药物化学课程思政教学案例设计——以盐酸安妥沙星研发为例

为落实立德树人根本任务,培养德才兼备的药学技能型人才,将药物化学课程中“我国自主创新药——盐酸安妥沙星的研发史”设计为课程思政教学案例,通过案例设计、问题导向、讨论等多情景教学,激发学生的学习兴趣,增强学生民族自信,培养学生的科学探索精神和创新意识,充分发挥课程教学与思政教育的协同作用。

前列舒通胶囊联合盐酸安妥沙星治疗精囊炎合并血精症的临床效果

目的观察前列舒通胶囊联合盐酸安妥沙星治疗精囊炎合并血精症的临床效果。方法回顾性选取2019年2月—2021年8月蚌埠医学院第二附属医院收治的精囊炎合并血精症患者68例,根据治疗方法不同分为观察组(n=31)和对照组(n=33)。对照组给予盐酸安妥沙星治疗,观察组给予前列舒通胶囊联合盐酸安妥沙星治疗,疗程均为4周。比较2组临床疗效,治疗前后相关临床指标、临床症状改善情况及不良反应。结果观察组治疗总有效率为93.55%,高于对照组的72.72%(χ^(2)=4.868,P=0.027);治疗4周后,2组精液红细胞计数、白细胞计数及精囊腺体积较治疗前均减小,且观察组低于对照组(P<0.05或P<0.01);2组美国国立卫生研究院慢性前列腺炎症状评分表(NIH-CPSI)中疼痛、排尿症状、生活质量评分及总评分较治疗前降低,且观察组低于对照组(P均<0.01);观察组与对照组不良发应总发生率比较差异无统计学意义(12.90%vs.15.15%,χ^(2)=0.067,P=0.796)。结论前列舒通胶囊联合盐酸安妥沙星治疗精囊炎合并血精症的效果确切,可提高患者治愈率,改善其临床症状,安全性好,值得临床推广应用。

安妥沙星琼脂稀释法体外抗菌活性测定临界浓度初步研究

目的确定安妥沙星对葡萄球菌属、肠杆菌科、非发酵菌及嗜血菌属的琼脂稀释法体外抗菌活性测定临界浓度。方法采用标准琼脂二倍稀释法测定安妥沙星对临床常见致病菌的最小抑菌浓度值,并与临床常用的氟喹诺酮类药物相比较分析,结合人体药代动力学参数,初步确定安妥沙星对常见细菌的临界浓度。结果对临床分离致病菌的MIC测定值显示,安妥沙星的抗菌作用与左氧氟沙星接近,安妥沙星体外抗菌活性与左氧氟沙星相关性最好,安妥沙星一次口服300mg后药代动力学参数与左氧氟沙星一次口服400mg相似,综合PK/PD理论,初步设定安妥沙星琼脂稀释法体外抗菌活性测定的临界浓度为,嗜血菌敏感临界浓度为≤1,其它细菌敏感、中介与耐药临界浓度分别为≤2、4和≥8mg/L。结论通过体外抗菌活性比较,结合药代动力学/药效学理论,初步确定了安妥沙星琼脂稀释法体外抗菌活性测定对常见细菌的临界浓度,供临床应用参考与验证。

单次口服盐酸安妥沙星片在健康人体的耐受性

目的评价健康男性受试者口服不同剂量盐酸安妥沙星(氟喹诺酮类抗生素)的安全性及耐受性。方法采用开放、非对照、单一剂量递增的单中心临床研究,36名符合要求的受试者,分别单次服用盐酸安妥沙星50、100、200、400和500mg;用药后定时对受试者进行临床观察、实验室检查和心电图、脑电图描记。结果36名受试者全部完成了研究,其中有1例受试者用药后6h心电图QT间期延长,24h恢复正常,不能除外与研究药物的关系;其他受试者无不良事件出现。结论单次应用盐酸安妥沙星是安全的,耐受性良好。

非甾体抗炎药对安妥沙星在大鼠体内药动学的影响

目的:研究非甾体抗炎药双氯芬酸和吲哚美辛对安妥沙星在大鼠体内的药动学行为的影响。方法:大鼠单用安妥沙星(7.5 mg.kg-1,iv)以及与双氯芬酸(20 mg.kg-1,iv)或吲哚美辛(3 mg.kg-1,iv)合用后,测定血浆中安妥沙星浓度和尿中累积排泄量,计算相应的药动学参数。结果:与单用安妥沙星比较,合用双氯芬酸使大鼠血浆中安妥沙星药物浓度显著增加,安妥沙星的AUC也显著增加[(531.57±87.94)vs.(405.61±14.01)μg.min.mL-1,P<0.05],其血浆清除率和肾清除率分别减少了30%[(14.43±2.33)vs.(18.51±0.62)mL.kg-1.min-1,P<0.05]和50%[(3.16±0.79)vs.(6.07±0.81)mL.kg-1.min-1,P<0.01]。而吲哚美辛不影响安妥沙星在大鼠体内的药动学行为。结论:双氯芬酸能显著影响安妥沙星在大鼠体内的药动学行为。

盐酸安妥沙星片剂与盐酸左氧氟沙星片剂随机、双盲、双模拟治疗急性呼吸道感染的Ⅲ期临床研究

目的评价盐酸安妥沙星片剂治疗急性呼吸道感染的安全性和有效性。方法采用随机对照、双盲双模拟、平行对照的试验设计。选用40例急性呼吸道感染病人,随机分为2组,每组20例,试验组予盐酸安妥沙星片剂和安慰剂,对照组予左氧氟沙星片剂和安慰剂,每日服药2次,每次间隔12h,疗程均为7～14d。结果盐酸安妥沙星片剂与盐酸左氧氟沙星片剂相比,具有相似的临床疗效、细菌学疗效和不良反应发生率,经统计学比较两组间无显著差别。结论盐酸安妥沙星片剂治疗呼吸道感染疗效确切,安全性好。

HPLC法测定大鼠血浆和胆汁中安妥沙星浓度及其药代动力学

目的：建立大鼠血浆和胆汁中安妥沙星浓度的HPLC-UV测定方法。方法：样品经高氟酸处理后进行HPLC-UV分析。色谱柱Diamonsil^TM C18（5μm，150mm×4．6mmID），流动相：0．05mol／LKH2PO4（pH=3）-乙腈-三乙胺（84：16：1．4），流速：1．5mL／min，紫外检测波长：297nm。测定大鼠静脉注射安妥沙星7．5mg／kg后的血药浓度变化和胆汁累积排泄率。结果：安妥沙星在血浆中的线性范围为0．1～12．8m／mL，在胆汁中的线性范围为0．1～25．6μg/mL，定量下限（LLOQ）均为0．1μg／mL，日内和日间RSD均小于15％，准确度（relative error，RE）为-3．01％～7．50％。血浆中回收率大于70％，胆汁中回收率大于90％。大鼠静注7．5mg／kg安妥沙星后AUC0-6为（313．75±47．28）μg·min／mL，t1／2为（122．03±23．03）min，CL为（20．06±4．84）mL／（kg·min），6h胆汁累积排泄率为（3．03±0．43）％。结论：该方法经考察符合生物样品的测定要求，可应用于大鼠体内安妥沙星血液和胆汁中浓度的测定和药代动力学研究，胆汁排泄为安妥沙星一条重要的消除途径。

抗菌药物治疗急性细菌性感染的非劣效试验设计及其定量分析

目的:以氟喹诺酮类药物盐酸安妥沙星片剂临床研究为实例,对抗菌药物治疗急性细菌性感染进行非劣效试验设计,并对研究结果进行定量分析。方法:以左氧氟沙星片剂为对照,采用随机、双盲双模拟、多中心、平行对照、非劣效临床研究。安妥沙星组、左氧氟沙星组各360例。两药均为口服用药,安妥沙星组每日服用盐酸安妥沙星片200mg,首剂加倍;左氧氟沙星组每次200mg,q12h;疗程7～14d。按双模拟方法编盲,以临床有效率为主要疗效指标,非劣效标准(δ)设为0.15(15%)。结果:安妥沙星临床有效率为95.1%,细菌清除率96.4%,不良反应发生率为8.1%;左氧氟沙星临床有效率96.6%,细菌清除率97.6%,不良反应发生率为8.1%。临床有效率组间差异[-0.015,95%CI为-0.045,0.015],试验组非劣效于对照组(P<0.05)。结论:安妥沙星片治疗常见急性细菌性呼吸道、泌尿道和皮肤软组织感染疗效确切,疗效不劣于对照药左氧氟沙星,患者耐受性好,未发现严重不良反应。

安妥沙星延长离体豚鼠心肌动作电位

目的观察氟喹诺酮类抗菌药安妥沙星(ATFX)对豚鼠心肌动作电位的影响。方法微电极记录豚鼠右心室乳头肌动作电位。结果(1)当刺激周长为1000 ms时,各浓度的司帕沙星(SPX)均显著性延长APD50和APD90(P<0.05),而左氧氟沙星(LVFX)和ATFX在浓度超过10μmol/L时明显延长APD90(P<0.05),且ATFX延长APD90的效应明显弱于LVFX和SPX。(2)用E-4031阻断IKr电流,ATFX延长APD90的效应部分被逆转;而用Chro-manol 293B阻断IKs电流,ATFX延长APD90的效应仍存在(P<0.05);但E-4031和Chromanol 293B共同作用阻断IK电流后,ATFX延长APD90的效应可明显被逆转。(3)在药物浓度为10μmol/L时,随着刺激周长的延长,3种药物虽呈不同程度延长APD90,但相差无显著性,提示药物引起的APD延长无明显的频率依赖性。结论ATFX可能通过抑制IKr电流而延长APD,但其效应明显弱于LVFX和SPX。

HPLC法检测盐酸安妥沙星中对映体杂质(英文)

首次建立了一种灵敏、简便、准确的采用手性配位交换 RP- HPL C与 UV联用检测盐酸安妥沙星中对映体杂质的方法。以 C18为固定相 ,含 2 0 mmol/ L L -异亮氨酸和 5 mmol/ L硫酸铜的水溶液为手性流动相添加剂 ,手性流动相添加剂 -甲醇 (80∶ 2 0 )为流动相 ,检测波长为 2 97nm,流速 :1.0 ml/ min。非手性固定相 ODS色谱柱可在 10 min内将两对映体良好分离 ,方法灵敏 ,精确。

安妥沙星纸片扩散法外抗菌活性测定折点初步研究

目的:确定安妥沙星对葡萄球菌属、肠杆菌科、非发酵菌及嗜血杆菌属的纸片扩散法体外抗菌活性测定折点。方法:采用标准琼脂二倍稀释法与纸片扩散法(5μg和10μg)测定安妥沙星对临床常见致病菌的敏感性,并与临床常用的氟喹诺酮类药物相比较分析,结合人体药代动力学参数,利用MIC与抑菌圈直径散点图,初步确定安妥沙星纸片扩散法对常见细菌的折点。结果:安妥沙星的体外抗菌作用与左氧氟沙星接近且相关性最好,根据安妥沙星琼脂稀释法体外抗菌活性测定的临界浓度(嗜血杆菌敏感临界浓度为≤1mg/L,其他细菌敏感、中介与耐药临界浓度分别为≤2、4、≥8mg/L),利用MIC与抑菌圈直径散点图初步确定安妥沙星(10μg)纸片对嗜血杆菌抑菌圈直径≥21mm为敏感,其它菌种耐药、中介与敏感的抑菌圈直径分别为≤14mm、15～17mm和≥18mm。标准菌株质控范围分别为大肠埃希菌ATCC2592224～31mm,铜绿假单胞菌ATCC2785322～26mm,金黄色葡萄球菌ATCC2592322～28mm。结论:通过体外抗菌活性比较,利用MIC与抑菌圈直径散点图,初步确定了安妥沙星纸片扩散法体外抗菌活性测定对常见细菌的折点,供临床应用参考与验证。

固相萃取-液相串联质谱测定人血浆中安妥沙星的药物浓度

建立了专属性更高的固相萃取(SPE)-高效液相三重四级杆质谱(LC-MS/MS)测定人血浆中安妥沙星的方法。血浆样品经弱阴离子固相萃取柱净化后,洗脱吹干,复溶后进行检测。采用Agilent Eclipse plusC8色谱柱,流动相为10mmol/L乙酸铵(pH 3.5)-甲醇(35∶65,V/V),流速为0.35mL/min,选择离子检测,线性范围为7.0～5080μg/L,R>0.996,检出限0.5μg/L,绝对回收率>77.6%,日间相对标准偏差<7.9%。将本方法用于受试者给药后的血药浓度测定,结果满意。

盐酸安妥沙星对金黄色葡萄球菌和大肠埃希菌持续效应研究

目的:研究新型氟喹诺酮类药物盐酸安妥沙星(antofloxacin hydrochloride,ANTO)对金黄色葡萄球菌和大肠埃希菌的持续效应:抗生素后效应(PAEs)、抗生素后亚抑菌浓度效应(PASMEs)和抗生素亚抑菌浓度效应(SMEs)。方法:采用宏量肉汤稀释法测定最小抑菌浓度(minimal inhibitory concentrations,MIC)。35℃环境中细菌暴露于抗菌药物2h后用稀释法去除抗菌药物,以活菌计数法计数作细菌生长曲线,计算PAEs、PASMEs和SMEs。结果:盐酸安妥沙星对金黄色葡萄球菌和大肠埃希菌均呈现明显的PAEs、PASMEs和SMEs,且PASMEs和SMEs均呈现明显的浓度依赖特点。结论:盐酸安妥沙星对金黄色葡萄球菌和大肠埃希菌均可产生明显的PAEs、PASMEs和SMEs,提示制定给药方案时可考虑适当延长给药时间间隔。

星点设计-效应面法优化及制备安妥沙星眼用温度敏感原位凝胶

目的:探讨星点设计-效应面法优化安妥沙星眼用温度敏感原位凝胶处方。方法:以泊洛沙姆407与泊洛沙姆188为材料,以模拟泪液稀释前后的溶液-凝胶相转变温度为考察指标,采用二项式模型描述各因素与指标间的数学关系,根据二项式模型绘制效应面图及等高线图,通过重叠等高线图确定优化处方并进行验证。结果:安妥沙星眼用温度敏感原位凝胶优化后的处方为22.5%泊洛沙姆407与1.0%泊洛沙姆188;优化处方在室温下是自由流动的液体,经泪液稀释后能发生相转变形成凝胶。结论:安妥沙星眼用温度敏感原位凝胶符合眼部用药要求,具有实际的临床意义和应用价值。

安妥沙星治疗自发性腹膜炎的疗效和安全性观察

目的:观察安妥沙星对社区获得非复杂性肝硬化自发性腹膜炎的疗效和治疗安全性。方法:51例自发性腹膜炎患者均为社区获得、非复杂性肝硬化患者,随机分为观察组24例和对照组27例,其中对照组静脉使用头孢噻肟每次2 g,每天2次,共10 d;观察组口服安妥沙星片,首日1次400 mg,以后9 d每天1次200 mg。结果:观察组口服安妥沙星片10 d后丙氨酸氨基转移酶和总胆红素均较治疗前降低(P<0.05),白蛋白较治疗前升高(P<0.01),而肌酐和凝血酶原时间均无明显变化(P>0.05),QT间期无延长,2组治疗有效率差异无统计学意义(P>0.05)。结论:口服安妥沙星治疗非复杂性肝硬化自发性腹膜炎安全有效。

高效液相色谱法测定家兔血浆中安妥沙星浓度及药代动力学参数

目的:建立测定家兔血浆中安妥沙星浓度的高效液相色谱方法,探讨安妥沙星在家兔体内的药代动力学特征。方法:取安妥沙星片,按25 mg/kg剂量,研细,分散于0.5%羧甲基纤维素钠溶液中,给家兔灌胃,采血,血样经高氯酸处理后进行高效液相色谱法分析。色谱柱条件:Phenomenex C18柱(250 mm×4.6 mm,4μm);乙腈∶50 mmol/L枸橼酸溶液∶1 mol/L醋酸胺溶液(19∶80∶1,体积比)为流动相,流速1.0 ml/min;检测波长为295 nm,柱温40℃。结果:安妥沙星在家兔血浆中的线性范围为0.164~10.5μg/ml,最低定量限为0.164μg/ml。日内及日间变异均<10%,准确度相对误差<5%。血浆中回收率>80%。实验条件下安妥沙星在家兔体内的药代动力学参数:血药浓度时间曲线下面积为(46.17±13.99)mg·L^(-1)·h~(^(-1)),达峰时间为(0.9±0.14)h,峰浓度为(5.15±0.54)mg/L,生物半衰期为(11.98±4.02)h,清除率为(0.58±0.19)L·kg^(-1)·h^(-1)。结论:该方法经考察符合生物样品的测定要求,可用于测定家兔血浆安妥沙星浓度和药代动力学的研究。

HPLC对盐酸安妥沙星含量及有关物质测定的研究

目的 建立盐酸安妥沙星含量及其有关物质检查的高效液相色谱法。方法采用YMC-Pack ODS-AM（4.6mm×150mm,5μm）色谱柱,0.05mol·L^-1磷酸二氢钾（含0.005mol·L^-1己烷磺酸钠,0.007%EDTA,pH2.4±0.1）-乙腈（84∶16）为流动相,检测波长：297nm,流速1mL.min-1。结果实验表明,安妥沙星在20.0-3000.6mg·L^-1内,峰面积与浓度呈良好的线性关系（r=0.9999）,检出限为0.06ng。结论方法准确、简便、专属,能有效控制盐酸安妥沙星的质量色谱法。

盐酸安妥沙星注射液与几种常用输液配伍的稳定性

目的考察盐酸安妥沙星注射液与4种常用输液(5%葡萄糖注射液、10%葡萄糖注射液、0.9%氯化钠注射液、葡萄糖氯化钠注射液)配伍后的稳定性。方法采用高效液相色谱法考察盐酸安妥沙星注射液与上述4种输液配伍后6 h内含量的变化情况,同时观察外观并测定pH值。结果室温放置6 h内,各配伍溶液外观性状,pH值及含量均无明显变化。结论盐酸安妥沙星注射液与4种常用输液配伍后室温放置6 h内稳定。

安妥沙星晶体结构及荧光性能(英文)

以盐酸安妥沙星为原料,通过脱HCl反应制备了安妥沙星游离碱,在乙腈-甲醇混合溶剂中培养出单晶,经单晶X衍射测得其晶体结构属于三斜晶系,空间群为P1-,晶胞参数:a=0.66307(13)nm,b=0.89839(18)nm,c=1.5690(3)nm;α=75.12(3)°,β=87.92(3)°,γ=77.57(3)°.安妥沙星的溶液无荧光,但其晶体在360nm波长光激发下发射较强的绿光,最大发射波长位于510nm,存在明显的聚集诱导荧光增强效应,表明晶体内分子间的堆积及其相互作用有效地提高了荧光量子产率.该研究为进一步探索安妥沙星的构效关系及同类结构新药的设计提供了重要的参考.

紫外分光光度法测定盐酸安妥沙星片中主药的含量

目的建立以紫外分光光度法测定盐酸安妥沙星片中主药含量的方法。方法以盐酸溶液为空白,在297 nm波长处照分光光度法测定盐酸安妥沙星的吸收度。结果安妥沙星检测浓度的线性范围为3.02～10.57 mg.L-1(r=0.999 7);平均回收率为99.93%,RSD=0.66%。结论该方法快捷、简便、灵敏度高,可用于该制剂的含量测定。