XRCCl、hOGGl基因多态性与喉癌遗传易感性的关系

目的探讨X线修复交叉互补组1基因（X—ray repair cross complementing group1，XRCCl）、8-羟基鸟嘌呤修复酶基因（human8-oxoguanine glycosylase I，hOGGl）多态性与喉癌遗传易感性的关系。方法采用病例一对照设计，应用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性分析法检测了72例经病理确诊的喉癌患者和随机抽样的72例无肿瘤、无遗传病对照者XRCCl-Arg399Gln、hOGGl-Ser326Cys多态性。结果病例组XRCCl第399位密码子杂合型（Arg／Gln）及突变型（Gln／Gln）和hOGGl第326位密码子杂合型（Ser／Cys）及突变型（Cys／Cys）分布频率均高于对照组（P〈0．05），与携带XRCCl—399野生型（Arg／Arg）、hOGGl-326野生型（Ser／Ser）个体相比，携带该基因型的个体喉癌的发病风险分别升高了3．37和2．54倍。交互作用分析显示，吸烟组与不吸烟组相比，携带XRCCl、hOGG1各基因型的个体的喉癌发病风险差异未发现存在统计学意义（χH1^2=0．15，）（χH2^2=0．28，P〉0．05）。结论XRCCl—399位点Arg→Gin和hOGG1-326位点Ser→cys的氨基酸替换可能导致喉癌的发病风险增加，XRCCl-Arg399Gln、hOGGl-ser326Cys多态性可能与喉癌的遗传易戚件右关。

汉民族XRCC1基因399位密码子单核苷酸多态性与原发肝癌关系的研究

目的探讨汉民族XRCC1基因399位密码子单核苷酸多态性与原发肝癌之间的关系。方法原发肝癌患者50例,肝炎肝硬化患者61例,健康献血人员92例。针对XRCC1基因的10号外显子设计引物,PCR产物利用MspⅠ限制性酶切进行基因分型,基因型分成XRCC1 399Arg/Arg,399Arg/Gln,399Gln/Gln三种,分析XRCC1多态性与肝癌之间的关系。结果原发肝癌患者中XRCC1 399Arg/Arg 32例(64.0%),Arg/Gln 14例(28.0%),Gln/Gln 4例(8.0%);肝炎肝硬化患者中Arg/Arg 30例(49.2%),Arg/Gln 23例(37.7%),Gln/Gln 8例(13.1%);健康人群Arg/Arg 46例(50.0%),Arg/Gln 41例(44.5%),Gln/Gln 5例(5.5%)。以健康人群为对照组,XRCC1399Gln基因(基因型Arg/Gln和Gln/Gln)并不增加患肝癌的风险性(OR=0.563,95%CI:0.277-1.141,P=0.109);以肝炎肝硬化为对照组,XRCC1 399Gln基因同样与患肝癌的易感性之间没有显著的相关性(OR=0.544,95%CI:0.253-1.170,P=0.118)。结论XRCC1基因密码子399位点的基因多态性与汉民族原发肝癌危险性无统计学相关关系。

人食管癌组织中DNA聚合酶β与XRCC1表达的相关性

目的 :观察XRCC1及DNA聚合酶 β(POLB)在人食管癌、癌旁及相邻的正常组织内的表达。方法 :应用免疫组化方法对 17例食管癌患者的癌组织、癌旁组织及相邻的正常组织中POLB和XRCC1的免疫反应性 (IR)进行定位及表达水平的比较。结果 :POLB IR和XRCC1 IR在癌组织、癌旁组织及正常组织中依次减弱 (P <0 .0 1或P <0 .0 0 1) ,2者在上述组织中定位相似 ,且表达呈显著正相关 (P <0 .0 1)。结论 :POLB和XRCC1在癌旁组织表达的相对提高可能为癌变的早期事件 ;2者表达的定位近似 ,提示 2者在形态和功能上密切相关。

四川泸州人群DNA修复基因多态性与鼻咽癌风险的关系

目的研究四川泸州人群X线修复交叉互补基因1(XRCC1)Arg194Trp,Arg280His多态性与鼻咽癌风险的关系。方法采用病例对照研究方法,PCR-RFLP检测220例鼻咽癌患者及性别、年龄相匹配的250例正常人群XRCC1Arg194Trp,Arg280His多态性分布及与鼻咽癌风险的关系。结果病例组和对照组Arg194Trp基因型频率分布差异有显著性(P<0.05),Arg194Trp多态性可能与个体患鼻咽癌风险相关,等位基因Trp可能增加个体患鼻咽癌的风险(OR=1.628,95%CI为1.194～2.221),Arg280His在两组中分布差异无显著性(P>0.05)。结论Arg194Trp多态性可能与鼻咽癌风险相关,Arg280His多态性与鼻咽癌易感性无关。

XRCC1基因多态性对非小细胞肺癌患者铂类药物化疗敏感性的影响研究

目的探讨X线修复交叉互补基因1(XRCC1)Arg399Gln多态性对非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)患者对铂类药物化疗敏感性的影响。方法选取23例初治的NSCLC患者,采用铂类为主的化疗方案。在化疗前,用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性分析(PCR-RFLP)检测外周血XRCC1 Arg399Gln基因型多态性,比较其不同基因型对化疗敏感性的影响。结果 XRCC1 Arg399Gln存在3个基因型,即Arg/Arg、Arg/Gln、Gln/Gln,其基因分布频率分别为43.5%(10/23)、39.1%(9/23)、17.4%(4/23);3种基因型的化疗有效率分别为60.0%(6/10)、44.4%(4/9)、25.0%(1/4),其有效率差异无统计学意义(χ~2=1.445,P=0.648>0.05)。结论 XRCC1 Arg399Gln位点基因多态性与NSCLC对铂类药物的化疗敏感性无明显影响。

X线交错互补修复基因多态性与晚期胃癌患者对DDP化疗疗效的相关性研究

目的:本研究旨在观察x线交错互补修复基因(XRCC1399)多态性与以DDP为基础的化疗方案治疗晚期胃癌的疗效间的关系。方法:收集经病理确诊的晚期胃癌59例。所有晚期胃癌病例化疗前抽取外周血,提取脱氧核糖核酸(DNA),用连接酶检测反应技术检测研究对象的XRCC1399基因型。所有患者经多西他赛(Docetaxel)+5-氟尿嘧啶(5-FU)+顺铂(DDP)联合方案化疗,化疗后观察疗效及其与XRCC1399基因多态性之间的关系。结果:59例晚期胃癌患者中,16例(27.12%)为A/A基因型,18例(30.51%)为G/A基因型,25例(42.37%)为G/G基因型。其中,4例完全缓解(CR),14例为部分缓解(PR),19例稳定(SD),22例进展(PD),总化疗有效率为30.51%。XRCC1399 A/A基因型患者的化疗有效率(68.75%)明显高于G/A基因型患者(22.23%),P<0.01,明显高于G/G基因型患者(12.0%),P<0.01。G/A基因型患者的化疗有效率与G/G基因型患者之间无显著性差异,P>0.05。结论:XRCC1399基因型对预测以DDP为基础的化疗方案治疗晚期胃癌的疗效具有较好的临床意义,XRCC1399 A/A基因型的晚期胃癌患者对以DDP为主的化疗方案较为敏感。

Bcl2抑制NNK诱导的DNA损伤后修复的分子机制研究

目的为了探索Bcl2抑制NNK诱导的DNA损伤后修复的分子机制。方法Western Blotting检测Bcl2、APE1和XRCC1蛋白的表达情况,定量检测AP位点来观察DNA损伤程度,免疫沉淀检测Bcl2蛋白和APE1蛋白,APE1蛋白和XRCC1蛋白相互作用,免疫荧光染色检测Bcl2蛋白的细胞分布情况及其变化,亚细胞结构分离提取蛋白观察Bcl2蛋白在细胞核及线粒体中表达水平及其变化,同位素测定APE1核酸内切酶活性观察Bcl2对APE1核酸内切酶活性的影响及其Bcl2的BH结合域的关系。结果Bcl2下调APE1核酸内切酶活性与抑制AP位点修复有关。4-(N-甲基-N-亚硝胺)-1-(3-吡啶基)-丁酮(NNK)与细胞接触导致Bcl2在细胞核中积聚,并且与APE1相互作用,这种相互作用需要Bcl2的所有BH结合域参与。Bcl2的BH结合域的任一缺失导致Bcl2与APE1相互作用的能力和对APE1活性、AP位点修复的抑制作用消失。Bcl2在细胞中的过度表达减少了APE1/XRCC1修复复合物的形成,并且Bcl2纯蛋白在体外直接使APE1/XRCC1复合物分裂从而抑制APE1核酸内切酶活性。结论Bcl2蛋白下调APE1核酸内切酶活性抑制NNK诱导的DNA损伤后AP位点的修复。

XRCC1基因多态性与宫颈癌危险性的研究

目的:探讨XRCC1基因多态性与江苏人群宫颈癌易感性之间的关系。方法:采用基于医院的分子流行病学病例对照研究方法,选取436例经组织病理学确诊为宫颈癌的新发患者作为病例组和503例年龄(±5岁)、性别相匹配的非肿瘤者作为对照组;采用聚合酶链反应限制性片段长度多态性(PCR-RFLP)方法对XRCC1启动子区-77T>C和外显子10区的Arg399Glu基因多态性进行基因分型,比较不同基因型携带者患宫颈癌的危险性;通过分层分析探讨初潮年龄、患者年龄及产次对罹患宫颈癌的影响。结果:与XRCC1-77TT相比,-77TC/CC基因型可减少罹患宫颈癌的危险性(OR=0.64,95%CI=0.48～0.86)。携带3～4个危险等位基因者比携带1～2个等位基因者患宫颈癌的危险性更大(OR=1.44,95%CI=1.01～2.04)。分层分析结果显示,年龄较大和产次较多且携带3～4个危险等位基因者罹患宫颈癌的危险性分别增加1.64倍(95%CI=1.02～2.64)和1.66倍(95%CI=1.01～2.72)。本研究未发现XRCC1Arg399Glu多态性与宫颈癌之间存在显著性相关。结论:XRCC1基因启动子-77T>C多态性显著降低江苏地区汉族人群罹患宫颈癌的危险性。

SP600125-JNK抑制剂对大鼠脑缺血再灌注神经元的保护作用

目的:探讨SP600125-JNK特异性抑制剂对大鼠脑缺血再灌注神经元损伤的保护性作用及其作用机制.方法:雄性SD大鼠108只,体质量290～310g,随机分成假手术组(SH组),缺血再灌注组(IR组),JNK抑制剂SP600125组(SP组),分别于缺血前30min侧脑室注射10mL/LDMSO,10mL/LDMSO及JNK抑制剂SP600125.每组根据再灌注时间分为2,6,12,24,48和72h6个亚组,每亚组6只动物.采用4-VO法建立SD大鼠全脑缺血模型,在预定时间点行灌注、固定、取脑、石蜡包埋切片,光镜下计数CA1区存活细胞,TUNEL法检测CA1区凋亡细胞,免疫组化检测DNA修复蛋白X线修复交叉互补蛋白1(XRCC1)的表达变化.结果:脑缺血再灌注后海马CA1区神经元存活数目SP组高于IR组(P<0.01),凋亡细胞数目低于IR组(P<0.01).SH组XRCC1表达量较强,IR组XRCC1的表达2h即已开始下降,与SH组比较有统计学差异(P<0.01).SP组XRCC1表达量的降低不明显,各时点与IR组比较均有统计学差异(P<0.01).结论:在大鼠全脑缺血再灌注损伤过程中,SP600125-JNK特异性抑制剂对神经元起到了显著的保护性作用,其机制可能为抑制DNA修复蛋白下调的方式维护DNA修复功能,从而减少神经元的凋亡.

中国人DNA修复基因XRCC1 Pro206Pro和Gln632Gln单核苷酸多态与肺癌发生风险

目的:DNA修复系统基因在维持基因组整体性及预防癌变过程中起着重要作用。碱基切除修复是DNA修复途径之一,主要切除DNA分子的小型损伤。XRCC1蛋白分子是碱基切除修复途径的重要组成成分。本研究探讨了DNA修复基因XRCC1 Pro206Pro与Gln632Gln单核苷酸多态与肺癌发生风险。方法:采用PCR-RFLP分型技术,分析中国东北地区汉族群体中247例肺癌患者与253例正常对照者的XRCC1 Pro206Pro和Gln632Gln多态/单体型与肺癌易感性及其与吸烟之间的关联。肺癌病例与正常对照者在年龄(±3岁)、性别及民族方面相配对。结果:XRCC1 Pro206Pro(G)变异等位基因携带者与AA野生等位基因纯合子个体相比较,有1.96倍高的肺癌发生风险(ad-justedOR=1.96,95%CI=1.26～3.06,P=0.003)(OR值经吸烟史校正)。对于XRCC1 Gln632Gln单一位点研究,未发现有统计学意义。分层分析未观察到基因型与吸烟史之间可能的基因与环境的相互作用。两个SNPs之间存在强烈的连锁不平衡(D’=0.807,P=3.1e-115),单体型在肺癌组与对照组之间的总体分布有极显著性差异(P=2.25e-06)。单体型2(Pro206Pro(A)-Gln632Gln(G)是抗风险性单体型(OR=0.66,95%CI=0.45～0.96,P=0.03),而单体型4(Pro206Pro(G)-Gln632Gln(G)是高风险性单体型(OR=16.09,95%CI=3.89～66.53,P=3.09e-07),这表明了基因与基因之间的相互作用对于复杂疾病研究的重要性。结论:XRCC1Pro206Pro等位基因及含其等位基因的单体型可能在肺癌的发生过程中起着重要作用。

晚期食管癌患者血清XRCC1基因多态性与铂类化疗疗效相关性的研究

目的:探讨XRCC1Arg399Gln(G+A)基因多态性与晚期食管癌对以奥沙利铂为主的化疗敏感性的关系。方法:晚期食管癌患者87例(Ⅲ期41例,Ⅳ期46例),采用改良FOLFOX方案化疗,46例Ⅳ期患者3个周期后进行临床疗效评价,87例患者统计至疾病进展时间(TTP)。应用TaqMan-MGB探针等位基因分型技术进行基因分型。结果:54.2%为A/A,34.5%为A/G,11.5%为G/G。Ⅳ期46例患者化疗后临床获益率(CR+PR+SD)为52.17%,A/A、G/A+G/G在化疗敏感组与不敏感组中的分布具有统计学意义(χ2=6.213,P=0.023)。87例患者中位TTP 8个月,A/A基因型11个月,G/A+G/G基因型4个月,两者比较差异有统计学意义(χ2=27.781,P<0.01)。结论:XRCCl Arg399Gln基因多态性与晚期食管癌患者对奥沙利铂化疗的敏感性与生存时间相关。

食管、贲门、膈

DNA修复基因XRCCl多态与食管癌TNM分期及区域淋巴结转移的相关性研究,改良左胸小切口与常规开胸食管癌切除术疗效比较,刮吸显露食管癌的根治性手术89例报告,介入置管法在食管癌术后吻合口瘘治疗中的应用,经左胸食管床内食管胃弓上器械吻合术治疗中下段食管癌。