抗抑郁症新药琥珀酸去甲文拉法辛

琥珀酸去甲文拉法辛（DVS）是一种5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂,是文拉法辛的主要活性代谢物。随机、双盲、安慰剂对照临床研究结果表明,每日1次口服50~400 mg DVS治疗严重抑郁症取得较好疗效,且耐受性较好。最常见的不良反应为短暂的轻到中度恶心。本文对DVS的药动学和药效学特性、临床疗效和药物相互作用以及耐受性等作一综述。

定量比格犬血浆中去甲文拉法辛LC-MS/MS方法的建立及比格犬血浆中富马酸去甲文拉法辛药代动力学研究

目的:建立一种快速灵敏的液质联用方法定量比格犬血浆中去甲文拉法辛,并进行比格犬体内富马酸去甲文拉法辛药代动力学研究,同时与琥珀酸去甲文拉法辛比格犬体内药代参数进行对比。方法:样品处理采用叔丁基甲醚进行液液萃取,液相分离采用Agilent Eclipse Plus C18色谱柱(2.1 mm×100 mm,3.5μm),以乙腈-乙酸铵缓冲液(1 mmol/L)(体积比80∶20)进行等度洗脱。采用单次给药和多次给药试验进行比格犬体内药代动力学研究。结果:此方法具有良好的线性、精密度、准确度,定量下限(0.5 ng/mL)高于文献报道。液液萃取的样品提取方法简便,液质联用分析时间相对较短(3 min)。结论:此方法可成功地应用于比格犬血浆中去甲文拉法辛定量分析。比格犬体内富马酸去甲文拉法辛的药代参数(单次给药和多次给药试验)与对照品琥珀酸去甲文拉法辛没有明显的统计学差异。

高效离子抑制色谱法和高效离子交换色谱法检测琥珀酸去甲文拉法辛中琥珀酸的含量

建立了用于琥珀酸去甲文拉法辛中琥珀酸含量测定的高效离子抑制色谱和高效离子交换色谱方法。离子抑制色谱法采用Rezex ROA-organic Acid H+(8%)色谱柱,以2.50×10-3mol/L硫酸溶液为流动相等度洗脱,流速为0.5 mL/min,进样10μL,检测波长为210 nm,琥珀酸的含量按峰面积外标法计算;离子交换色谱法采用IonPacAS11-HC色谱柱,以氢氧化钾为淋洗液等度洗脱,流速为1.0 mL/min,进样10μL,带DIONEX AERS500 4-mm抑制器的电导检测器检测,琥珀酸含量按峰面积外标法计算。两种方法对3批琥珀酸去甲文拉法辛中琥珀酸质量分数的测定结果分别为:28.8%、28.9%、28.9%和28.2%、28.6%、28.6%。离子抑制色谱法和离子交换色谱法在琥珀酸去甲文拉法辛中琥珀酸的含量测定结果上没有明显不同,可根据实际情况选择。

琥珀酸去甲文拉法辛缓释片的质量检测

目的建立琥珀酸去甲文拉法辛缓释片释放度、含量、含量均匀度及有关物质检测方法,并进行方法学验证。方法采用紫外分光光度法测定释放度,高效液相色谱法测定含量、含量均匀度及有关物质,分别考察专属性、线性、回收率、精密度及稳定性等,进行方法学验证。结果释放度方法学验证结果显示,该方法专属性好,在10~200μg/ml范围内线性关系良好,回收率、重复性及中间精密度均符合要求;含量、含量均匀度检测方法验证结果显示,该方法专属性良好,在5~400μg/ml范围内线性关系良好,回收率、重复性及中间精密度均符合要求,溶液在24 h内稳定;有关物质方法学验证结果显示,该方法专属性好,灵敏度高,线性、回收率均符合要求,且溶液在室温条件下放置24 h稳定性良好。结论释放度检测方法简单、灵敏、专属性好、准确度高,含量及含量均匀度检测方法准确可靠,有关物质检测方法准属性好、灵敏度高,均可用于琥珀酸去甲文拉法辛缓释片的质量控制。

LC-MS/MS法测定Beagle犬血浆中去甲文拉法辛的质量浓度

目的建立液质联用法测定Beagle犬血浆中去甲文拉法辛的质量浓度,并应用该方法研究琥珀酸去甲文拉法辛缓释片在Beagle犬体内的药代动力学行为。方法采用液液萃取法处理血浆样品,色谱柱选择Venusil ASB C_(18)柱,以甲醇-浓度5 mmol·L^(-1)醋酸铵缓冲溶液(体积比35∶65)为流动相,采用多反应离子监测(multiple reaction monitoring,MRM)扫描方式进行检测。结果去甲文拉法辛的质量浓度在0.50~100μg·L^(-1)内与峰面积线性关系良好,相关系数r为0.999 0,日内和日间精密度RSD≤6.2%,去甲文拉法辛的提取回收率在79.6%~83.3%内,基质效应在96.5%~98.8%内。结论本方法适用于琥珀酸去甲文拉法辛缓释片在Beagle犬体内药代动力学行为的研究。

琥珀酸去甲文拉法辛缓释微丸胶囊的制备及微丸体外释药研究

目的：制备琥珀酸去甲文拉法辛（DVS）缓释微丸胶囊,并对微丸体外释药特性进行研究。方法：采用醇溶上药法制备DVS微丸,并进行微丸质量评价及粉体学性质研究。用乙基纤维素和羟丙甲基纤维素作为包衣材料,流化床包衣制备DVS缓释微丸,干燥后装入肠溶空心胶囊中,制得缓释微丸胶囊。考察缓释微丸的体外释药特性、不同干燥时间（1-24 h）和人工胃液对其释药的影响。结果：DVS微丸和DVS缓释微丸的膜表面均光洁、有散在分布的小孔。DVS微丸中DVS的含量为19.56%（RSD=0.53%,n=10）,上药率为94%,堆密度为0.792 1 g/ml,圆整度为7.84°,休止角为21.3°。DVS缓释微丸经不同时间干燥后的释药差异无统计学意义（P〉0.05）,经人工胃液处理3 h后累积释放度降低;DVS缓释微丸释药规律符合一级动力学过程。结论：本方法成功制成具有缓释作用的DVS缓释胶囊,且制备过程中可不进行干燥。

琥珀酸去甲文拉法辛一水合物的合成工艺的改进

以1-[2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)乙基]环己醇盐酸盐为起始原料,在甲酸的存在下与甲醛经Eschweiler-Clarke反应得到1-[2-(二甲胺)-1-(4-甲氧苯基)乙基]环己醇,在甲醇钠存在下经与十二烷基硫醇反应脱除甲基得到去甲基文拉法辛,最后与琥珀酸成盐以57.03%的总产率得到标题化合物,纯度>99.5%。标题化合物结构经1HNMR、13CNMR和ESIMS确证,结晶水类型及数目经热重分析和差热分析确证。合成工艺反应条件温和、中间体易于纯化、成本低廉,适用于工业化生产。

HPLC法测定琥珀酸去甲文拉法辛缓释片中去甲文拉法辛含量

建立高效液相色谱法测定琥珀酸去甲文拉法辛缓释片中去甲文拉法辛含量。采用Inertsil ODS-3 C18色谱柱(150 mm×4.6 mm,5μm),流动相为磷酸二氢钾缓冲液(取4.86g磷酸二氢钾,用水溶解并稀释至1000m L,加10m L三乙胺,用磷酸调节pH值至3.0±0.05)-乙腈(830∶170),柱温为30℃,流速为1.0 m L·min^(-1),检测波长为225 nm。去甲文拉法辛在40.57~60.85μg·m L^(-1)范围内与峰面积呈良好的线性关系(r=0.9991),低、中、高浓度平均回收率分别为99.85%、99.81%、99.83%,RSD分别为0.52%、0.24%、0.27%(n=3),检出限为0.25ng,日内、日间精密度RSD分别为0.43%和0.56%(n=6)。该方法灵敏、准确,专属性强,可作为琥珀酸去甲文拉法辛缓释片中的去甲文拉法辛含量测定方法。

琥珀酸去甲文拉法辛的药理及临床研究

琥珀酸去甲文拉法辛(desvenlafaxine succinate,商品名为Pristiq)于2008年2月29日经美国FDA批准上市,由美国Wyethpharms inc公司生产,用于治疗重症抑郁性障碍(MDD)。文中对该药的药理作用及临床应用等进行了综述。

琥珀酸去甲文拉法辛缓释片的制备及体外释药特性研究

目的制备琥珀酸去甲文拉法辛(desvenlafaxine succinate,DVS)缓释片,确定最佳处方及制备工艺,并进行体外释放特性研究。方法建立紫外分光光度法测定DVS缓释片的体外释放度,以体外释放度为评价指标,通过单因素考察,确定DVS缓释片的最佳处方及制备工艺。结果最佳处方及工艺:以HPMC K15M为骨架材料,用量50%;MCC为填充剂;硬脂酸镁为润滑剂,用量8%;湿法制粒后,以70 k N的压力压片。制备的DVS缓释片体外释放行为良好,可持续释药24 h,符合试验要求。结论 DVS缓释片的制备工艺稳定可靠,体外释放度测定方法简便易行。

琥珀酸去甲文拉法辛缓释微丸的制备及释放特性的研究

目的采用乙基纤维素水分散体(Surelease~)为包衣材料制备琥珀酸去甲文拉法辛(DVS)缓释微丸,并评价其体外释药性能。方法采用溶液上药法,在蔗糖空白丸芯的基础上旋转锅包衣法上药,通过正交筛选优化上药工艺,再以Surelease~为缓释材料进行包衣,以原研缓释片为参比对微丸的体外释放进行评价,并将释放数据用常用模型拟合,探讨其释放机制。结果所得缓释微丸的载药量和上药率均较高,含量均匀,当聚合物包衣增重32.4%时可达到与原研缓释片一致的释放特性,在pH1.2、pH4.5、水、pH6.8的释放介质中两者的相似因子分别为86.65、69.94、67.47、67.97,体外释放曲线符合一级方程。结论制备的DVS缓释微丸具有较理想的缓释效果。

琥珀酸去甲文拉法辛膜控与骨架结合型缓释微丸的制备及释放特性研究

摘要：目的制备以乙基纤维素水分散体（Surelease^（R））为包衣材料的琥珀酸去甲文拉法辛（DVS）缓释微丸，并评价其体外释药特性。方法在单因素考察的基础上进行正交试验，确定挤出滚圆法制备载药丸芯的工艺参数。在含药丸芯的基础上，以Surelease^（R）为缓释材料进行流化床包衣。以原研缓释片为参比，评价微丸的体外释放，并将释放数据用常用模型拟合，探讨释放机制。结果载药微丸的最佳制备工艺为：软材与润湿剂为8：3．2、挤出速度55r·min^-1、滚圆速度1．0×10^3r·min^-1、滚圆时间2min。优选工艺的重复性好，微丸的收率高，当包衣增重47．50％时，可达到与原研片相似的释放效果。结论制备的琥珀酸去甲文拉法辛缓释微丸具备较理想的缓释效果。

自研琥珀酸去甲文拉法辛缓释片与参比制剂体外溶出度一致性评价

目的:评价2种规格的自研琥珀酸去甲文拉法辛缓释片与参比制剂Pristiq^R体外溶出行为的一致性。方法:采用高效液相色谱法,色谱柱为Kromasil 100-5C_8(250 mm×4.6 mm,5μm),流动相为0.1 mol·L^(-1)磷酸二氢铵溶液(pH 4.4)-乙腈(80∶20),检测波长为226 nm,柱温为30℃,根据仿制药一致性评价要求,并参考PristiqR在FDA溶出数据库中的条件(0.9%氯化钠溶液,篮法和转速100 r·min^(-1))分别考察自研制剂与参比制剂在5种不同介质(水、0.9%氯化钠溶液、pH 1.0盐酸溶液、pH 4.5磷酸盐缓冲液及pH 6.8磷酸盐缓冲液)中的体外释放行为及其相似性,并采用乙醇倾泻和转速强力变化进一步考察两者缓释片的相似性。结果:自研制剂与参比制剂在5种不同介质中溶出曲线均相似;在强力变化的不同转速下溶出曲线相似;在乙醇倾泻实验中溶出曲线相似(f_2因子均>50%)。结论:2种规格的自研制剂与参比参比制剂体外溶出行为具有一致性。

梯度洗脱RP-HPLC法测定琥珀酸去甲文拉法辛中有关物质

目的:建立RP-HPLC法测定琥珀酸去甲文拉法辛中有关物质;主要包括:4-(2-二甲氨基乙基)苯酚(杂质A),1-[2-氨基-1-(4-苯酚)乙基]环己醇(杂质B),4-[1-(1-环己醇)-2-(甲氨基)乙基]苯酚(杂质C),2-(1-环己醇)-2-(4-苯酚)-N,N-二甲基-N-氧化乙胺(杂质D),4-[2-二甲氨基-1-(1-环己醇)乙基]-2-({5-[2-二甲氨基-1-(1-环己醇)乙基]-2-羟基苯基}甲基)苯酚(杂质E),2-(1-环己烯)-2-(4-苯酚)-N,N-二甲基乙胺(杂质F),1-[2-二甲氨基-1-(4-甲氧基苯基)乙基]环己醇(杂质G),2-环己基-2-(4-苯酚)-N,N-二甲基乙胺(杂质H)。方法:采用色谱柱Waters Symmetry C_(18)(250 mm×4.6 mm,5 m),以0.05 mol·L^(-1)磷酸二氢铵缓冲液(p H 4.0)-乙腈为流动相,梯度洗脱,流速1.0 m L·min^(-1),柱温30℃,检测波长225 nm。结果:琥珀酸去甲文拉法辛及其8个已知杂质质量浓度在各自线性范围内与峰面积的线性关系良好(r2≥0.999 0);琥珀酸去甲文拉法辛、杂质A、杂质B、杂质C、杂质D、杂质E、杂质F、杂质G和杂质H的检测限(S/N=3)分别为0.60、0.39、0.61、0.58、0.59、0.40、0.61、0.60和0.61 ng;各有关物质测定结果,杂质C为0.04%～0.05%,杂质E均为0.06%,杂质A、B、D、F、G和H均未检出,总杂质为0.10%～0.11%。结论:本方法可用于琥珀酸去甲文拉法辛的有关物质测定。