Ⅲ类抗心律失常药多非利特的合成

目的 合成多非利特并改进合成工艺。方法 以对硝基苯酚为起始原料 ,经取代、还原、甲磺酰化等反应制得 4 (β 溴乙氧基 )甲磺酰苯胺 (5 ) ;以对氨基苯乙醇为起始原料 ,经甲磺酰化、甲氨化等反应制得 4 [β (甲氨基 )乙基 ]甲磺酰苯胺 (8) ,再与5经取代反应制得多非利特。结果 所得产物经元素分析、紫外光谱、红外光谱、核磁共振谱及质谱等确证了结构。

多非力特:一种新型的纯Ⅲ类抗心律失常药物

多非力特是一种新型Ⅲ类抗心律失常药物，通过抑制钾电流（Ｉｋｒ）增加动作电位持续时间（ＱＴ间期）而发挥效应。大规模临床试验结果表明多非力特在转复新近发生的心房扑动、心房颤动方面明显优于其它抗心律失常药物。尖端扭转型室性心动过速是多非力特应用后的主要药物不良反应。

新Ⅲ类抗心律失常药及开发前景

Ⅲ类抗心律失常药，与阻断钾通道有关，主要是抑制复极过程的离子流，如复极初期Ｉｔｏ（又分Ｉｔｏ１，Ｉｔｏ２），快速复极化的Ｉｋ（又分Ｉｋ．ｒ，Ｉｋ．ｓ，Ｉｋｕｒ，Ｉｋｐ）及复极化末期的Ｉｋ１。在病理条件下的尚有ＩＫ．ＡＴＰ，Ｉｋ．Ｎａ及ＩＫ．Ｃａ等。阻断钾通道可取消缺血心肌所致的ＡＰＤ及ＥＲＰ缩短效应。高度选择性阻断Ｉｋ．ｒ的Ⅲ类药物，如ｄ索他洛尔，ｄｏｆｅｔｉｌｉｄｅ等，有３个缺点：在缓慢心率时过度延长ＡＰＤ，在快速心率时延长ＡＰＤ的药效减弱或消失，及可能诱发Ｔｏｒｓａｄｅｄｅｐｏｉｎｔｓ（Ｔｄｐ）。如果Ⅲ类抗心律失常兼有阻断Ｉｋ．ｓ或ＩＮａ，ＩＣａ，或β－受体，则可改善抗心律失常活性及减少Ｔｄｐ的发生。本文中讨论了心肌钾通道，二项重要的抗心律失常大型临床试验ＣＡＳＴ及ＳＷＯＲＤ，对研究及开发新抗心律失常药的影响，以及形成心律失常的其他因子。最后，Ⅲ类抗心律失常药可以分成二种：单纯型及复合型（如胺碘酮）。

Ⅲ类抗心律失常药——选择性Ⅰ_(Kr)、Ⅰ_(Ks)阻滞剂研究进展

综述Ⅲ类抗心律失常药———选择性ⅠKr、ⅠKs阻滞剂的研究进展 ,着重探讨ⅠKr、ⅠKs的分子生物学基础及其阻滞剂的药理学、定量构效关系和药效团模型。

Ⅲ类抗心律失常药物研究近况

综述近年来Ⅲ类抗心律失常药物的研究进展 ,分类介绍单纯型ⅠKr阻滞剂、单纯型ⅠKs阻滞剂和复合型Ⅲ类抗心律失常药物的药理作用和药效学 ,探讨抗心律失常药物的新靶点和发展方向。

新型Ⅲ类抗心律失常药物阿齐利特

阿齐利特是一种能同时阻断Ⅰ_(kr)和Ⅰ_(ks)的新型Ⅲ类抗心律失常药物,其作用机制是延长心肌动作电位时程(APD)和有效不应期(ERP)而延长心肌复极。临床用于转复防止房扑、房颤、室上性心动过速的复发和减少近期心肌梗死患者发生心律失常性猝死的危险。

Ⅲ类抗心律失常药研究进展

介绍了目前处于研究开发中的Ⅲ类抗心律失常药以及它们所作用的离子通道；讨论了该类药物发展趋势，指出虽然开发Ⅲ类药物已成共识，但对开发何种类型的Ⅲ类药物作为抗心律失常药，人们还有不同的看法；

单纯Ⅲ类抗心律失常药度非替丁

度非替丁 (Dofetilide)为一单纯Ⅲ类抗心律失常药物 ,通过阻断心肌延迟整流钾电流的快速激活部分 ,延长心肌动作电位时程 (APD)和有效不应期 (ERP)。研究表明 ,度非替丁可用于治疗和预防房性节律障碍如房颤、房扑和阵发性室上性心动过速 ,也可用于预防室性心动过速的发生 ,缓解心衰病人的病情 ,其可能的副作用是引起心室节律异常 ,特别是尖端扭转型心动过速 (TdP)。综述度非替丁的药理学特点及其对心脏节律障碍的治疗作用。

甲烷磺酰胺苯乙胺类化合物的合成及抗心律失常活性的研究(Ⅱ)

以Ⅲ类抗心律失常药ｄｏｆｅｔｉｌｉｄｅ为模板，以苯乙胺为原料，经酰化、硝化、还原得对硝基苯乙胺，再经取代、还原、甲烷磺酰化，设计合成了６个新的甲烷磺酰胺苯乙胺类化合物，其中化合物６ｃ是ｄｏｆｅｔｉｌｉｄｅ的代谢产物。初步药理研究结果表明：所合成的化合物对乌头碱诱发的心律失常大鼠有效，其中化合物６ａ，６ｂ，６ｃ在初步药理实验中显示与ｄｏｆｅｔｉｌｉｄｅ活性相当，有效剂量５μｇ／ｋｇ。

甲烷磺酰胺苯乙胺类化合物的合成及抗心律失常活性的研究(Ⅰ)

本文以对硝基苯乙胺及取代苯甲醛为原料，经席夫氏碱还原，Ｎ取代反应、铁粉盐酸还原硝基、甲烷磺酰化五步反应，设计合成了１２个甲烷磺酰胺苯乙胺类衍生物。初步药理研究结果表明，这些化合物显示不同程度的抗心律失常活性。

1-苄基-2-(4′-甲磺酰基-1-羟基-苯乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉类化合物的合成及其抗心律失常活性(英文)

目的寻找具有Ⅲ/Ⅱ复合作用的新型抗心律失常药物。方法拼合1-苄基-1,2,3,4-四氢异喹啉与具有Ⅲ/Ⅱ复合作用的sotalol结构片段,设计合成1-苄基-2-(4′-甲磺酰基-1-羟基-苯乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉类化合物,通过离体豚鼠心肌标本不应期测定法对所合成的目标化合物进行筛选。结果合成了18个未见文献报道的新化合物(1a-1r)。体外结果表明化合物1d、1e、1i、1j具有较好的延长动作电位时程的作用。结论化合物1d、1e、1i、1j表现出Ⅲ类抗心律失常药物延长动作电位时程的特征,有关Ⅲ/Ⅱ复合作用的药理实验有待进行。

MS-551抗缺血性室性心律失常的实验研究

目的 :研究新型Ⅲ类抗心律失常药物MS 5 5 1,即 1,3二甲基 6 [2 (N 2羟乙基 3 4硝苯丙氨基 )乙氨基 ] 2 ,4(1H ,3H) 盐酸嘧啶二酮 (MS) ,对麻醉犬心肌的电生理作用和对缺血性室性心律失常的防治效果。方法 :测定用药(MS首剂 0 5mg/kg于 5min内静推 ,维持量 0 5mg/kg静滴 30min)前后正常犬心肌房室不应期 ,并观察MS[首剂 0 3mg/kg于 5min内静推 ,维持量 0 5mg/ (kg·min)静滴 30min]对程序刺激诱发梗塞后犬缺血性室性心律失常的预防作用。结果 :MS显著延长麻醉犬心房和心室有效不应期 (ms) (12 8.6± 6 7vs 15 5 7± 4 8和 12 2 9± 7 5vs 143 6± 5 0 ,P均 <0 .0 1) ,以及QTc间期 (10 4± 0 4vs 12 0± 0 6 )。 7只梗塞后犬中有 5只经程序刺激诱发出室颤 ,用MS后无 1例再发室颤。未见致心律失常作用。结论 :MS可考虑作为防治缺血性室性心律失常的选择用药之一 ,对预防室颤具有一定意义。

多非利特与维拉帕米联合应用对豚鼠乳头肌动作电位的影响

目的研究钾通道拮抗剂多非利特与钙通道拮抗剂维拉帕米联合应用对豚鼠乳头肌动作电位各参数的影响。方法应用标准微电极技术记录离体豚鼠乳头肌动作电位,观察在不同刺激频率下(0.2,0.5,1.0,1.25,2.0Hz),不同浓度的胺碘酮(1,5,10μmol/L)、多非利特(10,50,100nmol/L)或100nmol/L多非利特与1μmol/L维拉帕米联合应用对乳头肌动作电位的影响。结果胺碘酮浓度依赖性的延长动作电位复极50%(APD50)和90%(APD90)的时程,其作用不表现为频率依赖性;多非利特延长APD具有明显的浓度依赖性,刺激频率增加时,延长APD的作用明显减弱,表现为明显的负性频率依赖性;100nmol/L多非利特与1μmol/L维拉帕米联用后,上述频率依赖性得到改善。结论胺碘酮和多非利特均能浓度依赖性地显著延长动作电位时程,但复合性Ⅲ类抗心律失常药物胺碘酮对频率的依赖性明显低于纯Ⅲ类抗心律失常药物多非利特,而多非利特与维拉帕米联合应用达到一定的平衡状态时可以减少这种负性频率依赖性作用。

伊布利特合用Ic类药物转复心房颤动/心房扑动的基础与临床

国外伊布利特已广泛应用于转复阵发性心房颤动/心房扑动,近年更有临床研究发现伊布利特与Ic类药物合用时,心房颤动/心房扑动转复成功率增加、而致严重心律失常与单用伊布利特时相当。现对伊布利特与Ic类药物合用的药理基础、临床试验结果及问题和展望等方面作一综述。

诱发心律失常的离子通道病变特征、类型和治疗药

严重心律失常是心脏病主要死因之一。本文讨论了诱发心律失常的离子通道基本病变，介绍了近年来在先天性长ＱＴ症候群的家族成员中发现的与钾通道及钠通道有关的ＤＮＡ突变。提出：心律失常的形成有二种基本机制，其对药物敏感性各不同，因此单纯型阻断Ｉｋｒ的Ⅲ类药不是抗心律失常的最佳选择，抗心律失常药应能双相性调节ＡＰＤ，而不是单纯性延长ＡＰＤ的观点。

蝙蝠葛碱的心脏电生理作用研究

本文研究了Dau 4mg/kg iv对11例心律失常患者的心脏电生理的影响,以及不同剂量的Dau(1,3,6,9mg/kg)iv对麻醉犬ECG和BP的影响。临床研究中观察到Dau使PA间期、AH间期和HV间期分别延长15.8,6.1和21.5%;QRS增宽14.3%,HR加快4.1%,而JTc间期无明显改变;使心房ERP和FRP分别延长4.6%和2.5%,房室结不应期无明显改变;对cNRT和SACTc无明显影响。麻醉犬实验中,Dan使PR间期延长,QRS增宽、BP下降,作用与剂量正相关。小剂量HR加快,较大剂量使HR减慢,JTc间期延长。结果表明,Dau的心脏电生理特性与Ic类抗心律失常药物很相似,Dau延缓心脏传导速度,尤其对希蒲系传导的延缓,可能在其抗心律失常效应中起着重要作用。在明显延缓心脏传导同时,对功能正常的窦房结无明显影响。

索他洛尔类似物的合成

第Ⅲ类抗心类失常药对心室颤动,心脏猝死具有防治作用,已成为心血管药物研究领域中引人注目的课题。根据索他洛尔及其它Ⅲ类抗心律失常药物的结构特征,设计并合成了12个4-取代甲磺酰苯胺类化合物,均未见文献报道。其结构经元素分析、红外光谱、核磁共振氢谱和质谱确证。初步药理表明化合物Ⅰ_1、Ⅰ_2、Ⅰ_3对氯仿诱发的小鼠室颤的保护作用与索他洛尔相仿。

胺碘酮和索他洛尔在心律失常治疗中的疗效及安全性比较

目的 比较临床常用的Ⅲ类抗心律失常药物胺碘酮和索他洛尔在心律失常治疗中的疗效及安全性,为临床用药提供依据.方法 选取我院2011年1月至2012年1月诊治的92例心律失常患者为研究对象,采用随机数字表法将其分为2个研究组,每组46例.两组分别使用口服胺碘酮与索他洛尔进行治疗.对所有研究对象进行心电图监测,并分别于治疗3个月、6个月、9个月、12个月、15个月及18个月对两组研究对象的转复率、转复时间及不良发应发生率进行比较及统计学分析.结果 胺碘酮组的转复率略高于索他洛尔组,但差异无统计学意义（P＞0.05）;胺碘酮组的转复时间长于索他洛尔组,且差异具有统计学意义（P＜0.05）;胺碘酮组的不良反应发生率为19.6％,低于索他洛尔组的28.3％,差异有统计学意义（P＜0.05）.结论 相对于索他洛尔,胺碘酮在心律失常的治疗中具有疗效显著、安全性更高等优势,且适用范围广泛,具有重要的临床价值,适于推广使用.

Ⅲ类抗心律失常药物治疗围术期快室率房颤的进展

心房颤动是围术期常见合并症。传统药物胺碘酮适用范围广泛,术中应用较多。新Ⅲ类药物决奈达隆是一种多离子通道阻滞剂,阻滞钠、钾、钙等多种离子通道,于2009年7月获得美国FDA批准上市,用于治疗房颤和房扑,并以其长期应用具有较少的心外不良反应而备受重视。维纳卡兰是一种具有心房选择性的新型药物,作用于主要分布在心房组织的钾离子通道,临床试验证实了其在转复新发房颤、外科术后房颤以及维持窦性心率的有效性及安全性,其应用前景成为临床研究热点。

普鲁卡因胺、利多卡因和普罗帕酮对豚鼠心室肌细胞Na^+/Ca^(2+)交换电流的抑制作用

目的 利用膜片钳技术观察Ⅰ类抗心律失常药物普鲁卡因胺、利多卡因、普罗帕酮对Na^+/Ca^(2+)交换电流的直接作用。方法 采用胶原酶消化的成年大鼠单个心室肌细胞及全细胞膜片钳技术,记录Na^+/Ca^(2+)交换电流并观察药物对它的影响。结果 3种药物对Na^+/Ca^(2+)交换电流的抑制均呈剂量依赖性,但抑制程度不同,其中普鲁卡因胺抑制作用最强。50、100μM的普鲁卡因胺分别使外向Na^+/Ca^(2+)交换电流从对照值(181±22)pA降低至(125±19)、(109±20)pA,内向电流由对照值(172±18)pA分别降低至(137±13)、(121±12)pA;50、100μM的利多卡因使外向电流从对照值(170±15)pA分别降低至(139±15)、(127±10)pA,内向电流由对照值(165±15)pA分别降至(142±16)、(129±20)pA;50、100μM的普罗帕酮使外向电流由对照值(160±23)pA分别降至(130±27)、(112±26)pA,内向电流由对照值(169±13)pA分别降至(143±13)、(134±14)pA。普鲁卡因胺、普罗帕酮对外向电流的抑制大于内向电流,而利多卡因对内、外向电流的抑制差异无显著性。结论 Ⅰ类抗心律失常药物对心室肌细胞Na^+/Ca^(2+)交换电流具有直接抑制作用,且抑制程度不同。