取代非环核苷混膦酸酯类衍生物的合成及生物活性

为寻找抗乙肝病毒(HBV)取代非环核苷混膦酸酯有效的结构优化策略。以阿德福韦单L-氨基酸酯和单非甾体药物羧酸酯为先导化合物,结合核苷类似物阿巴卡韦与阿拉莫韦的结构特征,采用亚结构拼合原理设计并合成了6-取代嘌呤非环核苷膦酸单L-氨基酸酯、单非甾体药物羧酸酯前药(9a^9l),其结构经1H NMR,ESI-MS,ESI-HRMS确证。采用HepG2 2.2.15细胞株、HK-2细胞株进行了目标化合物抗HBV活性以及肾细胞毒性评价。结果表明,化合物9a具有较强的抗病毒活性与作用选择性(EC500.48μmol/L,SI 763.72),具有较低的肾细胞毒性以及较高的化学与酶学稳定性,值得进一步深入研究。

阿米福韦类似物及其前药的设计、合成与生物活性

目的对新型抗乙肝药物阿米福韦进行结构改造,设计合成新的前药。方法以2-氯乙醇为原料,经氯甲基化、取代、缩合、烃化、水解、缩合得到目标产物。结果合成了11个新结构化合物,并经1H-NMR、13C-NMR、MS确证结构。体外抗乙肝病毒活性测试结果显示,阿米福韦异丙基碳酸酯的抗病毒活性显著提高,为阿米福韦的100倍。结论阿米福韦碳酸酯能够更好的释放活性药物,提高抗病毒活性。

富马酸阿米福韦酯的合成改进

目的:改进富马酸阿米福韦酯的合成工艺,提高合成收率。方法:以2-氨基-6-氯嘌呤与对甲氧基苯硫酚缩合、与2-氯乙氧基甲基膦酸二乙酯(II)缩合、水解、与氯甲基异丙基碳酸酯缩合得阿米福韦酯,再和富马酸成盐制得新型抗乙肝药物富马酸阿米福韦酯。结果:总收率从8.9%提高到15.6%(以2-氨基-6-氯嘌呤计)。结论:通过对富马酸阿米福韦酯的合成的改进,减少了反应步骤,提高了收率,降低了成本。产物经元素分析、1H-NMR、13C-NMR、MS结构确证。