拉米夫定耐药慢性乙型肝炎应用阿德福韦酯的疗效研究

目的观察拉米夫定耐药慢性乙型肝炎患者应用阿德福韦酯治疗的疗效及安全性。方法采用随机、双盲、拉米夫定对照的研究方法,选择86例慢性乙型肝炎患者作为研究对象,停用原来的拉米夫定,按1∶1随机口服阿德福韦酯10mg/d或拉米夫定100mg/d,治疗疗程6个月。分别观察两组血清生化学指标、HBVDNA水平、HBV血清学标志物变化以及不良反应的发生率。结果治疗3个月后,阿德福韦酯组和拉米夫定组HBVDNA应答率分别为65.1%(28例)和30.2%(13例),两组应答率比较差异有统计学意义(χ2=10.488,P=0.002);治疗6个月后,阿德福韦酯组和拉米夫定组的HBVDNA应答率分别为88.4%(38例)和51.2%(22例),两组应答率比较差异有统计学意义(χ2=14.113,P=0.000)。两组血清HBeAg阴转率比较差异无统计学意义(P=0.192)。服用阿德福韦酯或拉米夫定6个月,两组均无严重不良反应。结论阿德福韦酯治疗拉米夫定耐药慢性乙型肝炎具有较好的疗效,安全性好。

阿德福韦酯致肾小管酸中毒并低磷骨软化症3例临床分析

目的通过对3例阿德福韦酯致肾小管酸中毒(RTA)并低磷骨软化症病例临床特点及治疗的分析,提高对阿德福韦酯治疗中致肾小管功能障碍的认识。方法总结3例阿德福韦酯致RTA并继发性低磷骨软化症患者的临床资料及治疗。结果 3例患者均因"全身骨痛进行性加重"入院,来院时均卧床、行走困难。检查结果均提示血气偏酸(pH 7.329～7.381)、碱性尿(pH 6.5～8.0)、低磷血症(0.42～0.68mmol/L)、低血钾(3.08～3.5mmol/L)、碱性磷酸酶高(185.1～247.7U/L)、血钙及PTH正常,均有骨质疏松,病例1诊断为肾小管酸中毒,病例2、3有糖尿、蛋白尿、氨基酸尿,诊断为Fanconi综合征,3例患者均合并继发性低磷骨软化症。根据病史及各项检查结果,因患者均有长期使用阿德福韦酯治疗史,考虑肾小管损伤原因与阿德福韦酯有关。治疗上首先停用阿德福韦酯,改为其他抗病毒药物,并针对各自不同生化异常予以中性磷合剂、活性维生素D、枸橼酸钾及碳酸氢钠等相应对症处理,随访发现临床症状显著改善,骨痛减轻,可自行行走,生化指标逐渐恢复正常。结论临床上阿德福韦酯治疗乙型肝炎患者致肾功能损伤者并不少见,应用阿德福韦酯期间应常规进行肾功能和血电解质水平监测。临床上考虑肾小管酸中毒及有低磷血症的患者应考虑到药物性肾损伤的可能。

阿德福韦酯用于拉米夫定耐药慢性乙型肝炎的疗效研究

目的观察阿德福韦酯治疗拉米夫定耐药慢性乙型肝炎的疗效及安全性。方法采用随机、双盲、拉米夫定对照的研究方法,选择56名慢性乙型肝炎患者作为研究对象,停用原来的拉米夫定,按1∶1随机口服阿德福韦酯10mg/d或拉米夫定100mg/d,治疗疗程6个月。分别观察两组血清生化学指标、HBV DNA水平、HBV血清学标志物变化以及不良反应的发生率。结果治疗6个月后服用阿德福韦酯的患者血清HBV DNA水平均显著下降,有25例(89.3%)患者的血清HBV DNA有应答,ALT复常率为100%,均显著高于拉米夫定组。血清HBeAg阴转率两组间差异无显著性(P=0.237)。服用阿德福韦酯或拉米夫定6个月,两组均无严重不良反应。结论阿德福韦酯治疗拉米夫定耐药慢性乙型肝炎具有较好的疗效,安全性好。

阿德福韦酯片单用与联合干扰素α-2b治疗慢性乙型肝炎100例

目的单用阿德福韦酯(Adefovirdipivoxil,ADV)与联合干扰素α-2b(IFN-α-2b)治疗慢性乙型肝炎(CHB)疗效动态观察,提高好转率和治愈率,改善患者长期预后,减少肝硬化和肝细胞肝癌(HCC)的发生率。方法100例CHB患者随机等分为A、B两组,A组采用ADV和IFN-α-2b联合治疗方案;B组单用ADV治疗,疗程均为12个月。结果阿德福韦醋和IFN-α-2b联合治疗与单用阿德福韦酯的疗效相近。治后一年半复查,未发现肝硬化、肝癌。结论阿德福韦酯联合干扰素α-2b治疗慢性乙型肝炎在观察例数较少的情况下与单用阿德福韦酯疗效相近,其临床意义尚需进一步观察。

聚乙二醇干扰素α-2b或联合阿德福韦酯治疗慢性乙型肝炎患者的外周血象变化

目的观察聚乙二醇干扰素α-2b或联合阿德福韦酯治疗HBe Ag阳性慢性乙型肝炎(CHB)患者的外周血象变化。方法收集2012年6月至2013年9月安徽医科大学第一附属医院、安徽医科大学附属巢湖医院、安徽中医药大学第一附属医院、阜阳市第二人民医院、皖南医学院附属弋矶山医院等10家医院就诊的HBe Ag阳性的CHB患者102例,签署知情同意书,随机分为单药组(51例)和联合组(51例),治疗48周,停药后再随访24周。通过检测受试者基线(0周)、4周、8周、12周、24周、36周、48周、60周、72周的外周血象变化,观察2种治疗方案对外周血象的影响。结果治疗48周时,联合组患者的HBV DNA转阴率(76.60%)、ALT复常率(70.21%)高于单药组,差异有统计学意义(P<0.05)。不同时间点间白细胞(WBC)、中性粒细胞(N)、淋巴细胞(L)、红细胞(RBC)、血红蛋白(Hb)、血小板(PLT)变化不同,差异有统计学意义(P<0.05);Hb、PLT与组别之间有交互作用,差异有统计学意义(P<0.05)。单药组对N的影响较联合组更大,差异有统计学意义(P<0.05)。两组患者治疗期间WBC、N、L、PLT均有不同程度的下降,在第0~4周下降最明显,治疗期间趋于稳定,停药后很快恢复正常。结论联合治疗有一定优势,患者治疗期间外周血WBC、N、L、RBC都具有类似的下降趋势,但联合治疗对Hb、PLT有影响,呈可逆性,停药后很快恢复,治疗期间应严密监测。

乙型肝炎病毒基因型对阿德福韦酯抗病毒疗效影响

目的探讨乙型肝炎病毒（HBV）基因型对阿德福韦酯抗HBV疗效的影响。方法选择e抗原均阳性的慢性乙型肝炎患者36例为研究对象，均予以阿德福韦酯（10mg／d）抗病毒治疗48wk，治疗前检测其病毒基因型。观察治疗过程中的不良反应并比较不同基因型患者抗病毒的疗效。结果36例慢性乙型肝炎患者B型13例，C型23例，未发现HBV其它型别。HBVB型患者阿德福韦酯治疗48wk后病毒应答率、血清生物化学应答率、HBeAg阴转率及e抗原／抗体血清转换率均高于HBVC型患者，但两组差异无显著统计学意义（P〉0．05）。未发现明显的不良反应。结论HBVB和C型为我国优势基因型。HBV基因型可能不是预测阿德福韦酯抗病毒疗效的重要因素。没有检测出HBV其它基因型，需进一步扩大治疗病例深入探讨HBV基因型和抗病毒疗效的相关性。

替比夫定单用及联用阿德福韦酯抗病毒对比研究

目的:对替比夫定(LDT)初始单用及联用阿德福韦酯(ADV)治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎(CHB)抗病毒的长期效果、安全性进行回顾性研究。方法:选取本院收录的98例HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者,随机分为单一组(LDT,50例)和联合组(LDT加ADV48例)。初始单一组给予LDT 600mg/次/d,初始联合组在上述剂量基础上联合ADV 10mg/次/d。口服给药96周一个疗程后观察两组疗效、耐药发生率、不良反应情况,检测24周、48周和96周不同时间点的HBV血清学标志物、HBV DNA定量、肝功能、肾功能、肌酶等。结果:与单一组相比,联合组有效率和耐药发生率具有显著差异(P<0.01或P<0.05)。两组都未出现呼吸道感染、血肌酸激酶升高等不良反应。此外,随治疗时间延长,两组HBeAg阴转率逐渐增加,24周和48周两组差异无统计学意义(P>0.05),当96周时有显著差异(P<0.01)。而HBV-DNA和ALT水平随着时间延长降低,24周、48周和96周两组相比差异具有统计学意义(P<0.01)。结论:替比夫定联合阿德福韦酯抗病毒可延缓或避免耐药发生,同时发挥二者的特点和优势,提高临床治疗效果。

治疗乙肝药物阿德福韦酯的专利分析

阿德福韦酯是美国Gilead Science Inc.研发的新一代核苷酸类抗乙型肝炎病毒药物,能够用于治疗对拉米夫定耐药的患者。本文对阿德福韦酯全球专利进行分析,主要涉及专利申请量趋势和技术分支等方面。通过梳理其技术发展过程,为中国企业和研究结构提供抗乙肝药物科研决策提供数据支持,使其在药物研发、专利保护方面更加有针对性,从而赢得市场。

阿德福韦酯持续干预对HepG2.2.15细胞经典耐药突变的诱导作用

目的观察Hep G2.2.15细胞在不同浓度阿德福韦酯(ADV)持续诱导下发生经典耐药突变的情况,并探讨其产生耐药的机制。方法用不含或含0.01、0.1、1.0μmol/L ADV的培养基于12孔板中培养Hep G2.2.15细胞,每3d传代,共培养至110代,分别抽提细胞和上清中的HBV DNA,每10代取样1次。以不降解质粒的ATP依赖性DNA酶消化+滚环扩增+跨缺口PCR方法和单管巢式PCR方法分别扩增细胞内HBV ccc DNA和上清中HBV DNA的反转录酶(RT)区。以PCR产物直接测序结合克隆测序法(20个克隆/样本)分析细胞内HBV ccc DNA和上清HBV DNA的RT区是否产生经典ADV耐药突变。结果未经药物处理的对照组持续稳定表达HBV DNA。0.01μmol/L ADV组和0.1μmol/L ADV组随着ADV干预时间的延长,细胞内总HBV DNA、ccc DNA及上清中HBV DNA的载量持续下降。0.01μmol/L ADV组细胞内和上清中至110代仍未检测出耐药变异,0.1μmol/L ADV组细胞内和上清中在110代时检测到RT区发生rt A181V+N236T变异。1.0μmol/L ADV组由于细胞生长受到抑制于第15代时停止培养。结论 Hep G2.2.15细胞内存在HBV ccc DNA循环池,用含适量浓度ADV的培养基持续培养可以诱导Hep G2.2.15细胞发生经典耐药突变。

阿德福韦酯长疗程治疗慢性乙型肝炎的疗效及安全性

目的探讨阿德福韦酯(adefovir dipivoxil,ADV)长期治疗慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B,CHB)的疗效及安全性。方法对使用ADV治疗CHB6年的结果进行回顾性研究,评价其疗效和安全性。结果 e抗原(HBeAg)阳性CHB患者HBeAg转阴率和HBeAg血清学转换率随着治疗时间延长逐年升高,6年累积达91.26%和45.63%。HBeAg阳性、HBeAg阴性CHB和乙肝肝硬化患者ALT复常率均在治疗第3年达到峰值。HBeAg阳性CHB患者HBVDNA转阴率治疗第4年达峰值。HBeAg阴性CHB和乙肝肝硬化患者HBVDNA转阴率均在第2年达峰值,此后因乙肝病毒耐药突变率逐年升高而有所降低。CHB患者6年累积耐药率18.47%,乙肝肝硬化患者6年累积耐药率40.91%,乙肝肝硬化耐药率明显高于CHB患者,差异有统计学意义(P<0.05)。发现低磷血症46例,其中CHB患者36例,乙肝肝硬化患者10例,两者低磷血症发生率差异无统计学意义(P>0.05)。低磷血症以轻中度为主占78.26%,重度占21.74%。发现血肌酐(Cr)升高22例,其中CHB患者18例,乙肝肝硬化患者4例,CHB与乙肝肝硬化患者Cr升高率差异无统计学意义(P>0.05)。结论 ADV治疗CHB疗效确切,但随治疗时间延长耐药率逐年升高,对疗效造成影响,发现病毒学突破时应及时进行乙肝病毒耐药基因突变检测。长期使用ADV可以引起肾功能损害和低磷血症,应定期监测Cr和血清无机磷。

阿德福韦酯治疗拉米夫定耐药性HBeAg阳性慢性乙型肝炎的疗效及安全性分析

目的观察并分析阿德福韦酯(ADV)治疗拉米夫定(LAM)耐药性乙肝病毒e抗原(HBeAg)阳性慢性乙型肝炎的疗效及安全性。方法选择2006年6月至2007年6月期间来自我院的76例LAM耐药性HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者,分别采用ADV及LAM继续治疗。治疗1年后,分别观察两组的血清丙氨酸转氨酶(ALT)、HBeAg、乙肝病毒(HBV)DNA变化情况,并进行安全性分析。结果治疗1年后,两组患者HBeAg转阴率比较,差异无统计学意义(P>0.05),而ADV组的血清ALT复常率明显高于LAM组,差异有统计学意义(P<0.05)。ADV组HBVDNA水平明显下降,且显著低于LAM组治疗后HBVDNA水平,差异有统计学意义(P<0.05)。两组均未见严重不良反应。结论ADV治疗LAM耐药性HBeAg阳性慢性乙型肝炎具有良好的临床疗效及安全性。

蕲艾煎剂联合阿德福韦酯治疗慢性乙型肝炎肝纤维化随机平行对照研究

[目的]观察蕲艾煎剂联合阿德福韦酯治疗慢性乙型肝炎肝纤维化疗效。[方法]使用随机平行对照方法,将172例门诊患者按就诊顺序编号法随机分为两组。对照组86例阿德福韦酯片,10mg/次,1次/d,口服。治疗组86例蕲艾煎剂,水煎50mL/次,1剂/次,3次/d,口服。西药治疗同对照组。连续治疗30d为1疗程。观测临床症状、血清肝纤维化指标(HA、LN、PCIII、IV-C)、不良反应。连续治疗6疗程,判定疗效。[结果]治疗组显效43例,有效37例,无效6例,总有效率93.02%。对照组显效35例,有效26例,无效25例,总有效率70.93%。治疗组疗效优于对照组(P<0.05)。血清肝纤维化指标改善治疗组优于对照组(P<0.05)。[结论]蕲艾煎剂联合阿德福韦酯治疗慢性乙型肝炎肝纤维化疗效显著,值得推广。

聚乙二醇干扰素单用或联合核苷（酸）类似物治疗慢性乙型肝炎疗效与安全性的荟萃分析

目的比较聚乙二醇干扰素（Peg-IFN）联合核苷（酸）类似物（NAs）及Peg-IFN单药治疗慢性乙型肝炎的疗效与安全性。方法检索1990年至2011年8月1日PubMed、OVID、EMBASE、万方数据库、CNKI、维普全文数据库等，纳入Peg-IFN单用及联合NAs治疗慢性乙型肝炎的随机对照临床试验。采用比值比（OR）为疗效分析统计量，记录95％可信区间（CI），用RevMan5．0软件对符合纳入标准的12个试验通过固定效应模型或随机效应模型进行荟萃分析，比较治疗结束时及随访结束时的生物化学应答率、病毒学应答率和随访结束时的HBeAg阴转率、HBsAg阴转率及不良反应发生率。结果治疗结束时，联合治疗组的生物化学应答率高于单药治疗组（51．1％比38．9%，OR=1．63，95％CI为1．33～2．01，P〈0．01）;无论是联用拉米夫定（65．90／0比34．％，OR=3．57，95％CI为1．83～6．95，P〈0．01）还是陋糯福韦酯（57．5％比30．％，OR=3．15，95％CI为1．66～5．95，P〈0．01），联合治疗组的生物化学应答率均高于单药治疗组。治疗结束时，联合治疗组的病毒学应答率高于单药治疗组（67．4%比36．8%，OR=3．70，95％CI为2．42～5．63，P〈0．01），且无论是联用拉米夫定（65．9％比34．9%，OR=3．57，95％CI为1．83～6．95，P〈0．01）还是阿德福韦酯（74．6％比46．2%，OR=3．66，95％CI为2．13～6．30，P〈0．01）均高于单药治疗组。随访结束时，联合治疗组持续生物化学应答率较单药治疗组高（47．6％比42．1％，OR=1．28，95％CI为1．05～1．55，P〈0．05），且联合拉米夫定组的持续生物化学应答率高于单药治疗组（47．3％比41．0％，OR=1．33，95％CI为1．08～1．63，P〈0．01），而联合阿德福韦酯组则无明显优势（50．％比54．5％，OR=0．87，95％CI为0．46-1．65，P〉0．05）。随访结束时，除联用阿德福韦酯组在HBeAg转阴率的比较中显示联合治疗组高于单药治疗组外（75．4％比46．90%，OR=3．55，95％a为1．67～7．53，P〈0．01），联合拉米夫定组HBeAg阴转率，以及单药治疗组与联合治疗组的HBsAg阴转率、不良反应发生率差异均无统计学意义（P值均〉0．05）。结论治疗结束时，Peg-IFN联合NAs治疗可提高慢生乙型肝炎患者生物化学应答率及病毒学应答率，且Peg-IFN联合阿德福韦酯治疗组的HBeAg阴转率高于单药治疗组。

不规范停用阿德福韦酯后肝炎急性加重1例原因分析

阿德福韦酯在未达到治疗终点时突然停药，会出现肝炎复发。复发时肝功能损害程度多数不超过治疗前水平，但有极少数患者肝功能迅速恶化，称为急性加重，其原因不明。我们对1例治疗成功的急性加重患者的系列血清进行检测，连续随访观察复发前后患者肝功能改变、血清HBV DNA载量、免疫功能和病毒序列变异，分析这些指标动态变化之间的关系，分析加重原因。

核苷（酸）类药物治疗慢性乙型肝炎患者不同巩固治疗期的停药复发率

目的探讨核苷（酸）类药物治疗慢性乙型肝炎（CHB）患者达停药标准后不同巩固治疗期的停药复发率差异。方法回顾性分析接受核苷（酸）类药物（NAs）治疗达到停药标准后停药的102例CHB患者资料，停药后按巩固治疗期长短分组比较不同组的停药复发率。采用乘积限法（Kaplan—Meiermethod）计算累计复发率，采用时序检验（Logranktest）进行累计复发率的比较。结果患者停药后第6、12、18、24、36、48月的累计复发率，达标组分别为52．3％、70．O％、74．3％、76．7％、82．4％、88．4％，达标后延长疗程组分别为24．0％、38．8％、40．6％、43．3％、43．3％、43．3％。结果表明达标后延长疗程组的累计复发率明显低于达标组。患者停药后第6、12、18、24、36、48月的累计复发率，达标＋12月组分别为35．0％、48．2％、51．9％、57．9％、57．9％、57．9％，达标＋24月组分别为18．1％、30．7％、30．7％、30．7％、30．7％，达标＋36月组分别为7．1％、21．4％、21．4％、21．4％。结果表明达标＋12月组累计复发率最高，达标＋24月组次之，达标＋36月组最低。达标组、达标＋12月组、达标＋24月组、达标＋36月组四组患者停药后随访期间复发总例数分别为26例、21例、5例、3例。结论接受NAs抗病毒治疗的CHB患者，达2010年指南停药标准后应适当延长巩固治疗期，以减少停药后复发。

阿德福韦酯致范可尼综合征2例分析

一、病例资料：病例1：患者男性，42岁。因“发现HBsAg阳性18年，乏力2年余，腰痛2月”于2013年12月就诊。18年前发现HBsAg阳性，HBVDNA〉1×108IU／ml、氨基转移酶异常，服用拉米夫定100mg，1次／d。17年前，患者HBV DNA水平正常，停拉米夫定。5年余前，患者因“乏力不适”入重庆医科大学第二附属医院感染科住院。