益气解毒方联合表皮生长因子受体络氨酸激酶抑制剂靶向治疗气阴两虚型非小细胞性肺癌患者的疗效观察

目的探究益气解毒方联合表皮生长因子受体络氨酸激酶抑制剂(Epidermal Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase Inhibitor,EGFR-TKI)靶向治疗对气阴两虚型非小细胞肺癌(Non-small cell lung cancer,NSCLC)患者的疗效。方法选取2018年2月—2021年2月期间在自贡市第一人民医院住院治疗的100例NSCLC患者,按随机数字表法分为对照组和治疗组,每组各50例。对照组患者仅接受EGFR-TKI靶向治疗,治疗组患者接受益气养阴解毒方和EGFR-TKI联合治疗。治疗4周后,观察比较两组患者近期疗效、中医证候疗效、生活质量改善率、不良反应及无进展生存期。结果治疗后治疗组近期疗效总有效率84.0%(42/50)较对照组62.0%(31/50)明显升高,差异有统计学意义(P<0.05)。治疗后治疗组中医证候有效率82.0%(41/50)较对照组60.0%(30/50)明显升高,差异有统计学意义(P<0.05)。治疗后治疗组患者生活质量改善有效率92.0%(46/50)较对对照组74.0%(37/50)明显升高,差异有统计学意义(P<0.05)。治疗期间,两组患者皮疹、腹泻不良反应比较,差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后治疗组无进展生存期明显高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。结论益气解毒方联合EGFR-TKI靶向治疗临床疗效较好,可减少EGFR-TKI的副作用发生,改善临床症状,延长无进展生存期。

益气解毒方治疗新型冠状病毒肺炎的临床研究

目的:探讨益气解毒方治疗新型冠状病毒肺炎的临床疗效。方法:选取医院2022年1~9月收治的60例新冠肺炎患者,按随机数字表法分为治疗组与对照组,各30例。治疗组给予益气解毒方治疗,对照组给予西医对症治疗。观察两组新型冠状病毒核酸QRF1ab基因及N基因Ct值变化情况、平均住院天数、平均住院费用、中医证候积分、治疗总有效率及不良反应发生情况。结果:治疗后,两组新型冠状病毒核酸QRF1ab基因及N基因Ct值均显著提高,且治疗组优于对照组,差异有统计学意义(P<0.05);与对照组相比,治疗组平均住院天数明显减少,平均住院费用明显降低,差异有统计学意义(P<0.05);治疗后,两组中医证候积分均低于治疗前,且治疗组更低,差异有统计学意义(P<0.05);治疗组治疗总有效率高于对照组(P<0.05);治疗组不良反应发生率低于对照组(P<0.05)。结论:益气解毒方治疗新型冠状病毒肺炎疗效显著,可提升新型冠状病毒核酸QRF1ab基因及N基因Ct值,缩短治疗周期,减少住院费用,改善临床症状,不良反应发生率低。

基于氨基酸代谢的抗脑缺血益气解毒配伍中药协同作用研究

目的首次从氨基酸代谢的角度探讨有前期基础，针对缺血性脑中风确有疗效的新的益气解毒方3个组分人参总皂苷、盐酸小檗碱和栀子苷的协同作用机制，探索中药整合作用研究的新方法。方法线栓法制备大鼠大脑中动脉栓塞模型（MCAO），通过RRLC-QQQ同时测定脑缺血12h后大鼠血清中12种内源性氨基酸的含量，结合神经行为学评分，以及单因素方差分析、偏最小二乘判别分析和主成分分析等数据分析方法，对不同给药剂量（5、25mg·kg-1）下的益气解毒方3组分的不同给药组合对氨基酸水平的调控作用进行综合评价。结果益气解毒方3组分共同给药组（5、25mg·kg-1）中大鼠的神经行为学评分均明显降低，特别是对于Glu、Asp、Met、Hcy和Phe5种氨基酸的水平调控明显，与模型组相比差异具有显著性（P〈0．05，P〈0．01）。通过主成分分析方法对不同给药组合的贡献度进行评价的结果显示，给药量为25mg·kg-1各组中PCI、PC3、PC4三个主成分和给药量为5mg·kg-1各组中PCI-PC5及PC7六个主成分中贡献度最大的给药组合均为益气解毒方3组分共同给药组。结论益气解毒方3组分配伍对于脑缺血后内源性氨基酸水平调节具有较好协同作用，三者共同给药可明显改善脑缺血后内源性氨基酸的代谢水平异常，其作用优于两两组合或是任意单一组分给药，相比而言，人参总皂苷在总方中可能较栀子苷、盐酸小檗碱发挥更重要的作用。

中药益气解毒颗粒下调端粒酶活性抑制鼻咽癌细胞的生长

目的研究益气解毒颗粒对鼻咽癌细胞端粒酶(Telomerase)活性的影响。方法先用MTT法检测益气解毒颗粒杀伤鼻咽癌细胞系(HNE1)的半抑制浓度(IC50),再用10×IC50,1×IC50,0.5×IC50作用HNE1 12,24,48,72和96 h,然后检测HNE1端粒酶活性;将HNE1接种至BABL/C裸鼠,制备鼻咽癌细胞系裸鼠移植瘤,灌喂中药益气解毒颗粒药液,观察其在体内对鼻咽癌细胞端粒酶活性的影响。结果益气解毒颗粒体外杀伤鼻咽癌细胞的IC50为6.625 mg/mL,10×IC50作用HNE1端粒酶活性下降为阴性(<0.20);1×IC50作用后,端粒酶活性(0.47±0.11)稍有下调,0.1×IC50作用后,端粒酶活性(0.78±0.17),低于空白对照组(1.20±0.23)。灌喂益气解毒颗粒组移植瘤生长受到明显的抑制,抑瘤率为(83.20±7.56)%,端粒酶活性为(0.37±0.10),明显低于对照组(0.89±0.27)。结论益气解毒颗粒在体外和体内均能抑制端粒酶的活性,可能是通过对鼻咽癌细胞端粒酶的活性抑制而发挥抑瘤效应。

益气解毒颗粒对大鼠鼻咽癌变中端粒酶和端粒酶RNA表达的影响

目的 :探讨中药复方益气解毒颗粒防治鼻咽癌的作用机制。方法 :用二亚硝基哌嗪 (DNP)诱导大鼠鼻咽癌动物模型 ,观察益气解毒颗粒对大鼠鼻咽癌变中病理形态改变以及端粒酶和端粒酶RNA表达的影响。定期分批处死大鼠 ,取鼻咽组织作病理学检测 ,用PCR -ELISA和NestedRT -PCR法检测大鼠鼻咽组织端粒酶的活性和端粒酶RNA的表达。结果 :灌服益气解毒颗粒大鼠鼻咽癌发癌率 0 (0 /5 ) ,明显低于盐水对照组 80 % (4/5 ) (包括原位癌和浸润癌 ) ;其端粒酶活性为 0 2 4± 0 11,也明显低于对照组 0 93± 0 2 3(P <0 .0 5 ) ;维甲酸组发病率为 0 (0 /5 ) ,端粒酶活性为 0 2 7± 0 13;各组端粒酶RNA均为阳性。维甲酸组大鼠于 2 15～ 30 8d间逐步死亡。结论 :益气解毒颗粒能阻断DNP诱导大鼠鼻咽癌变 。

益气解毒方对DNP诱导TgN(p53mt-LMP1)/HT小鼠鼻腔/鼻咽上皮癌前病变及p16和c-jun基因表达的影响

背景与目的:有研究表明,益气解毒方中药可通过抑制细胞端粒酶的激活而阻断二亚硝基哌嗪(DNP)诱导大鼠鼻咽癌变和人胚鼻咽上皮细胞转化。本研究探讨益气解毒方对经DNP诱导TgN(p53mt-LMP1)/HT小鼠的鼻腔和鼻咽黏膜上皮增殖及c-jun和p16基因表达的影响,为益气解毒方的疗效和可能作用机制提供新的证据。方法:G4代5月龄TgN(p53mt-LMP1)/HT小鼠20只,随机分为2组:①TgN(p53mt-LMP1)/HT诱癌中药组[中药组,10只,以12.91g/(kg?d)剂量灌胃益气解毒方药液];②TgN(p53mt-LMP1)/HT诱癌0.9%氯化钠溶液对照组(氯化钠溶液对照组,10只,以15ml/kg氯化钠溶液灌胃)。另设阴性对照组(用野生型C57BL/6J小鼠10只,以15ml/kg氯化钠溶液灌胃)。用HE染色法观察各组小鼠鼻腔和鼻咽黏膜上皮组织生物学表型特征,比较癌前病变率;免疫组织化学染色法检测各组小鼠鼻腔和鼻咽黏膜上皮组织c-jun和p16基因的表达水平,并采用Western印迹法验证。结果:阴性对照组、氯化钠溶液对照组和中药组鼻腔和(或)鼻咽黏膜上皮癌前病变率分别为0、90%和10%,差异有显著性(P<0.01)。与氯化钠溶液对照组比较,中药组小鼠鼻腔和鼻咽的p16基因表达水平显著上调(鼻腔:157±10vs132±10,鼻咽:155±12vs133±10,P值均<0.01),c-jun基因的表达水平显著下调(鼻腔:111±9vs161±10;鼻咽:110±10vs159±10,P值均<0.01),趋于正常水平,与阴性对照组(鼻腔和鼻咽的p16表达灰度值分别为130±12和129±12,c-Jun分别为164±13和164±9)的差异无显著性(P值均>0.05)。结论:中药益气解毒方可阻逆DNP对TgN(p53mt-LMP1)/HT小鼠鼻腔和鼻咽黏膜上皮组织癌前病变发生和发展的诱导作用,其干预作用与下调c-jun表达和上调p16基因表达密切相关。

益气解毒颗粒对鼻咽癌裸鼠移植瘤基因表达的影响

目的 探讨中药复方益气解毒颗粒抑制鼻咽癌细胞裸鼠移植瘤生长的分子机制。 方法 将鼻咽癌细胞系HNE1接种至BABL/c裸小鼠 ,待移植瘤生长至一定大小 (约 1cm× 1cm× 1cm) ,灌喂益气解毒颗粒药液 (按人口服药量换算鼠的给药量 ) ,一个疗程 ( 3 0d)后处死裸鼠 ,解剖获取肿瘤组织 ,测量瘤体体积大小 ,称量瘤体重量。取 10 0mg瘤体组织 ,提取总RNA后逆转录标记成cDNA探针 ,与 5 88个基因的AtlasTMHumanCancercDNAArray杂交 ,灰度扫描杂交信号及统计分析差异。 结果 益气解毒颗粒药液能明显抑制鼻咽癌细胞裸鼠移植瘤的生长 ,灌喂中药组瘤体积和重量分别为 ( 0 .2 0 7± 0 .0 2 3 )cm3 和 ( 0 .13 2± 0 .0 2 1)g ,对照组为 ( 1.3 42± 0 .2 98)cm3 和 ( 1.0 17± 0 .0 15 )g(P <0 .0 5 ) ,抑制率为 84.5 8%。HumanCancercDNAArray分析发现 ,益气解毒颗粒组有STK1、MAPK1、CDK1等 19个与细胞增殖、细胞周期、核转录因子、DNA修复相关基因表达下调。有Caspase、TNFR -1、FADD等与细胞凋亡、角化蛋白死亡受体相关基因表达上调 ,部分基因表达与未用药组组织基因表达无明显差异。 结论 益气解毒颗粒抑制鼻咽癌裸鼠移植瘤的形成 ,可能是通过抑制细胞内重要的核转录因子、细胞分裂增殖、细胞周期、DNA修复和?

牛黄参含药血清对肝干细胞WB-F 344增殖和凋亡的影响

目的研究牛黄参含药血清对大鼠肝干细胞WB-F344增殖及凋亡的影响,探讨益气解毒法诱导肝干细胞的作用机制。方法采用中药血清药理学方法,以不同浓度的牛黄参含药血清(5%、10%、20%)作用于WB-F344,以正常大鼠血清(5%、10%、20%)处理的WB-F344为空白对照组,以单纯培养体系处理的WB-F344为正常对照组;四甲基偶氮唑盐(methyl thiazolyl tetrazolium,MTT)比色法检测细胞的增殖,取药物血清的最佳增殖浓度,流式细胞仪检测细胞凋亡率。结果经牛黄参含药血清干预后,MTT检测结果显示10%、20%浓度的牛黄参含药血清均能促进WB-F344的增殖(P<0.01),且10%为增殖的最佳浓度梯度;10%牛黄参含药血清作用的WB-F344细胞凋亡率与空白、正常对照组相比显著下降(P<0.01),且以10%牛黄参含药血清成分组效果最佳。结论牛黄参含药血清可在一定程度上促进WB-F344细胞的增殖,抑制其凋亡,这可能是益气解毒法作用于肝干细胞的机制之一。

益气解毒方水提物对RAW264.7细胞免疫功能的影响

目的研究益气解毒方水提物对小鼠巨噬细胞系RAW264.7细胞免疫功能的影响,并探讨其可能的作用机制。方法用不同浓度益气解毒方水提物处理RAW264.7细胞,MTT法检测细胞增殖活性,ELISA法检测细胞肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白介素-12(IL-12)、一氧化氮(NO)的分泌水平,Western blot法检测细胞核转录因子NF-κBp65蛋白的表达水平。结果与空白对照组比较,益气解毒方水提物在10~320mg·L^(-1)范围内明显促进RAW264.7细胞增殖,且10 mg·L^(-1)浓度效果最佳(P<0.05);与空白对照组比较,益气解毒方水提物能促进TNF-α、IL-12及NO的分泌(P<0.05),显著诱导细胞内NF-κBp65蛋白的表达(P<0.05)。结论益气解毒方水提物对RAW264.7细胞的免疫功能具有调节作用,其作用可能与激活NF-κBp65蛋白通路相关。

益气解毒方对体外培养小鼠肝癌H22细胞生长的抑制作用

目的 MTT法观察益气解毒中药复方含药血清对小鼠肝癌H22细胞生长的抑制作用。方法大鼠灌胃制备益气解毒复方中药含药血清,作用于体外培养的小鼠肝癌H22细胞,采用MTT法观察益气解毒中药复方含药血清对细胞生长的抑制作用。结果高剂量血清组与对照血清组之间的吸光度差异有显著统计学意义(P<0.001),随着作用时间的延长,其吸光度逐渐降低,抑制率逐渐增高。结论益气解毒中药复方含药血清对小鼠肝癌H22细胞生长具有较好的抑制作用。

益气解毒方对中晚期鼻咽癌患者Th17细胞活性的干预效应

目的探讨益气解毒方对中晚期鼻咽癌患者Th17细胞活性的干预效应。方法 40例中晚期鼻咽癌患者,于治疗开始前应用流式细胞术检测外周血Th17细胞数值比例,ELISA法检测血清细胞因子IFN-γ、IL-17含量水平,并以10例健康人作为对照,分析各指标的组间差异及其意义。然后,将40例中晚期鼻咽癌患者随机分为常规治疗组和联合治疗组各20例;常规治疗组予以标准化常规放化疗,联合治疗组在常规治疗基础上加用益气解毒方;两组患者均于放疗疗后3个月时分别应再次检测外周血Th17细胞数值比例,ELISA法检测血清细胞因子IFN-γ、IL-17水平,比较分析其组间差异及意义。结果中晚期鼻咽癌患者治疗前外周血中Th17细胞数量(IL-17+/CD3+2.89±1.06,IL-17+/CD4+0.47±0.19)、血清IFN-γ(124.95±4.22)、IL-17(4.61±0.09),均分别显著低于健康对照组的(细胞比值11.03±2.53和1.69±0.28)、(细胞因子水平220.36±18.76和7.71±0.34)(P<0.05);经过系统治疗后,联合治疗组患者外周血Th17细胞数值比例(分别为IL-17+/CD3+11.10±2.84,IL-17+/CD4+2.09±0.34)、IFN-γ及IL-17水平(分别为321.60±41.19和5.54±0.14)均较常规治疗组显著升高(分别为3.55±1.11,0.63±0.20,155.26±4.99,2.97±0.14),组间差异具有显著性统计学意义(P<0.05)。结论益气解毒方能促进Th17细胞分化,增强效应细胞因子IFN-γ和IL-17分泌。

益气解毒软肝法治疗肝硬化疗效及对肝功能指标的影响研究

目的:探讨益气解毒软肝法治疗肝硬化疗效及对患者肝功能指标的影响。方法:从2012年1月至2012年6月期间我院诊治的肝硬化患者中选取120例随机分为观察组(60例)和对照组(60例),根据2组患者病情均给予对症治疗,其中对照组给予复方鳖甲软肝片,观察组采取益气解毒软肝法进行治疗,观察2组临床治疗有效率及治疗前后2组血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)、门冬氨酸氨基转移酶(AST)、血清总胆红素(TBiL)、白球比值(A/G)的变化。结果:经过3个月治疗后,2组患者均有一定的临床疗效,观察组临床有效率93.3%,显著高于对照组76.7%,差异有统计学意义(P<0.05);2组治疗后ALT、AST和TBiL指标均较治疗前显著下降,A/G均较治疗前上升,差异有统计学意义(P<0.05),且观察组患者以上指标变化较对照组更显著,差异有统计学意义(P<0.05)。结论:益气解毒软肝法可以明显改善肝功能,在治疗肝硬化方面有较好的临床疗效,值得在临床普遍推广与应用。

益气解毒通腑方对感染性MODS患者外周血单核细胞TLR4表达的影响

目的探讨中药益气解毒通腑方对感染性多器官功能障碍综合征患者外周血单核细胞TOLL样受体4(toll-like receptor 4,TLR4)及其下游炎症介质表达的影响。方法将40例感染性MODS患者随机分为西药组(20例,予以西医常规治疗)和中西组(20例,西医常规治疗加中药益气解毒通腑方)治疗,比较2组患者治疗前和治疗后第3、7d外周血单核细胞表面TLR4表达及血清中TNF-α、IL-6水平的变化。结果中西组治疗后第7d TLR4的表达、血清中TNF-α和IL-6水平、APACHE II评分、28d病死率均较西药组明显下降(P<0.05)。结论感染性MODS患者外周血单核细胞表面TLR4表达明显升高,中药益气解毒通腑方可以抑制TLR4表达及炎症介质的释放,对于改善MODS患者的预后有积极作用。

益气解毒片对EB病毒相关抗体免疫封闭作用的解除效应初探

采用ＭＴＴ（二甲基噻唑二甲基四唑）法检测外周血单个核细胞（ＰＢＭＣ）对Ｒａｊｉ细胞的杀伤作用和免疫酶法测ＥＢ病毒相关抗体（ＥＢＶＶＣＡ－ＩｇＡ）的免疫阻抑作用，研究益气解毒片对该阻抑作用的解除效应。结果表明，益气解毒片一方面可以直接杀伤Ｒａｊｉ细胞，另一方面有解除ＥＢＶＶＣＡ－ＩｇＡ的封闭作用，使免疫细胞直接杀伤携带ＥＢ病毒基因的Ｒａｊｉ细胞。提示益气解毒片可能解除ＥＢＶＶＣＡ－ＩｇＡ的免疫封闭作用，从而阻断鼻咽癌（ＮＰＣ）高危者向ＮＰＣ的发展。

肾癌根治术后益气解毒方联合细胞因子辅助治疗临床疗效评估

目的评估肾癌根治术后益气解毒方联合细胞因子辅助治疗的效果。方法选取确诊为T1-3N0M0分期肾细胞癌且接受肾癌根治术、目前呈无瘤状态的40例患者入组,运用随机数字表法分为加用益气解毒方组(益气解毒方+IL-2+干扰素-α_2b)和免疫调节治疗组(IL-2+干扰素-α_2b),每组各20例。按照各组上述给药方案给予治疗,8周为1个疗程。治疗2个疗程后,运用尼莫地平法计算各组疗效积分比后得出治疗有效率,评价其临床常见症状改善情况;运用Karnofsky评分系统评价各组患者术后各阶段体力恢复状况;运用欧洲癌症治疗与研究组织生活品质核心问卷EORTC QLQ-C30(V3.0中文版)定量评估各组患者术后生活质量变化情况;同时根据美国国立肿瘤研究院(NCI)抗癌药物扩大通用毒性标准(CTC3.0版)评价各组患者接受治疗期间的不良反应情况。结果治疗后加用益气解毒方组在治疗有效率(95.0%vs 50.0%)、Karnofsky评分(87.64±6.51 vs 80.30±11.03)、EORTC QLQ-C30评分(68.79±10.57 vs 54.83±16.24)方面均显著高于免疫调节治疗组(P<0.05);不良反应方面,加用益气解毒方组患者发热(60.0%vs 80.0%)、恶心呕吐(50.0%vs 80.0%)、乏力(55.0%vs85.0%)、厌食(40.0%vs 65.0%)、腹泻(35.0%vs 60.0%)及关节疼痛(30.0%vs 50.0%)发生率均显著低于免疫调节治疗组(P<0.05)。结论肾癌根治术后益气解毒方联合细胞因子辅助治疗,能够有效降低细胞因子治疗不良反应、显著改善患者体力状况,有效提高患者生活质量及治疗满意度。

益气解毒方对转基因小鼠上皮细胞及基因影响

目的研究益气解毒方对TgN(p53mt-LMP1)/HT转基因小鼠的鼻腔和鼻咽粘膜上皮细胞增殖及肿瘤坏死因子受体相关因子2(TRAF2)和p16基因表达的影响。方法苏木素-伊红(H-E)染色法观察小鼠鼻腔和鼻咽粘膜上皮细胞增殖特征;免疫组织化学染色法检测小鼠鼻腔和鼻咽粘膜上皮细胞TRAF2、p16基因的表达水平,并采用蛋白印迹(Westernblot)对基因表达进行验证。结果与TgN(p53mt-LMP1)/HT小鼠诱癌生理盐水对照组(TIC组)比较,TgN(p53mt-LMP1)/HT小鼠诱癌益气解毒方干预组(TIM组鼻腔和鼻咽粘膜上皮增生不明显,癌前病变率显著下降(P<0.01);其TRAF2基因表达水平(TIC组、TIM组鼻腔的分别为129.45±9.53和160.96±11.04,鼻咽的分别为126.38±12.69和160.88±6.84)显著降低(P<0.01);p16基因表达水平(TIC组、TIM组鼻腔的分别为157.21±10.44和131.72±10.06,鼻咽的分别为155.41±11.77和132.63±10.22)显著增高(P<0.01)。TIM组的TRAF2和p16基因表达水平接近野生型C57BL/6J小鼠对照组(鼻腔和鼻咽的TRAF2基因表达水平分别为165.07±10.58和164.39±7.88,p16基因表达水平分别为129.62±12.16和129.12±11.67),差异无统计学意义。结论中药益气解毒方可阻逆二亚硝基哌嗪(DNP)对TgN(p53mt-LMP1)/HT小鼠鼻腔和鼻咽粘膜上皮细胞异常增殖的诱导效应,其阻逆作用的发挥与下调TRAF2基因表达和上调p16基因表达密切相关。

益气解毒化瘀方治疗溃疡性结肠炎患者的疗效及其对炎症反应、免疫功能的影响

[目的]观察益气解毒化瘀方治疗溃疡性结肠炎(UC)患者的效果,并分析其对患者机体内炎症反应、免疫功能的影响。[方法]94例UC患者按照数字表法随机分为观察组与对照组,各47例。2组患者入院后均予以对症支持治疗,对照组在此基础上予以美沙拉嗪口服治疗,观察组在对照组基础上予以益气解毒化瘀方治疗。比较2组患者治疗前后中医症状积分变化,采用Mayo指数和改良Baron评分分别评估2组患者治疗前后疾病活动度及肠镜检查结果,采用酶联免疫吸附法检测2组患者治疗前后IL-6、IL-8、TNF-α等炎症反应指标水平,采用流式细胞仪检测2组患者治疗前后Th17和Treg细胞水平,同时计算Th17/Treg值。[结果]治疗前观察组与对照组患者中医症状积分、Mayo指数、改良Baron评分及炎症反应指标比较均差异无统计学意义(P>0.05),治疗后2组患者中医症状积分、Mayo指数、改良Baron评分及炎症反应指标均明显下降(P<0.05),且观察组较对照组下降更为明显(P<0.05);治疗前2组患者Th17、Treg细胞水平及Th17/Treg比较差异无统计学意义(P>0.05),治疗后2组患者Th17、Th17/Treg均明显下降(P<0.05),而Treg细胞水平明显升高,且观察组较对照组下降和升高更为明显(P<0.05)。[结论]益气解毒化瘀方不但可减轻UC患者临床症状、疾病严重和肠道黏膜损伤程度,而且还可抑制肠道炎症反应和调节免疫功能。