Lifitegrast中间体苯并呋喃-6-甲酸的合成

本文报道一种简洁而有效的方法来合成Lifitegrast中间体苯并呋喃-6-甲酸。该反应以廉价易得的3-羟基-4-碘苯甲酸为原料,通过Sonogashira偶联反应、碘化亚铜催化关环、碱性水解得到目标化合物苯并呋喃-6-甲酸,三步反应总收率62%。中间体及产物结构经1H NMR、13C NMR和ESI-MS确证。

干眼症治疗新药Lifitegrast的研究进展

目的:了解新药Lifitegrast的研究进展,为干眼症的临床药物治疗提供参考。方法:以"Lifitegrast""干眼症""淋巴细胞功能相关抗原1""细胞间黏附分子1""Dry eye disease""LFA-1""ICAM-1"等为关键词,在PubMed、Elsevier Science、中国知网、万方数据库等中外数据库中组合查询2007-2017年发表的相关文献,对Lifitegrast的药理机制、药动学、临床疗效及安全性研究等进行综述。结果:共检索到有效文献22篇。Lifitegrast是新型的淋巴细胞功能相关抗原1(LFA-1)拮抗药,通过阻止LFA-1与其配体细胞间黏附分子1结合,进而抑制T细胞激活,阻止免疫突触的形成和细胞因子的释放,减轻炎症反应,从而靶向治疗干眼症。药动学研究显示,Lifitegrast眼部给药能更多地分布于容易发生炎症的眼组织部位(结膜、角膜),眼组织吸收和全身消除均非常迅速,重复给药后在眼组织未见蓄积现象,且其全身性暴露可能性很低。临床研究显示,在Ⅱ期临床试验和OPUS-1试验中,Lifitegrast能改善基线症状轻度至中度患者的体征指标(如下角膜染色评分);在OPUS-2和OPUS-3试验中,Lifitegrast能改善基线症状中度至重度患者的症状指标(如眼干燥评分、视觉模拟评分);在SONATA试验中,Lifitegrast相关不良反应多为轻中度,且持续时间较短,尚未见该药相关的严重不良反应发生。结论:5%Lifitegrast滴眼液用于干眼症的治疗能明显改善患者的症状和体征,起效较快,且安全性良好。

Lifitegrast的制备工艺及市场分析

本文对lifitegrast滴眼液进行了简要概述,包括了原料与制剂基本信息、原料药合成工艺、制剂处方组成、流行病学以及市场预测。

淋巴细胞功能相关抗原-1(LFA-1)拮抗剂lifitegrast滴眼液的药理作用及临床评价

Lifitegrast是一种非甾体类的抗炎小分子整合素LFA-1拮抗剂,能够模拟和ICAM-1抗原决定簇的结合,阻断LFA-1与它的同源配体ICAM-1的相互作用,适用于干眼症的抗炎治疗。2016年7月美国FDA批准上市,用于同时改善干眼症症状和体征。临床试验表明其具有安全性和良好的有效性,主要不良反应有滴注局部刺激、味觉障碍和视力敏锐度降低等。本文对其药理作用、药动学、临床研究及不良反应等做一综述。

Lifitegrast合成路线图解

Lifitegrast（1）,化学名为（S）-2-[2-（苯并呋喃-6-羰基）-5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲酰胺基]-3-（3-甲磺酰基苯基）丙酸（1）,是美国Sunesis公司开发的一种用于治疗成人患者干眼症的药物,目前在美国处于注册前阶段。在干眼病中,细胞间黏附分子-1（ICAM-1）在角膜和结膜组织中过量表达。1是一种新型的小分子整合素抑制剂,

治疗干眼症新药lifitegrast

lifitegrast是一种新型小分子T细胞抑制剂,通过影响细胞粘附分子(ICAM-1)与淋巴细胞功能相关抗原(LFA-1)的结合,有效阻断炎症通路,抑制T细胞介导的炎症反应,从而改善干眼症患者的症状与体征。多项动物试验及临床研究显示,lifitegrast具有良好的安全性和耐受性。2016年7月美国FDA批准其上市,用于干眼症的治疗。本文对其药理作用、药动学、临床研究及安全性等进行综述。

立他司特滴眼液处方工艺优化及对干眼症疗效评价

为了研制更有效的用于治疗干眼症的药物,进行了立他司特滴眼液的制备研究,并进行了体内外的安全性和有效性考察。首先开发了滴眼液中立他司特的含量测定方法。通过文献调研及单因素实验确定了制剂的处方组成和制备工艺。最后通过Draize眼刺激性试验和HE染色进行滴眼液安全性评价,以泪液分泌试验及ELISA试验评价其对于干眼兔的治疗有效性。结果表明,立他司特滴眼液的最终处方组成为立他司特5%、氯化钠0.4%、无水磷酸氢二钠0.3%~0.4%、五水硫代硫酸钠0.3%,氢氧化钠0.3%,外观为透明略带棕黄色的溶液,pH满足7.75±0.05,渗透压200~330 mOsmol/kg范围内,且60℃下3个月内稳定性良好。刺激性研究与生理盐水对比无显著差异,立他司特滴眼液治疗后兔泪液分泌增加且泪液中炎症因子IL-6和IL-1β、TNF-α表达均显著性降低,且相比于市售乳剂环孢素滴眼液起效更快。结果表明,立他司特滴眼液制备方法简单,稳定性好,是干眼症快速治疗更优的选择。

Lifitegrast(Xiidra)

由Shire公司研制的lifitegrast滴眼剂于2016年7月11日经美国FDA批准上市，用于治疗成人干眼症，其商品名为Xiidra。该药是目前唯一用于改善干眼病症状的处方滴眼剂。

GC法同时测定6-异喹啉甲酸-5,7-二氯-1,2,3,4-四氢盐酸盐中7种残留含量

目的:建立了气相色谱法用于测定立他司特的关键起始物料6-异喹啉甲酸-5,7-二氯-1,2,3,4-四氢盐酸盐中有机溶剂无水乙醇、异丙醇、叔丁醇、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、四甲基乙二胺、正庚烷残留量的方法。方法及结果:表明在CP7447色谱柱上七种残留溶剂能与其他组分分离良好。七种残留溶剂在配置浓度范围内,r≥0.996,呈现良好的线性关系。七种残留溶剂平均回收率(n=9)为102.5%~105.5%,RSD均≤5.5%。结论:此方法结果准确、可靠,可用于立他司特的关键起始物料6-异喹啉甲酸-5,7-二氯-1,2,3,4-四氢盐酸盐中七种残留溶剂的测定。

利非斯特治疗干眼症有效性与安全性的Meta分析

目的:系统评价利非斯特治疗干眼症有效性与安全性,为干眼症的药物治疗提供选择依据。方法:计算机检索中国知网、万方、维普、中国生物医学文献数据库、PubMed、Embase和The Cochrane Library数据库,收集利非斯特相关临床研究,检索时限从建库至2019-03。根据制定的纳入标准、排除标准对收集的文献进行严格筛选,采用Cochrane协作网偏倚风险评估工具对纳入的研究进行质量评价,使用Rev Man5.3软件对疗效和安全性指标进行Meta分析。结果:本研究共纳入5项符合纳入标准的随机对照研究,合计样本量2465例。Meta分析结果显示:与安慰剂比较,在84d的治疗后,角膜染色评分(CSS)变化[MD=-0.17,95%CI(-0.29,-0.05),P=0.006],眼干燥评分(EDS)变化[MD=-7.95,95%CI(-11.96,-3.93),P=0.0001],差异均有统计学意义。提示利非斯特滴眼液治疗干眼症的疗效优于安慰剂。安全性方面,严重不良反应发生率[OR=0.95,95%CI(0.50,1.81),P=0.88],差异无统计学意义;常见不良反应方面,在滴眼部位不适、滴眼部位反应及味觉障碍等不良反应的发生率利非斯特组高于安慰剂组(P<0.05)。结论:利非斯特治疗干眼症疗效确切,安全性较好。

立他斯特专利申请状况分析

立他斯特是首个对干眼症的症状和体征均有作用的消炎眼部滴剂。对立他斯特的专利申请状况和专利技术进行分析,旨在为国内研发机构和制药企业提供有益的研究方向和在专利布局方面的建议。

色谱-质谱法分析立他司特中强制破坏后的降解产物

目的探索方法对立他司特(lifitegrast,LTST)强制降解后的产物进行色谱分离,采用LC-MS对其结构鉴定。方法色谱柱YMC Triart C_(18)(4.6×250 mm,5μm);流动相乙腈-0.1%磷酸水溶液(梯度洗脱),流速1.0 mL·min^(-1);紫外检测波长220 nm。同时采用UPLC串联6540B Q-TOF对主要的降解产物进行初步定性研究。结果所开发的方法,可使立他司特各杂质有效分离,并初步鉴定出7个主要的降解产物结构。结论本法可用于立他司特的有关物质检测,对其药品质量的控制提供了较为重要的参考依据。

立他司特的合成工艺优化研究

对现有的立他司特合成工艺进行优化,以2-(叔丁氧基羰基)-5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-羧酸为初始原料,在酸性条件下脱Boc后,与苯并呋喃-6-羧酸发生缩合反应,再与(S)-2-氨基-3-甲砜基-苯丙酸缩合反应后得到立他司特,总收率在45%左右。优化后的工艺极大地简化了生产操作,缩短生产时间,降低生产成本,适合工业规模化生产,精制后的纯度符合立他司特原料药的质量要求。目标产物经1 HNMR、13 CNMR和ESI-MS得到结构确证。

HPLC法测定N-叔丁氧羰基-5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-羧酸中的有关物质

建立了HPLC法测定立他司特的关键起始物料N-叔丁氧羰基-5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-羧酸(1)中的有关物质。采用Thermo Acclaim~(TM) Mixed-Mode WAX-1柱(4.6 mm×250 mm,5μm),以30 mmol/L磷酸二氢钾溶液和乙腈(体积比95∶5)为流动相A,以乙腈和四氢呋喃(体积比80∶20)为流动相B,梯度洗脱。流速为0.9 mL/min,柱温为30℃,检测波长为205 nm,进样量为50μL。结果显示,主成分与各杂质间分离度良好,且在相应浓度范围内线性关系良好。平均回收率(n=9)为96.4%~105.6%,RSD均≤5.1%。该方法操作简单、准确、可靠,适用于1中有关物质的测定。

HPLC法测定立他司特原料药中的有关物质

建立了HPLC法测定立他司特(1)原料药中的有关物质。采用Fortis Diphenyl色谱柱(4.6 mm×250 mm,5μm),以10 mmol/L磷酸二氢钾溶液和乙腈(95∶5)为流动相A,以乙腈为流动相B,梯度洗脱。流速为1.0 mL/min,柱温为40℃,检测波长为205 nm,进样量为5μL。结果显示,1与各杂质间的分离度均大于1.5,并在相应浓度范围内线性关系良好。平均回收率(n=9)为99.3%~104.1%,RSD均≤5.1%。该方法操作简单,结果准确,适用于1原料药中有关物质的测定。

利非斯特有关物质的合成

为优化利非斯特(1)原料药的质量控制,基于原研工艺合成了5个工艺杂质,分别是(S)-2-氨基-3-[3-(甲磺酰基)-苯基]丙酸盐酸盐(有关物质A)、5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-2,6-二羧酸-6-(3H-[1,2,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-酯-2-(叔丁基)酯(有关物质B)、(S)-2-(5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲酰胺基)-3-[3-(甲磺酰基)苯基]丙酸乙酯盐酸盐(有关物质C)、(S)-2-(5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲酰胺基)-3-[3-(甲磺酰基)苯基]丙酸盐酸盐(有关物质D)及2-(苯并呋喃-6-羰基)-5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲酸(有关物质E),其中有关物质B与有关物质C未见文献报道。另外,合成了对映异构体(R)-1,过程中得到7个对应的异构体中间体,可作为1原料药质量控制的杂质对照品。

立他司特:黏附因子抑制剂类干眼症新药

立他司特(Lifitegrast)是一种新的细胞间黏附因子的抑制剂,可以通过阻断细胞间黏附分子-1和整合素蛋白淋巴细胞功能相关抗原-1之间的结合起效。2016年7月,美国食品药品管理局(FDA)正式批准了5%立他司特滴眼剂(商品名XiidraTM)的申请。该药的临床试验主要包括针对干眼症患者的1个为期12周的II期临床试验和3个为期12周的III期临床试验,研究结果充分证明了该药的有效性和安全性。立他司特是FDA批准的第一个可以改善和治疗干眼症症状的新药,其他类似药物只有环孢素,在不久的将来其临床应用会更加广泛。