等特点,可同时进行色谱分离及活性筛选,广泛应用于活性产物的筛选、分离和纯化。本文简述了生物特效亲和色谱、印迹分子亲和色谱、染料配基亲和色谱等几种常用亲和色谱技术,综述了近年来亲和色谱在手性药物拆分、天然药物中活性组分筛选、活性蛋白分离纯化及药物-蛋白相互作用研究中的应用,并对其应用前景进行了展望。

高效液相色谱/飞行时间质谱联用技术在药学研究中的应用

高效液相色谱/飞行时间质谱联用(HPLC/QTOF-MS)技术作为一种新型的化合物分析技术已广泛应用于各个领域,其具有高灵敏度、分辨率高、高选择性、分析速度快等优点。目前,高效液相色谱-质谱联用技术在药学研究领域应用更加广泛,本文在此对HPLC/QTOF-MS技术在药物活性成分的鉴别、复杂成分的筛选、药物杂质分析、药物体内代谢分析、生物大分子研究领域的应用进行综述。

化学原料药生产过程中质量风险管理分析

目的探讨一种全面识别质量风险的管理模式与方法。方法从人员、设备、物料、工艺、环境5个方面逐层全面对可能影响产品质量的因素进行识别与讨论。结果与结论目前对化学原料药(CAPI)的质量风险管理(QRM)模式较笼统,而基于CAPI的QRM模式更少提及,上述5个方面的风险因素识别对于CAPI的QRM有重要意义。

2011～2012年我国原料药出口概况分析

目的 分析2011～2012年中国原料药出口概况,对我国原料药行业提出相关建议.方法 统计了2011～2012年我国原料药出口概况,收集了IMS、NEWPORT、HEALTHOO等数据库的信息,查找了FDA（美国食品及药物管理局）、CFDA（国家食品药品监督管理总局）、EDQM（欧洲药品质量理事会）等网站的数据,重点提练出红霉素及阿奇霉素（抗感染类）、VC（维生素类）、洛伐他汀（抗高血压类药物）的市场情况及价格走势,关注相关生产企业的发展动态,并提出相应的发展建议.结果与结论 随着市场的逐步细化,我国原料药生产企业宜从产业链升级、选择优势品种、完备cGMP质量体系入手,获得适宜的发展方向,进一步促进我国原料药产业的繁荣发展.

基于网络药理学研究中药复方治疗冠心病进展

冠心病是常见的心脏疾病之一,近年来我国冠心病的发病率及病死率逐年上升,但在治疗和预后方面仍然存在很大不足,目前临床上,网络药理学通过分析药物、疾病及靶点之间"多成分、多靶点、多途径"协同作用关系,已广泛应用于对冠心病的治疗指导。通过对69篇文献进行分析,总结当前利用网络药理学方法进行中药复方治疗冠心病的研究,阐明古代经典方剂与现代中药复方中各个药物的活性成分、作用靶点、生物过程及通路分析,并对网络药理学的不足进行了总结,以期在中药复方应用中得到更好的发展。

原料药实施新版药品GMP缺陷情况分析

目的为原料药生产企业实施新版药品GMP和进一步完善质量管理体系提供参考。方法对125家次原料药生产企业在新版药品GMP认证中发现的缺陷情况和主要问题进行了统计和分析。结果与结论原料药生产企业应在质量管理体系、人员培训、验证管理和文件管理等方面,规范各项药品生产质量管理活动。

中国制药企业原料药出口的国际认证

本文具体详实地描述了中国制药企业原料药出口欧洲和美国等发达市场时药品注册所应具备的基本条件,明确地描述了药物原料药注册时申请FDA认证,欧盟EDMF申请/COS证书认证所需要的文件、文件的格式以及认证的详细程序等,并且对未来全球范围内在ICH指南的前提下统一和规范药品注册所使用的CTD格式文件作了明确的说明,目的在于使中国原料药出口企业对于国际认证的现状和未来有所了解,明确认识国际注册认证程序和所需要的文件,生产工厂所应具备的基本条件等,并能对加快我国原料药的出口起到一定的促进作用。

活性药物成分复方的制剂与新技术策略研究进展

由于具有增强疗效、降低剂量、减少不良反应和降低耐药性以及满足复杂疾病的治疗需要等优势,联合用药逐渐成为临床治疗的新趋势,但复杂的给药方案加重了患者的负担,导致患者依从性差,且多种药物之间的相互作用也使患者受到的风险增加。这种情况下,将多个活性成分以一定比例组合在同一剂型中的固定复方制剂成为新药研发的新方向。本文主要总结了固定复方制剂的一些常见剂型,如单片、多层片、包衣片、多颗粒系统的设计策略。同时总结了3D打印技术在固定复方制剂开发中的研究概况。

中药单体、药对药组及复方治疗子宫内膜异位症的研究现状

子宫内膜异位症(EMs)的干预包括手术切除病灶和激素治疗,通常疗效有限且存在药物不良反应。中药具有多成分、多靶点的特点,通过干预疾病不同环节,帮助患者获得良好的临床效益。本文对三棱、莪术的现代药理学进行简单论述,深入总结中药单体与经典复方提取物及其活性成分通过信号通路在炎症、免疫系统、血管生成、激素调节等方面可能发挥的作用机制,为临床使用中药单体、药对药组及复方治疗EMs提供理论基础。

药品中亚硝胺类杂质介绍

药品中被报道可能出现亚硝胺类杂质是近年来医药领域的新热点问题。目前,因可能存在亚硝胺杂质而被报道的药品共有5类:沙坦类、含二甲双胍类、雷尼替丁类、利福平类和酒石酸伐尼克兰片。本文介绍了“亚硝胺类杂质形成的来源和潜在的根本原因”,“原料药和药品中潜在或已发现的亚硝胺杂质”,以及“对这些杂质建议的可接受摄入限度”,并总结了目前药品中涉及亚硝胺杂质的情况,以及FDA和EMA采取的相应控制策略,以期为中外医药企业以及监管部门提供参考,对药品中亚硝胺类杂质进行全面的了解。