甘氨双唑钠Ⅰ期临床研究

目的:研究甘氨双唑钠在人体内药动学特性,确立在静脉用药情况下患者的最大耐受剂量;观察药物的不良反应。方法:32例肿瘤患者分别接受不同剂量(400-900mg·m-2)的甘氨双唑钠静脉滴注,每周3次(隔日),连续3周或6周,同期进行常规分割放射治疗,高效液相色谱法测定血、尿中甘氨双唑钠及其代谢产物甲硝唑的浓度变化。结果:甘氨双唑钠静脉用药的最大耐受剂量(MTD)为900mg·m-2。用药不良反应主要有:轻度可逆性的谷丙转氨酶/胆红素升高(8/33);轻度消化道反应:恶心、呕吐(3/33),便秘(1/33);在较大剂量时出现不同程度的心功能/心电图改变(7/33):轻度ST-T改变、窦性心动过速以及心悸、气短等症状;未观察到明显的神经系统不良反应。结论:每周3次(隔日)连续6周静脉滴注甘氨双唑钠(800mg·m-2)是可以耐受的,推荐为Ⅱ期临床试验剂量。

局部晚期鼻咽癌同期放化疗顺铂单药每周方案剂量递增临床研究

目的:本研究旨在确定每周1次顺铂化疗与常规放疗加后程三维适形放疗同期治疗局部晚期鼻咽癌患者,其顺铂用药的最大耐受剂量(maximum tolerated dose,MTD)。方法:选择Ⅲ/ⅣA期局部晚期鼻咽癌初治患者,进行同期放化疗顺铂单药每周方案剂量递增试验,评价治疗不良反应,以出现剂量限制毒性(dose-limiting toxicity,DLT)作为观察终点。顺铂剂量递增范围为15～45 mg.m-2.d-1,每一级剂量水平递增5 mg.m-2.d-1。放疗采用常规放疗加后程三维适形放疗。同期放化疗结束后,评价不良反应和治疗效果。结果:共入组24例患者,完成每周1次顺铂15～45 mg.m-2.d-1共7个剂量水平的163个用药周期。15～35 mg.m-2.d-1这5个剂量水平的15例患者均未出现DLT,40 mg.m-2.d-1剂量水平的3例患者中有1例出现Ⅲ度骨髓抑制,45 mg.m-2.d-1剂量水平的3例患者中有3例出现Ⅲ度骨髓抑制,因此确定本研究治疗方案中顺铂的MTD为每周1次40 mg.m-2.d-1。研究中未观察到Ⅳ度不良反应。全组患者治疗结束时,鼻咽部肿瘤和颈部阳性淋巴结临床缓解率为100%。结论:局部晚期鼻咽癌同期放化疗顺铂单药每周方案的MTD为40 mg.m-2.d-1,DLT为骨髓抑制。

痛风清消颗粒急性毒性实验研究

目的观察痛风清消颗粒的急性毒性反应,评价其临床用药的安全性。方法采用清洁级昆明种小鼠40只,随机分为2组,分别给予痛风清消颗粒混悬液和生理盐水0.78 ml/次灌胃,24小时内3次,连续观察小鼠的体重、饮食、毒性反应和死亡情况14天。结果 2组小鼠在第1天、第7天和第14天的体重无显著性差异(P>0.05),小鼠一次性口服痛风清消颗粒的最大耐受量为86.88 g durg·kg-1,为成人每日临床常用量的253倍。结论痛风清消颗粒口服临床常用剂量安全。

消渴通脉胶囊原料对小鼠灌胃给药的急性毒性研究

本文主要目的是为了观察消渴通脉胶囊原料灌胃给药的小鼠急性毒性反应。经预试确定按最大给药量法设计试验，小鼠40只，♂♀各半，随机分为给药组和阴性对照组。给药组小鼠单次灌胃给予18．75g／kg的消渴通脉胶囊原料，阴性对照组给予等容量的蒸馏水，给药容量均为30mL／kg，24h内每隔6h连续给药3次，累积剂量为56．25g／kg。给药后自由饮食饮水，连续14d观察小鼠体质量、行为活动以及死亡情况。给药组小鼠观察期间内体质量及一般状况无明显异常变化，无死亡例数。试验结果显示，在本试验条件下，消渴通脉胶囊原料的最大给药量为56．25g／kg，相当于原生药203．85g，该剂量相当于人临床剂量的102倍。

抗癌药Ⅰ期临床试验连续重评估方法解析及应用

本文回顾性剖析了抗癌药Ⅰ期临床试验的相关概念实质,阐明传统"3+3"剂量爬坡设计的局限及连续重评估方法(Continual reassessment method,CRM)的优势,对Ⅰ期临床试验中基于单参数功效模型的CRM、贝叶斯模型平均CRM、数据增强CRM、时间-事件CRM、分数CRM及其应用分别进行了详细解析,最后就CRM的试验设计流程进行了系统性概括,旨在为我国抗癌药Ⅰ期临床试验设计的方法学提供参考。

直肠癌术后应用奥沙利铂联合5-氟尿嘧啶、亚叶酸钙进行同步放疗的剂量研究

目的探讨Ⅱ、Ⅲ期直肠癌术后，应用奥沙利铂（oxaliplatin，L—OHP）、5-氟尿嘧啶（5-Fu）、亚叶酸钙（LV）进行同步放疗的剂量限制性毒性（dose limiting toxicity，DLT）和最大耐受剂量（maximal tolerated dose，MTD），并观察其毒副作用。方法将Ⅱ、Ⅲ期直肠癌术后、经病理证实为直肠腺癌的21例患者分为5组（每组3例3组，每组6例2组），行全程常规分割放疗，总剂量50Gy／25f；同期进行化疗，5-Fu固定在恒定的剂量（300mg／m^2 2h内静脉滴注，然后500mg／m^2 22h内静脉滴注，d1，d2）。LV剂量为200mg／m^2静脉滴注2h，d1，d2。L-OHP的用药剂量则逐渐增加，起始剂量组（3例）为45mg／m^2，静脉滴注，d1；组递增剂量为10mg／m^2，如无DLT出现，进入下一剂量组，直至出现DLT；DLT的次一剂量组为MTD。结果DLT为3度放射性直肠炎和3度血液毒性，发生于L-OHP 85mg／m^2组剂量水平；次一剂量L-OHP 75mg／m^2为MTD。主要毒性反应为放射性直肠炎、白细胞减少、厌食和放射性皮炎。结论直肠癌同步放化疗L-OHP联合5-Fu、LV方案中L—OHP的最大耐受剂量为75mg／m^2。

药物剂量与不良反应的关系——黄金区域法对头孢孟多酯钠用药的分析报告

目的 探讨如何调整用药剂量,克服过大偏差.方法 以概率论和数理统计为依据,运用黄金区域法对注射用头孢孟多酯钠不良反应进行大样本调查和研究.结果 给药剂量在黄金区域之内取值和之外取值的不良反应总体率分别为0.014%和0.037%,在黄金区域内取值显著低于黄金区域外取值的不良反应率.特别需要注意的是：用药剂量低于黄金区域不良反应率显著增加,是黄金区域内不良反应率的4倍多.结论 在黄金区域内给药对降低药物不良反应行之有效,且简便易行;在不到经验范围1/4黄金区域内包含药物治疗的合适剂量的概率接近70%.

人乳腺癌裸鼠移植瘤MTD间歇期给予CTX节律化疗的实验观察

目的:研究最大耐受剂量(MTD)化疗间歇期给予节律低剂量CTX对人乳腺癌裸鼠移植瘤的作用。方法:建立人乳腺癌裸鼠移植瘤模型,随机分为小剂量节律(LDM)组、最大耐受剂量(MTD)组、最大耐受剂量联合节律(MTD+LDM)组和生理盐水对照组,治疗21d为1个周期。测量瘤体积、裸鼠体质量及外周血白细胞计数。处死裸鼠后测量瘤质量,应用免疫组化方法检测瘤组织中血管内皮生长因子(VEGF)、微血管密度(MVD)及增殖细胞核抗原(PCNA)的表达。结果:各治疗组均抑制了肿瘤生长;联合组瘤质量及21d时肿瘤体积与其他各组相比均显著降低,P<0.05。联合组抑瘤率为69.15%,与对照组及MTD组相比,联合组和LDM组肿瘤组织的VEGF水平及MVD值显著降低,P<0.05;与LDM组和对照组相比,联合组和MTD组肿瘤组织PCNA表达水平均显著降低,P<0.05。各治疗组裸鼠体质量及白细胞计数差异无统计学意义,P>0.05。结论:最大耐受剂量间歇期给予节律低剂量CTX通过同时抑制肿瘤细胞增殖活性和肿瘤血管生成,在未增加毒副反应的前提下抑瘤效果更好,为可行有效的方案。

苦碟子注射液的安全性研究

目的:从体内和体外两方面探讨苦碟子注射液的安全剂量,为临床剂量提供参考依据。方法:采用尾静脉注射法考察苦碟子注射液对小鼠的最大给药剂量,采用MTT法检测苦碟子注射液对小鼠成纤维细胞(L929)的半数抑制浓度(IC50)及细胞毒性级别。结果:苦碟子注射液对小鼠的最大给药剂量为40 mL·kg-1;2个厂家苦碟子注射液的IC50比较并无显著性差异(P>0.05)。原液对L929的细胞毒性级别为4级,稀释64倍时毒性级别为1级。结论:苦碟子注射液对小鼠的最大给药剂量为40 mL·kg-1,当稀释64倍时对L929基本无毒。

兔眼玻璃体腔连续注射不同剂量更昔洛韦视网膜毒性研究

目的初步探索健康兔眼玻璃体腔单次注射更昔洛韦的安全剂量范围,并观察兔眼玻璃体腔连续注射不同剂量更昔洛韦的视网膜毒性。方法将10只健康新西兰无色素兔平均分为5组,每组各2只兔。每组分别往兔眼玻璃体腔注射更昔洛韦1 mg/0.025 ml、2 mg/0.025 ml、5 mg/0.025 ml、10 mg/0.025 ml及0.025 ml生理盐水(对照组)。干预1周后对兔眼行超广角眼底照相、光相干断层扫描(OCT)及全视野视网膜电图(ERG)检查,暗适应条件下测定视杆细胞-视锥细胞最大混合反应(Max-R),明适应条件下测定视锥细胞反应(Cone-R)和30 Hz闪烁反应(30 Hz-R)。将24只健康新西兰无色素兔随机分为小剂量实验组、小剂量对照组和大剂量实验组、大剂量对照组,每组6只兔,以右眼为实验眼。大剂量实验组兔眼连续注射更昔洛韦2 mg/0.025 ml,1次/周,共4次。小剂量实验组兔眼注射1 mg/0.025 ml更昔洛韦,诱导期为2次/周,共4次;维持期为1次/周,共2次。大剂量对照组、小剂量对照组兔眼玻璃体腔分别注射0.025 ml生理盐水。每次注射前1 d及末次注射后1周行全视野ERG检查,暗适应条件下测定Max-R,明适应条件下测定Cone-R和30 Hz-R;注射前1 d及末次注射后1周行OCT检查;末次注射后1周处死各组实验兔行苏木精-伊红染色,光学显微镜下观察视网膜结构。不同时间Max-R、Cone-R的a波和b波振幅以及30 Hz-R振幅比较行两独立样本非参数检验。结果健康兔眼玻璃体腔单次注射1 mg或2 mg更昔洛韦1周后未见超广角眼底照相、OCT、ERG异常结果。健康兔眼玻璃体腔单次注射5 mg更昔洛韦1周后可见眼底血管堵塞、视网膜前出血,ERG可见Max-R、Cone-R的a波和b波振幅以及30 Hz-R振幅略有下降。健康兔眼玻璃体腔单次注射10 mg更昔洛韦1周后还可见视网膜坏死、渗出性改变,OCT提示坏死区域视网膜组织水肿、层次不清,ERG可见Max-R、Cone-R的a波和b波振幅以及30 Hz-R振幅明显下降。连续注射更昔洛韦1周后,小剂量实验组、大剂量实验组兔眼视网膜均未见出血、渗出;视网膜各层结构清晰连续,未见视网膜水肿或其他结构异常。与大剂量对照组、小剂量对照组比较,连续注射更昔洛韦1周后大剂量实验组、小剂量实验组兔眼ERG的暗适应Max-R a波(Z=-0.160、0.000)和b波(Z=-0.321、0.000)、明适应Cone-R a波(Z=-0.641、-0.641)和b波(Z=-0.321、-0.160)振幅以及30 Hz-R振幅(Z=-0.321、-0.160)差异均无统计学意义(P>0.05)。光学显微镜观察发现,与对照组相比,大剂量实验组、小剂量实验组兔眼视网膜各层组织结构均无明显差异。结论玻璃体腔连续注射更昔洛韦1、2 mg均未对健康兔眼造成明显视网膜毒性。

基于最大后验贝叶斯法的个体化用药研究进展

最大后验贝叶斯法(MAPB)在个体化给药中的作用日益受到重视。该法通过已知的目标人群的群体药动学(PPK)特征,结合治疗药物监测(TDM)结果,可准确地估算患者个体药动学(PK)参数,进而基于药动学/药效学(PK/PD)原理进行个体化给药方案的制定。MAPB法广泛用于抗感染药物、免疫抑制剂、抗凝药、抗肿瘤药等领域,可显著提高患者达到目标治疗窗的比例、降低药物不良反应的发生率、缩短住院时间、改善临床结局等。国内外已开发了基于MAPB法的临床决策辅助系统,协助医务工作者实现给药个体化。阐述MAPB法的基本原理、实施流程及在不同治疗领域中的应用,并对基于MAPB法的常用临床决策辅助系统作一简介,以期为进一步研究和指导个体化用药提供参考。