噁唑烷酮—喹诺酮杂合物的研究进展

由于细菌耐药现象的日益严重,近些年来对新型抗菌药的需求不断增长。利用拼合原理将两种药物通过一定的方式连接而成的多靶点杂合物,为扩大药物的抗菌谱、增强药物对耐药菌的有效性及降低耐药性的出现提供了可能,已成为研发新型抗菌药物的一种新策略。与此同时,噁唑烷酮类和喹诺酮类抗菌药以其独特的作用机制和抗菌谱互补的特点吸引了研究者的关注,因此他们将这两类抗菌药物的药效基团进行拼合形成了一系列的噁唑烷酮—喹诺酮杂合物,并已表明它们对多种敏感和耐药菌株均有活性。本文就此类杂合物的设计合成、抗菌活性及目前处于临床研究阶段的噁唑烷酮—喹诺酮杂合物——咔哒唑胺的研究进展作一综述。

气相色谱法测定咔哒唑胺原料药中8种残留溶剂的含量

目的建立测定咔哒唑胺原料药中8种残留溶剂含量的气相色谱法。方法采用DB-624毛细管色谱柱(75 m×0.53 mm,3.0 mm),溶液直接进样,以N-甲基吡咯烷酮为溶剂,程序升温,载气为氮气,流速为3.0 mL·min^(-1),氢火焰离子化检测器,进样口温度为220℃,检测器温度为300℃,分流比为10∶1。结果甲醇、乙醇、丙酮、异丙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、二甲基亚砜和二甲基甲酰胺的线性范围分别为1.021~51.05(r=0.9992)、1.660~83.00(r=0.9999)、2.402~120.1(r=1.000)、1.087~54.35(r=1.000)、1.137~56.85(r=0.9999)、1.557~77.85(r=0.9998)、2.224~111.2(r=1.000)、2.020~101.0 μg·mL^(-1)(r=1.000);平均回收率在93.44%~98.52%,RSD在0.32%~1.8%;定量限在1.021~2.402 μg·mL^(-1),检测限在0.340~0.801 μg·mL^(-1)。结论本法简便、准确、重复性好,可用于咔哒唑胺原料药中残留溶剂的同时检测。

甲硝唑与不同抗菌药物联合对艰难梭菌体外抗菌活性对比研究

目的不同种类抗菌药物会以不同的作用机制对艰难梭菌(难辨梭状芽孢杆菌,clostridium difficile,CD)起效,因此联合用药在临床上比较常见。探讨甲硝唑与卡达唑胺、非达霉素、万古霉素分别联用对临床分离的CD的体外抗菌活性,为临床联合用药提供实验依据。方法将甲硝唑与卡达唑胺、非达霉素、万古霉素在体外单独以及分别联用作用于32株CD菌株,采用琼脂二倍稀释法,测定最低抑菌浓度(minimum inhibitory concentration,MIC)、计算部分抑菌浓度指数(fractional inhibitory concentration,FIC),绘制杀菌曲线。评价甲硝唑与其他3种抗菌药物分别联合应用的体外抗菌活性。结果万古霉素与甲硝唑联合后18.8%为相加作用,无拮抗作用,MIC值无明显改变;卡达唑胺联合甲硝唑后89.1%为协同作用,卡达唑胺的MIC50、MIC90值分别下降为单用时的60.0%和50.0%;非达霉素联合甲硝唑后90.6%为协同作用,非达霉素的MIC50、MIC90值分别下降为单用时的50.0%和12.8%。结论卡达唑胺、非达霉素分别与甲硝唑在体外联合均具有协同抗菌作用,能降低对CD的MIC,而万古霉素联合甲硝唑MIC无明显改变。

咔哒唑胺的合成

1,2-二氟-4-硝基苯与苯甲醇反应后,经三氯化铁与水合肼还原硝基得4-苄氧基-3-氟苯胺,经酰胺化后,以二(三甲基硅基)氨基锂为碱经环合反应得(5R)-3-(4-苄氧基-3-氟苯基)-5-羟甲基噁唑烷-2-酮,经脱保护、与1-氧-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-羧酸苄酯发生亲核取代反应、再经催化氢化脱保护得(5R)-3-[3-氟-4-[(4-羟基哌啶-4-基)甲氧基]-苯基]-5-羟甲基噁唑烷-2-酮,与7-氯-1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉甲酸硼二乙酸盐复合物反应后经酸解制得咔哒唑胺,总收率18.4%(以1,2-二氟-4-硝基苯计)。

咔哒唑胺与利奈唑胺对艰难梭菌的敏感性实验

目的比较咔哒唑胺与利奈唑胺对不同基因和毒素型别的艰难梭菌的抑菌效果,以及咔哒唑胺对艰难梭菌芽孢形成的影响。方法采用咔哒唑胺与利奈唑胺对10株不同基因型别的艰难梭菌、1株产气荚膜梭菌和1株脆弱拟杆菌进行药物敏感性实验,获得各菌株测试药物对应的最低抑菌浓度(MIC)值。选取其中1株艰难梭菌ATCC BAA-1803,核糖体027型高毒株,试验咔哒唑胺对菌株芽孢形成的影响,从而对药物进行评价。结果艰难梭菌咔哒唑胺MIC为0.25μg/ml(0.03~0.25μg/ml),利奈唑胺MIC为4.0μg/ml(0.5~16.0μg/ml),艰难梭菌咔哒唑胺MIC值低于利奈唑胺16倍。2种抗生素对不同基因型别与毒素型别的艰难梭菌均具有良好抑菌效果,同时对产气荚膜梭菌也具有抑菌效果。咔哒唑胺对脆弱拟杆菌不产生抑菌效果,利奈唑胺对其有抑菌效果。咔哒唑胺能抑制艰难梭菌芽孢形成。结论临床常见的不同基因型和毒素型别的艰难梭菌对咔哒唑胺敏感,咔哒唑胺可用于治疗艰难梭菌感染。