烯二炔类高效抗肿瘤抗生素Calicheamicin的研究进展

烯二炔类抗生素是由放线菌产生的一类高活性抗肿瘤化合物,因其具有烯二炔环这一独特结构以及很强的抗肿瘤活性而备受人们的关注。其中,针对抗生素calicheamicin(CLM)的研究较为全面,并已用于临床治疗。本文对CLM的发现、结构特点与作用机制、单克隆抗体-CLM偶联物的临床疗效及毒副作用、CLM的化学修饰与合成作简要综述。

小单孢菌FIM060152中抗肿瘤活性成分的提取分离纯化

本文是探讨分离和提取纯化小单孢菌FIM060152发酵液中的抗肿瘤抗生素的方法。实验采用HZ816大孔吸附树脂柱层析、萃取、硅胶柱层析、半制备色谱等方法对菌株FIM060152的发酵液中次级代谢产物进行提取分离纯化,获得化合物FIM060152-C1。理化性质和UV、MS以及NMR波谱分析结果表明化合物FIM060152-C1为Calicheamicinγ_1~I。化合物FIM060152-C1的抗肿瘤活性通过DNA断裂法进行检测,其断裂质粒pBR的最低浓度约为0.20μg/mL。

6-硫杂-13-氧杂二环[9.3.0]-3,8-二炔十四烷的合成及核磁共振鉴定

以３，４－二（４′－甲磺酰氧－２′－丁炔基）四氢呋喃或６－硫杂－３，８－二炔－１，１１－二羟甲基环十一烷为原料合成了二环化合物６－硫杂－１３－氧杂二环［９．３．０］－３，８－二炔十四烷。通过１ＨＮＭＲ，１３ＣＮＭＲ，ＩＲ及ＭＳ进行了结构鉴定。

烯二炔类抗生素卡利奇霉素抗肿瘤作用机制研究进展

卡利奇霉素(calicheamicins,CLM)是从稀有放线菌小单孢菌Micromonospora echinospora spp calichensis发酵液中分离得到的烯二炔类抗肿瘤抗生素。CLM的生物活性浓度<1pg·mL-1,对白血病如淋巴细胞白血病P388和L1210细胞以及实体瘤如结肠癌26和黑色素瘤B-16细胞有极强的杀伤作用。CLM生物活性的发挥主要通过与细胞DNA特异序列的小沟结合,直接断裂细胞DNA,进一步诱导肿瘤细胞凋亡,同时,CLM对细胞RNA也有非特异性的损伤作用。CLM与抗CD33单抗偶联物Mylotarg是第一个被FDA批准用于肿瘤治疗的单抗导向药物,已在临床应用。文中综述了CLM对肿瘤细胞作用机制的最新研究进展。

环状“烯－二炔”抗癌抗菌素的研究进展

新颖的环状“烯－二炔”抗癌抗菌素包括ｃａｌｉｃｈｅａｍｉｃｉｎｓ、ｅｓｐｅｒａｍｉｅｉｎｓ、ｄｙｎｅｍｉｃｉｎｓ、新制癌菌素发色团和ｋｅｄａｒｃｉｄｉｎ发色团。对这些抗癌抗菌素的发现、结构、生物活性、抗癌作用机制及合成研究进行了概述。参考文献８４篇。

抗肿瘤抗生素与癌症靶向治疗

抗肿瘤抗生素是微生物产生的活性物质。利用特定的模型和方法进行筛选或对已知化合物进行检测,已发现与报告对各种分子靶点显示高度活性的抗肿瘤抗生素。某些抗肿瘤抗生素如卡里奇霉素、力达霉素等对癌细胞有极强的杀伤作用,可以作为高效“弹头”药物,用于构建抗体靶向药物包括化学免疫偶联物和融合蛋白。抗肿瘤抗生素与抗体工程技术的结合可以作为新的技术平台,制备一系列的针对不同靶点的、用于治疗癌症的抗体靶向药物。

刺孢霉素族抗生素的研究进展

刺孢霉素(Calicheamicins,CLM)是一族既有广谱抗菌活性又能强效杀伤多种肿瘤细胞的抗生素,从结构上属于烯炔类抗肿瘤抗生素。自从1987年被发现至今,CLM就以其独特的化学结构、优越的生物学活性受到研究者的关注。其杀伤癌细胞的机制是与DNA双螺旋上的小沟结合,通过Bergman环化产生自由基,从而夺取DNA骨架上的氢原子,引起DNA断裂,杀伤肿瘤细胞。近年来科研人员利用单克隆抗体免疫偶联CLM,极大地拓展了CLM在临床上的应用范围。现综述刺孢霉素族抗生素的研究进展和应用前景。

高效抗肿瘤抗生素卡里奇霉素的分离纯化与鉴定

目的研究从一株棘孢小单孢菌高产突变株912-36-2(Micromonospora echinospora 912-36-2)的发酵液中分离纯化抗肿瘤抗生素卡里奇霉素(calicheamicin)的方法,并得到纯品。方法发酵液通过有机溶剂萃取、硅胶分离、制备HPLC精制等方法分离纯化卡里奇霉素,并用LC-MS方法鉴定卡里奇霉素的各组分。结果从M.echinospora 912-36-2发酵液中分离出一个卡里奇霉素组分,LC-MS检测结果证明其分子量为1367Da,为目标活性组分γ1I。结论通过建立卡里奇霉素的分离提取工艺,为该产品的产业化开发提供基础。

一株新的小单孢菌C-3509抗肿瘤活性成分的分离、纯化和结构鉴定

目的:分离纯化小单孢菌C-3509中的抗肿瘤活性成分,并阐明其结构特征。方法:采用多种层析法进行C-3509抗肿瘤活性成分的分离纯化;通过紫外扫描、高分辨电喷雾质谱和核磁共振氢谱揭示其结构特征;利用DNA断裂法检测其抗肿瘤活性。结果:通过对C-3609菌株发酵和活性检测,分离、纯化得到了抗肿瘤活性成分C-3509B;进一步对C-3509B组分进行初步光谱分析与结构鉴定,结果显示该组分结构特征与抗肿瘤抗生素calicheamicinγ1I一致。结论:C-3509B可能是十元环烯二炔calicheamicins的γ1I组分。

抗肿瘤抗体-药物偶联物的临床研究进展

个体化靶向治疗已成为肿瘤临床治疗的新趋势。抗肿瘤靶向药物与传统的细胞毒性化疗药物相比具有特异性高、选择性强和非细胞毒性等优点,近年来发展迅速。抗体-药物偶联物(ADCs)属于抗肿瘤靶向药物,由抗体、"弹头"药物(细胞毒性药物)通过链分子连接而成。ADCs将抗体的靶向性与细胞毒性药物的抗肿瘤作用相结合,可以降低细胞毒性抗肿瘤药物的不良反应,提高肿瘤治疗的选择性,还能更好地应对靶向单抗的耐药性问题。目前,FDA已批准2种ADC药物上市,即Mylotarg和Adcetris,有多种ADCs处于I^III期临床试验阶段,取得了显著的临床效果。本文概述了以美登素,卡奇霉素、Auristantin等三种细胞毒性药物为"弹头"药物的ADCs药物的临床研究状况及临床试验结果,为ADCs的研究和应用提供参考。

治疗急性淋巴细胞白血病的抗体偶联药物--BESPONSA

BESPONSA(inotuzumab ozogamicin)是由辉瑞公司研发的靶向CD22的抗体偶联药物。该药于2017年6月被EMA批准上市,随后在2017年8月被FDA批准上市,用于治疗复发性或难治性B细胞前体急性淋巴细胞白血病。BESPONSA的Ⅲ期临床研究数据表明,使用该药物后患者的总生存期较标准化疗组延长1个月,完全应答率可提高50%以上,且在治疗中产生不良反应的程度和比例都小于化疗组。其作为临床上鲜有的有效治疗药物,为急性淋巴细胞白血病患者提供了一种全新的治疗模式。本文就BESPONSA的研发历程、理化性质、作用机制、药动学、药物相互作用、临床试验以及不良反应等相关信息作一概述。

治疗急性髓细胞白血病的抗体偶联药物——MYLOTARG

MYLOTARG(gemtuzumab ozogamicin)是辉瑞公司开发的一种靶向CD33抗原的抗体偶联药物。该药于2017年9月1日被FDA批准重新上市,用于治疗CD33阳性的急性髓细胞白血病。在对新诊断为CD33阳性急性髓细胞白血病患者进行的联合用药Ⅲ期临床试验中,MYLOTARG组平均无事件生存期为17.3个月,对照组为9.5个月,无事件生存期显著延长。MYLOTARG可作为治疗CD33阳性急性髓细胞白血病的新选择。本文对MYLOTARG的基本信息,理化性质,药动学,临床试验等信息作一概述。

卡奇霉素产生菌棘孢小单胞菌ATCC 15837的全基因组测序及序列分析

棘孢小单胞菌(Micromonospora echinospora) ATCC 15837是一种高GC含量的革兰氏阳性稀有放线菌,能够合成烯二炔类抗肿瘤抗生素卡奇霉素(calicheamicin, CLM)。目前,还没有相关研究报道棘孢小单胞菌ATCC 15837的全基因组序列,这限制了其代谢产物合成途径和比较基因组学等研究。本研究首次通过高通量测序技术对棘孢小单胞菌ATCC 15837进行全基因组测序,使用相关生物信息学软件对数据进行组装和注释等分析。使用Velvet软件进行组装拼接得到77个Contigs,GC含量为72.36%,基因组大小约为7.69 Mb。序列已提交至美国国立生物技术信息中心(NCBI)的GenBank数据库(登录号为NGNT00000000)。本研究首次报道了一株烯二炔类抗肿瘤抗生素卡奇霉素产生菌棘孢小单胞菌ATCC 15837的全基因组序列,分析了基因组基本特征,预测了该菌株的次级代谢产物生物合成基因簇,为后续的进一步代谢调控与合成生物学提供了理论基础。