以手性1-氮杂螺[4.4]壬烷骨架为中间体合成(-)-Cephalotaxine的研究进展

高三尖杉酯碱因具有较好的抗癌和抗肿瘤活性而受到广泛重视,2012年,美国FDA正式批准其用于临床治疗慢性粒白血病适应症。三尖杉碱为高三尖杉酯碱的母核结构,具有5个环系以及3个相邻的手性中心。三尖杉碱分子结构的特殊性以及高三尖杉酯碱良好的药理活性,促使众多研究小组对其展开了不对称合成研究。本文综述了以手性1-氮杂螺[4.4]壬烷骨架为中间体,合成(-)-Cephalotaxine的研究进展。

Remarkable Stereoelectronic Effect of the Methylenedioxy Phenyl System in the Total Synthesis of Cephalotaxine

Methylenedioxyphenyl unit displays a significant stereoelectronic effect in some key transformations in the total synthesis of cephalotaxine. The ring-strain of methylenedioxy ring may account for some important facile ring-skeleton rearrangements.

中国粗榧生物碱的除草活性

【目的】明确中国粗榧(Cephalotaxus sinensis)的除草活性成分,为进一步深入研究中国粗榧的除草作用打下基础。【方法】采用种子萌发法评价中国粗榧乙醇提取物、中国粗榧总生物碱及从中分离得到的8种生物碱(桥氧三尖杉碱、11-羟基三尖杉碱、贡山三尖杉碱A、异三尖杉碱、cephalotaxineβ-N-oxide、4-羟基三尖杉碱、台湾三尖杉碱和三尖杉碱)对红三叶(Trifolium pratense)、反枝苋(Amaranthus retroflexus)、黑麦草(Lolium perenne)及高丹草(Sorghum sudanense)4种杂草种子幼根和幼芽的生长抑制作用;采用盆栽法测定中国粗榧乙醇提取物、中国粗榧总生物碱及各生物碱的鲜重抑制率。【结果】种子萌发试验表明,中国粗榧提取物、中国粗榧总生物碱及桥氧三尖杉碱、11-羟基三尖杉碱、三尖杉碱和cephalotaxineβ-N-oxide对红三叶种子具有较强的抑制作用,对幼根的有效中浓度(EC_(50))分别为634.35、690.47、69.47、71.21、174.11和243.12 mg·L^(-1),对幼芽的EC_(50)分别为411.79、413.11、68.52、139.25、237.72和413.62 mg·L^(-1);中国粗榧提取物、中国粗榧总生物碱及桥氧三尖杉碱、11-羟基三尖杉碱、三尖杉碱和cephalotaxineβ-N-oxide对反枝苋种子具有较强的抑制作用,对幼根的EC_(50)分别为176.32、29.69、21.01、48.08、199.57和90.74 mg·L^(-1),对幼芽的EC_(50)分别为257.69、46.20、25.51、47.85、65.08和66.34 mg·L^(-1);仅中国粗榧提取物、中国粗榧总生物碱及桥氧三尖杉碱对高丹草种子具有抑制作用,对幼根的EC_(50)分别为349.54、254.27和84.71 mg·L^(-1),对幼芽的EC_(50)分别为556.50、168.66和154.34 mg·L^(-1);仅中国粗榧提取物、cephalotaxineβ-N-oxide及桥氧三尖杉碱对黑麦草种子具有抑制作用,对幼根的EC_(50)分别为214.40、187.89和26.52 mg·L^(-1),对幼芽的EC_(50)分别为695.58、290.15和122.26 mg·L^(-1);盆栽试验表明,中国粗榧提取物、总生物碱及3种生物碱(桥氧三尖杉碱、11-羟基三尖杉碱、三尖杉碱)对双子叶杂草红三叶和反枝苋表现出了一定的苗前除草作用,其中桥氧三尖杉碱的活性最高,以1 000 mg·L^(-1)浓度进行土壤处理后,14 d的鲜重抑制率分别为78.89%和81.11%,但对禾本科的高丹草和黑麦草的鲜重抑制率较低,均在25%以下;茎叶喷雾处理显示,5种药剂对双子叶杂草红三叶和反枝苋的生长表现出一定的抑制作用,但抑制率均在30%以下,而对2种单子叶杂草基本无效果。【结论】中国粗榧生物碱对双子叶杂草具有较好的除草活性,其主要活性成分为桥氧三尖杉碱,且主要作用方式为抑制幼芽(根)的生长,具有进一步研究及开发潜力。

三尖杉酯碱衍生物的合成及抗肿瘤活性

目的 设计一条适合制备C3′ N上不同取代的三尖杉酯碱及桥氧三尖杉酯碱的合成路线。方法 以光活的中间体I(2′R ,3′S) β 苯基缩水甘油酸酯为原料 ,经过五步反应得到保护侧链酸VI(4′S ,5′R) ,以 2 DPC DMAP为缩合剂与母核缩合、酸水解 ,再用不同的酸酐酰化 ,得到相应的C3′ N取代的新酯碱。结果 合成 7个新酯碱化合物 ,药理筛选结果表明C3′ N上取代基对抗肿瘤活性有一定影响。

中国粗榧枝叶提取物分离及其对反枝苋的除草活性

以对杂草反枝苋种子萌发及根、茎生长的抑制作用为指标,提取、分离、鉴定了中国粗榧C ephalotaxus sinensisL i.枝叶中的除草活性成分。中国粗榧枝叶乙醇提取物的酸水溶液用苯萃取,萃余相碱化并用氯仿萃取得总生物碱。以硅胶及氧化铝柱层析从中国粗榧总生物碱中分离出了3个生物碱类化合物H1、H2和H3,其结构依次鉴定为桥氧三尖杉碱、三尖杉碱及11-羟基三尖杉碱。在1.00mg/mL的供试浓度下,H1对反枝苋种子根、茎生长的抑制率分别为86.1%和82.4%,H3对反枝苋种子根、茎生长的抑制率分别为84.2%和77.1%,H2除草作用较弱。测定结果表明,萃取所得总生物碱为中国粗榧的主要活性成分。

三尖杉酯类生物碱的半合成及结构与抗肿瘤活性的关系

报道１０个氨基酸三尖杉碱醋类衍生物的半合成及抗肿瘤活性，药理实验结果表明，化合物６有显著的抗癌活性，其它化合物亦有不同程度的抗癌活性。通过化学结构与抗癌作用的比较，初步探讨了此类生物碱的构效关系。

三尖杉碱和桥氧三尖杉碱衍生物的合成及抗肿瘤活性

目的 为了充分利用我国的三尖杉属植物资源 ,寻找高效低毒的抗肿瘤药物。方法 对三尖杉碱和桥氧三尖杉碱进行了C3位的结构修饰 ,合成了C3具有紫杉醇侧链及其对映体的新酯碱化合物。结果 共得到 6个新化合物。药理筛选表明 ,化合物VIIIa ,VIIIb ,IXa和IXc对KB ,HCT和Bel具有较高的细胞毒作用。结论 新酯碱值得进一步探讨研究。

三尖杉碱骨架构筑中间体末端炔键的NMR确证

3-(6-乙炔基-苯并[1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-2-羟基-丙磺酸-4′-碘-4′-戊烯酯是我们设计的三尖杉碱化合物合成路线中的关键中间体,其分子中的末端炔键对于构建三尖杉碱的环状结构及立体化学至关重要.常规DEPT和HSQC实验中均不能得到末端炔键存在的信息,导致合成步骤无法继续进行.本文通过研究异核一键耦合常数设置值对DEPT实验和HSQC实验的影响,为关键中间体3-(6-乙炔基-苯并[1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-2-羟基-丙磺酸-4′-碘-4′-戊烯酯末端炔键的确定给出了确切的信息,准确指定了化合物的结构,对分子中含有末端炔键化合物的NMR研究提供了数据参考和实验方法.

三尖杉碱吲哚类似物的全合成

目的 合成三尖杉碱吲哚类似物。方法 以色胺为原料经缩合、环合、水解与脱羧反应得吲哚哌啶酮化合物 ,经Bischler Napieralski反应得烯胺。通过烯胺的溴化与氧化 重排反应得到吲哚氮杂化合物。用溴苄与吲哚氮杂反应在吲哚环上引入苄基保护基 ,经还原、环合反应合成了三尖杉碱吲哚类似物。结果 经 10步反应合成了三尖杉碱吲哚类似物。总收率 14.3%。结论 合成得三尖杉碱吲哚类似物 ,并对反应作了改进 ,使收率提高 ,副产物减少。

全合成三尖杉碱的研究

三尖杉碱是抗癌药物──三尖杉酯碱和高三尖杉酯碱的母体，在考察Ｗｅｉｎｒｅｂ路线的基础上，设计并完成了一条以胡椒醛和Ｌ－谷氨酸为起始原料，经１５步反应，合成三尖杉酮碱的路线，并用Ｌ－（＋）酒石酸拆分为三尖杉酮碱（─）旋光体和三尖杉酮碱（＋）旋光体。将拆分的三尖杉酮碱（─）旋光体用ＮａＢＨ４立体选择性还原为三尖杉碱（─），其光谱数据，理化参数，旋光性均与天然三尖杉碱一致。

全合成三尖杉碱的研究近况

三尖杉碱具有五元稠环结构。围绕着五环组建的先后顺序不同，产生各种拼合策略和设计。本文简要介绍近几年全合成三尖杉碱的新路线。参考文献１９篇。

6-烯-8-羰基-1-叔丁氧基羰基氮杂螺[4,4]壬烷的合成

以烯丙基脯氨酸甲酯(1)为起始原料,经7步反应以42%的总收率得到了三尖杉碱合成中的重要中间体6-烯-8-羰基-1-叔丁氧基羰基氮杂螺[4,4]壬烷(7).关键反应为构筑螺环季碳的[2,3]斯蒂文森重排(Stevens rearrangement)及烯丙基双键加氧的酸内酯化反应(Acid-lactonization reaction).

2′-羟基-2′[二正丁氧基]-膦酰基-6′-甲基-庚酰三尖杉碱的合成及其差向异构体的分离鉴定

在过量的亚磷酸三丁酯（２）及活性锌存在下，２＇－氧－６＇－甲基－庚酰三尖杉碱（１）与α－溴代乙酸甲酯不发生Ｒｅｆｏｒｍａｔｓｋｙ反应，而由１与２反应得到一种新的含磷三尖杉酯碱－２＇－羟基－２＇－［二正丁氧基］－膦酰基－６＇－甲基－庚酰三尖杉碱（３）及其差向异构体（３＇）及其差向异构体（３＇）的混合物。两者比例为７５：２５％，经硅胶薄层层离或柱层析分离得到纯品。它们的结构由ＩＲ。

天然三尖杉碱((-)-Cephalotaxine)的不对称全合成研究

三尖杉碱[(-)-Cephalotaxine]是抗肿瘤天然药物高三尖杉酯碱(Homoharringtonine,HHT)的母核结构,近年来有关结构独特的天然三尖杉碱不对称全合成研究工作不断涌现.综述了1994年以来天然三尖杉碱的不对称全合成研究策略和方法,特别是近几年来的新进展.

L-丙氨酸对海南粗榧悬浮细胞合成三尖杉酯类碱的影响

该研究在海南粗榧悬浮细胞培养的不同阶段(5、10、15、20 d),分别添加不同剂量的L-丙氨酸(10、30、50、100 mg·L^(-1)),测定细胞生长、细胞活力及产物含量,确定L-丙氨酸最佳的添加时间及添加剂量。结果表明:添加L-丙氨酸对细胞生长和细胞活力均有抑制作用;在海南粗榧悬浮培养第15天、添加30 mg·L^(-1)L-丙氨酸时,产物含量最高(4.853 6 mg·L^(-1)),是对照(2.853 8 mg·L^(-1))的1.7倍。同时,为了探讨添加L-丙氨酸对海南粗榧悬浮细胞糖代谢的影响,对培养基糖耗程度、细胞内糖酵解途径(glycolytic pathway,EMP途径)关键酶丙酮酸激酶(Pyruvate kinase,PK)活力、磷酸戊糖途径(hexose monophosphate pathway,HMP途径)关键酶6-磷酸葡萄糖脱氢酶(glucose 6-phosphate dehydrogenase,G6PDH)活力进行了测定,结果显示添加L-丙氨酸后,植物细胞培养液中总耗糖速度与对照相比无明显差异,丙酮酸激酶(PK)活力与对照(25.37 U·g^(-1))相比下降了29.10%,G6DPH活力是对照组(53.49 U·g^(-1))的1.33倍。以上结果说明,糖代谢途径中碳通量在一定程度上由EMP途径转向了HMP途径,三尖杉酯类碱合成的前体物PEP积累,E4P合成量增加,均有利于产物三尖杉酯类碱含量的增加。

三尖杉碱全合成研究的新进展

三尖杉碱是抗癌药物——三尖杉酯类化合物的母体。它的全合成研究一直受到众多学者的亲睐。近几年来,取得了三条新的合成路线。共同特点是:采用单环或二环小分子为原料,巧妙地合成了具有独特五环结构的三尖杉硷(1)。其中的 Kuehne 路线,产率达到41%。

三尖杉属植物中生物碱的研究——Ⅸ.三尖杉酯碱类似物的半合成及其抗白血病活性

报道三尖杉碱的十七个新的酯类化合物的半合成及其抗肿瘤作用。药理实验结果表明1,2,2+3,6和8有显著的抗癌活性,4,5,15和16有中等的抗肿瘤作用。通过化学结构和抗肿瘤活性的比较,初步探讨了此类生物碱的构效关系。

某些天然产物的NOESY研究

本文利用二维核Overhauser效应相关谱,研究了三尖杉碱、赤霉酸甲酯、甘五酸及毛叶酯等四个天然产物的有关结构和立体化学问题.表明NOESY谱用于归属其它方法难以指定的NMR谱线、构型和构象的分析等方面极其有效.

三尖杉碱诱导肝癌细胞自噬的研究

目的探讨三尖杉碱抑制肝癌细胞增殖的方式及机制。方法采用MTT法检测三尖杉碱对肝癌细胞Hep G2增殖抑制作用;吖啶橙染色观察细胞形态;Westernblot检测自噬标志性蛋白及与自噬有关蛋白的表达。结果三尖杉碱以时间和剂量依赖方式抑制肝癌细胞Hep G2增殖;吖啶橙染色显示酸性囊泡细胞器增加;随着三尖杉碱作用浓度增加,自噬标志性蛋白LC3-Ⅱ以及Beclin-1表达上调。自噬抑制剂3-MA可抑制细胞增殖,下调蛋白LC3-Ⅱ以及Beclin-1表达。结论三尖杉碱通过上调Beclin-1诱导肝癌细胞发生自噬,从而抑制肝癌细胞生长。

通过侧链结构修饰将三尖杉宁碱转化为紫杉醇的工艺研究

目的:开发一种不需要手性侧链的简便、经济的紫杉醇半合成制备新方法。方法:以红豆杉中的紫杉烷类似物三尖杉宁碱为原料,经选择性酰化、羟基保护、裂解反应、酰基转移反应及脱保护反应后得到紫杉醇。结果:三尖杉宁碱经过5步反应后以70.5%的得率转化为紫杉醇。结论:具有与紫杉醇相同母核结构且侧链在C3’具有酰胺基的紫杉烷类似物,可以通过裂解反应形成活性氨基,然后通过酰基转移或直接酰化方式在活性氨基位置引入苯甲酰基形成紫杉醇。