胰岛素受体底物2基因突变可能与青少年起病的成人型糖尿病有关:一例报道及其遗传学分析

青少年起病的成人型糖尿病(MODY)是一类以胰岛β细胞功能障碍为特征的、有较高遗传异质性的单基因遗传糖尿病。截至2022年8月,已发现14种明确的MODY致病基因。本文报道了1例疑似MODY患者,通过外显子组测序鉴定了1个胰岛素受体底物2(IRS2)基因突变,并在患者11名家系成员中进行了验证,提出IRS2基因是一个新的MODY候选致病基因,为MODY的诊断和治疗提供更多的参考资料。

糖尿病人群胰岛素受体基因变异的研究

运用聚合酶链反应及单链构型多态性技术分析５２例Ⅱ型糖尿病（ＮＩＤＤＭ）者及５４例正常对照组胰岛素受体基因第１７及２０外显子的变异。结果显示：外显子１７的１００８位ＧＧＣ－ＧＧＴ多态性频率在ＮＩＤＤＭ组为２９．４％，而在正常对照组为９．０７％（χ２＝１０．０２，Ｐ＜０．００５）。外显子２０的１１６９位甘氨酸多态性ＧＧＴ→ＧＧＣ在ＮＩＤＤＭ与正常对照组的频率分别为１５．４％和３．７％（χ２＝４．３７０，Ｐ＜０．０５）。

糖尿病家系及群体胰岛素受体基因变异的对照研究

目的 进一步了解 2型糖尿病胰岛素抵抗的发生机理。方法 运用聚合酶链反应及单链构型多态性 (PCR- SS-CP)技术 ,分析 4个 2型糖尿病家系、5 2例 2型糖尿病患者及 5 4例正常对照者的胰岛素受体基因第 17及 2 0外显子的变异。结果 17外显子 10 0 8位甘氨基 (Gly)的 GGC→ GGT多态性频率在 2型糖尿病家系及群体分别为 18%和 2 9.4% ,而正常对照组为 9.3% (χ2 =12 .7133,P<0 .0 0 0 5 )。与正常对照组比较 ,2型糖尿病家系、群体的相对危险性分别为 RR=1.944 ,RR=3.738。家系连锁分析显示 L OD最大值为 0 .46 5 736 (θ=0 .0 0 0 0 )。 2 0外显子 Gly的 116 9位 GGT→ GGC多态性频率在 2型糖尿病家系、群体及正常对照组分别为 10 .0 %、15 .4%和 3.7% (χ2 =3.2 36 ,P>0 .0 5 ) ,该位点在 2型糖尿病家系、群体的相对危险性分别为 RR=2 .70 0 ,RR=3.92 7。家系连锁分析显示 L OD最大值为 1.80 334 (θ=0 .0 0 0 0 )。结论 Gly1 0 0 8和 Gly1 1 6 9位点多态性可能是 2型糖尿病的遗传标志。

中国人2型糖尿病患者胰岛素受体底物-1基因变异的研究

目的 确定中国人胰岛素受体底物 - 1基因变异是否与 2型糖尿病相关。方法 用聚合酶链反应 -单链构象多态性分析方法筛选了 6 8例中国人 2型糖尿病患者和 6 8例正常对照组的胰岛素受体底物 - 1基因的 +170 0～ +4 437bp片段。再将单链构象多态性有改变的全部片段进行 DNA序列分析。结果 发现 2种出现氨基酸变化的核苷酸变异[GGG→ AGG(G971 R)和 CCT→ TCT(P1 0 79S) ]和 3种无声变异 [GAT→ GAC(D42 2 D)、CCA→ CCC(P737P)和 GCA→ GCG(A80 4A) ],其中 CCA→CCC(P737P)和 CCT→ TCT(P1 0 79S) ]是首次报道。这 5种核苷酸变异均在 2型糖尿病患者中发现 ,而在正常对照组中只发现 GCA→ GCG(A80 4A)。中国人 2型糖尿病患者这 5种变异的发生频率远高于正常对照组(38.2 % vs7.4% ,χ2 =18.42 ,P<0 .0 1)。最常见的多态性是 GCA→GCG(A80 4A) ,在 2型糖尿病患者中它的发生率远高于正常对照组 (2 6 .5 % vs7.4% ,2 =8.84,P <0 .0 1)。在 2型糖尿病患者和正常对照组中 ,该变异的纯合子发生率分别为 8.8%和 1.5 % (χ2 =2 .41,P >0 .0 5 )。结论 胰岛素受体底物 - 1基因的核苷酸变异可能与中国人 2型糖尿病的发生有相关性。

2型糖尿病患者胰岛素受体底物-2基因3′-非翻译区变异的研究

为了探讨胰岛素受体底物 2 (insulinreceptorsubstrate 2 ,简称IRS 2 )基因 3′ 非翻译区 (3′ untranslatedregion,简称 3′ UTR)的分子变异及其与 2型糖尿病 (type 2diabetesmellitus,简称T2DM)的关系 ,从湖南地区 12 8例T2DM患者外周血白细胞中提取基因组DNA ,采用聚合酶链式反应 (polymerasechainreaction ,简称PCR) 变性高效液相色谱 (denatur inghigh performanceliquidchromatography,简称DHPLC)技术筛查IRS 2基因 3′ UTR ,对DHPLC峰型异常样品进行序列分析。在 18例T2DM患者IRS 2基因 3′ UTR的 4 0 6 4bp处发现T→C的突变。IRS 2基因 3′ UTR的T40 64→C突变可能与T2DM有关。

多囊卵巢综合征患者胰岛素受体基因及抵抗素基因内含子变异的研究

目的探讨胰岛素受体基因(INSR)酪氨酸激酶区17外显子多态性及抵抗素基因内含子基因多态性在多囊卵巢综合征(PCOS)发病中的作用。方法用聚合酶链反应—限制性片段多态性技术(PCR-RFLP)检测75例PCOS患者(PCOS组)和66例健康妇女(对照组)的INSR第17外显子1058位点多态性;用3100 AvantGenet-ic Analyzer测序,观察两组抵抗素基因第2内含子序列。结果PCOS组和对照组INSR第17外显子多态性出现频率分别为41.0%和12.5%(P<0.01),PCOS组非肥胖者和肥胖者分别为52.0%和25.0%(P<0.01)。PCOS组INSR第17外显子1058位点出现T和C等位基因患者的BM I分别为(22.99±3.24)kg/m2和(25.80±4.01)kg/m2(P<0.01)。两组抵抗素基因在距第2外显子末端39 bp位点上存在C和CT两种基因型,PCOS组C等位基因和CT双峰出现的频率分别为96%和4%,对照组分别为95%和5%,两组比较P>0.05。结论INSR第17外显子的多态性(C-T)可增大PCOS发病的风险,可能为PCOS的易感基因(在非肥胖者中更有意义);抵抗素基因第2内含子多态性与PCOS发病无明显相关性。

高血压患者胰岛素受体基因突变的检测

探讨胰岛素受体基因在高血压发病中的作用。方法采用聚合酶链式反应－单链构象多态性方法检测４６例高血压患者和３９例正常血压对照者的胰岛素受体基因第１７、１８外显子的多态性。结果检出外显子１７突变，突变在高血压组和对照组的频率分别为８．１２％和６．８８％（Ｐ＜０．０５），两组间有显著性差异（χ２＝４．９０８２）。突变经核苷酸序列分析为ＣＡＣ１０５８→ＣＡＴ１０５８纯合或杂合多态性突变。外显子１８未发现突变。结论提示编码第１０５８位氨基酸的ＣＡＣ可能是原发性高血压易感的基因标志。

2型糖尿病患者胰岛素受体胰岛素结合域基因突变的研究

目的:研究胰岛素受体结合域基因突变与胰岛素受体(INSR)功能异常的关系。方法:采用聚合酶链反应-单链构象多态性(PCR-SSCP)分析法和核酸银染法,对70例2型糖尿病患者INSR结合域基因第2,3,6三个外显子(exon)及部分相邻内含子进行基因突变检测。结果:在对外显子6的检测中发现有9例突变,突变又可分为B,C两种不同的SSCP带型。其中B型7例,C型2例,C型突变经测序结果,与外显子6的3′端毗邻的内含子的第43位A→C突变。在外显子3中发现了2例突变,为同一带型。在外显子2中尚未发现突变带型。结论:INSR结合域基因的突变在2型糖尿病中出现的频率较低。C型突变对INSR结合域的影响及其在2型糖尿病发病中的作用尚待进一步研究。

胰岛素受体底物-1基因3′非翻译区的突变与中国人2型糖尿病的关系

目的 :研究胰岛素受体底物 1(IRS 1)基因 3′非翻译区的突变与中国 2型糖尿病的关系。方法 :采用PCR SSCP技术扫描 12 0例中国 2型糖尿病患者和 12 0例正常对照的IRS 1基因 3′非翻译区序列 ,所有SSCP变异的样品进行DNA测序分析。结果 :SSCP分析存在假阳性结果。测序未发现有基因突变。结论 :IRS 1基因 3′非翻译区的突变不是引起中国人

对上海地区中国汉族人NIDDM中胰升糖素受体基因Gly40Ser突变的研究

目的 明确胰升糖素受体（ＧＣＧ－Ｒ）基因Ｇｌｙ４０Ｓｅｒ突变是否与中国人ＮＩＤＤＭ 相关。方法 随机选择上海地区中国汉族人２７６例ＮＩＤＤＭ 者，应用ＰＣＲ／ＢｓｔＥⅡ酶解法检测Ｇｌｙ４０Ｓｅｒ突变。结果 本组中国人ＮＩＤＤＭ 中未发现一例该突变。结论 该突变可能不是中国人ＮＩＤＤＭ 的重要遗传因素。文献报道白种人中ＧＣＧ－Ｒ基因Ｇｌｙ４０Ｓｅｒ与ＮＩＤ－ＤＭ 相关。

MafA基因突变/变异与糖尿病的研究进展

肌腱膜纤维肉瘤癌基因同源物A(Maf A)是成熟胰岛β细胞的重要转录因子,对胰岛素基因的转录、胰岛素分泌和β细胞团的增殖、分化至关重要。Maf A与PDX-1和Neuro D1/BETA2协同作用,在胰岛β细胞和非胰岛β细胞中可诱导胰岛素基因的表达,有望成为糖尿病潜在的治疗靶点。在糖尿病小鼠模型和糖尿病患者的研究中发现,Maf A基因缺陷可导致糖耐量异常和糖尿病的发生。人类Maf A基因突变/变异可能与特殊类型糖尿病如新生儿糖尿病(NDM)或青少年成人起病型糖尿病(MODY)的致病及1型或2型糖尿病易感性的增加相关。

高血压病患者胰岛素受体基因第20外显子突变的检测

检测高血压病患者是否存在胰岛素受体基因第 2 0外显子突变。方法 以高血压病患者为观察对象 ,用 PCR- SSCP方法检测胰岛素受体基因突变。结果 在 1 1 6例原发性高血压患者中 ,未发现胰岛素受体基因第 2 0外显子存在突变。结论 高血压患者胰岛素受体基因第2

胰岛素受体底物-1基因5′-调控区的一种变异对基因表达的影响(英文)

目的:研究2型糖尿病患者胰岛素受体底物-1(IRS-1)基因5′-调控区CAG富含区的一种变异对基因表达活性的影响及其机制。方法:构建荧光素酶(luciferase,luc)报告基因重组体: pGL2.P-T3和pGL2.P-T5,T3和T5分别为野生型和缺失型等位基因。重组体与pSV-β-Galactosidase Control Vector共转染Hela细胞,通过luc活性分析检测基因的转录活性;采用凝胶滞留和DNA足纹技术,确定DNA调节序列和Hela细胞核蛋白的相互作用。结果:T5的相对活性低于T3[(9.98±1.40)%和(7.76±1.05)%,P<0.05];凝胶滞留实验表明与核蛋白作用后,T3和T5在凝胶上形成一条迁移率相同的滞留区带;T5有2个反式作用因子结合位点,CGCGCCCGCGGGCGGCGGC和GGGCGGCTGGTGGCGGCTG,与T3相同。结论:尽管T5的变异未改变Hela细胞核蛋白提取物的DNA结合位点,但是它引起的转录活性的下降可能是携带者2型糖尿病发生发展的重要因素。

胰岛素受体基因第17外显子突变与2型糖尿病相关性研究

目的:研究胰岛素受体 (Insulin receptor ,INS- R)与 2型糖尿病的相关性。方法:利用 PCR- SSCP法对4 2例 2型糖尿病患者及 30例健康对照者 INS- R基因第 17外显子进行了研究。结果:在被检测的 4 2例 2型糖尿病患者中 ,5例检出异常带型 (11.9% ) ,健康对照者未检出异常带型。结论:INS- R基因第 17外显子突变可能与 2型糖尿病具有相关性。

变性高效液相色谱检测IRS-2基因3′-非翻译区单核苷酸多态性

目的 :探讨变性高效液相色谱 (DHPLC)在胰岛素受体底物 2 (IRS 2 )基因 3′ 非翻译区单核苷酸多态性 (SNP)检测中的应用。方法 :采用聚合酶链式反应 (PCR) ,DHPLC ,单链构象多态性 (SSCP)和DNA序列分析对 30例正常对照和 30例 2型糖尿病患者IRS 2基因 3′ 非翻译区进行SNP和突变检测。结果 :PCR DHPLC检测出 4例PCR SSCP分析未能发现的 2型糖尿病患者IRS 2基因 3′ 非翻译区的SNP ,并得到测序验证。结论 :DHPLC是一种快速、自动化程度高、操作简单、检测片段长、准确率高的SNP检测技术。它为进一步研究IRS 2基因 3′ 非翻译区的变异与 2型糖尿病的关系奠定了基础。

肝移植后胰岛素受体基因的突变检测

目的探讨胰岛素受体基因的突变与2型糖尿病的相关性。方法按照1999年WTO糖尿病诊断及分型的标准收集30例肝脏移植后并发2型糖尿病患者的全血标本作为实验观察组,同期收集30例肝移植后未并发2型糖尿病患者全血标本作为对照组。在常规苯酚/氯仿法抽提全血标本血细胞的DNA后利用PCR-SSCP检测胰岛素受体基因17号外显子的突变情况,以探讨基因突变与2型糖尿病的相关性。结果两组均扩增出预期大小(约317 bp)的PCR产物,提示INSR基因组结构在所检标本中不存在同源性缺失。采用PCR-SSCP方法均未检测到INSR基因第17号外显子点突变。结论肝移植患者并发2型糖尿病与INSR基因17号外显子点突变可能无关。

1例严重胰岛素抵抗患者新的胰岛素受体基因突变及文献复习

目的:报道1例严重胰岛素抵抗病例,在其体内发现新的胰岛素受体基因突变并复习相关文献。方法:1例9岁的男性肥胖患者存在明显的胰岛素抵抗及黑棘皮病,收集其临床资料、实验室检查、影像学检查及胰岛素受体基因(insulin receptor gene,INSR)突变结果,并回顾性分析1991年至今国内学者报道的INSR基因突变型。结果:患者有黑棘皮病,实验室检查提示存在严重的胰岛素抵抗,分子诊断发现先证者及其父亲均为c.1088_1090del的杂合核苷酸变异,此突变为一新的突变类型,该突变可能与患者严重的胰岛素抵抗有关。结论:对于严重胰岛素抵抗的儿童患者,基因分析有助于进行病因诊断。

β肾上腺素受体阻滞剂对甘油三酯代谢的影响及其作用机制

β肾上腺素能受体阻滞剂是心血管领域应用较广泛的药物之一。其常见的不良反应有窦性心率过缓、传导阻滞、撤药综合征及代谢紊乱等。此类药物导致脂代谢[主要探讨甘油三酯(TG)]紊乱的机制较为复杂。β肾上腺素能受体阻滞剂导致TG水平升高的机制如下:(1)通过诱发胰岛素抵抗进而影响TG代谢;(2)直接抑制脂蛋白脂肪酶活性影响TG代谢;(3)与脂蛋白脂肪酶相关基因突变共同影响TG水平。

广东籍Ⅱ型糖尿病患者胰岛素受体基因变异的研究

目的探讨胰岛素受体基因（IRG）变异与Ⅱ型糖尿病（0282型DM）患者胰岛素抵抗（IR）的关系。方法运用聚合酯链反应及单链构型多态性（PCR-SSCP）对57例广东籍Ⅱ型DM和对照组健康人40人的IRG17外显子进行筛查，并对其进行DNA测序。结果57例广东籍Ⅱ型DM和对照组健康人40人的IRG17外显子均为野生型（CGGCATGGTGT），未发现基因多态性和点突变。结论胰岛素受体基因变异可能不是广东籍Ⅱ型DM患者发病和IR的原因。

1例胰岛素受体基因Trp1220Gly新发杂合错义突变A型胰岛素抵抗综合征的诊治探讨

报告1例A型胰岛素抵抗综合征患者的诊断与治疗。16岁女性,体重指数19.1 kg/m^(2),主诉原发性闭经伴血糖升高2年。基线HbA1C 10.8%,显著高胰岛素血症,总睾酮与游离雄激素指数(FAI)升高,B超示双侧卵巢多囊样改变。二代测序发现患者存在胰岛素受体基因Trp1220Gly新发杂合错义突变。给予胰岛素泵短期强化治疗,续以甘精胰岛素、吡格列酮、阿卡波糖联合治疗,患者空腹血糖与胰岛素明显降低,负荷后高血糖与高胰岛素血症控制欠满意,随访1年HbA_(1C)降至7.6%。青春期起病、体型消瘦的多囊卵巢综合征患者需考虑A型胰岛素抵抗综合征。目前暂无标准化治疗方案,不同基因突变患者的治疗应个体化。