MitoKATP通道在异氟醚对急性肺损伤保护作用中的影响

目的:探讨MitoKATP通道在异氟醚预处理对急性肺损伤(acute lung injury,ALI)保护作用中的影响。方法:将30头5~6周龄、9~14 kg雄性幼猪随机分成5组(n=6),分别为对照组、脂多糖组(LPS组)、异氟醚组(ISO组)、5-羟基癸酸盐(5-hydroxydecanoate,5-HD)组(HD组)和HD-ISO组,分别静脉输注生理盐水、静脉输注内毒素、吸入异氟醚预处理后静脉输注内毒素、静脉输注5-HD预处理后静脉输注内毒素、静脉输注5-HD和吸入异氟醚预处理后静脉输注内毒素。ALI形成后观察外周血白细胞(WBC)的动态变化、肺泡灌洗液(broncho-alveolar lavage fluid,BALF)中总磷脂(total phospholipid,TPL)含量、肺组织IL-8 mRNA和ICAM-1 mRNA表达。结果:与对照组相比,LPS组在ALI形成时、ALI 2 h、4 h时WBC均明显下降(P<0.05),肺组织IL-8 mRNA、ICAM-1 mRNA表达明显增加,BALF中TPL显著下降(P<0.05),H-E染色示大量炎性细胞浸润。与LPS组相比,ISO组在ALI 4 h时WBC显著增加,肺组织IL-8 mRNA、ICAM-1 mRNA表达明显下降,BALF中TPL显著增加(P<0.05),H-E染色示炎性细胞浸润明显减少。与ISO组相比,HD-ISO组在ALI 2 h和4 h时WBC显著减少,肺组织IL-8 mRNA、ICAM-1 mRNA表达明显增加;BALF中TPL显著下降(P<0.05),H-E染色示炎性细胞浸润明显增加。结论:异氟醚预处理可能通过MitoKATP通道来抑制ALI时炎症因子和细胞黏附分子的释放。

尼可地尔对大鼠低氧性肺高压的影响

目的:探讨线粒体ATP敏感性钾通道开放剂(mitoKATPCO)尼可地尔(nicorandil)对大鼠低氧性肺动脉高压的影响。方法:将40只大鼠随机分成对照组(C组)、低氧组(H组)、低氧+尼可地尔组(N组)与低氧+尼可地尔+5-羟基葵酸盐组(HD组),后3组置于常压低氧仓内,每周6 d,每天8 h,持续4周后测定各组大鼠平均肺动脉压(mPAP),右心肥厚指数RV/(V+S),HE染色观察肺小动脉血管壁的病理变化并检测增殖相关抗原(PCNA)。结果:慢性缺氧可诱导大鼠mPAP及RV/(LV+S)升高,大鼠肺小血管增厚重构,PCNA表达增加,尼可地尔可显著抑制上述变化,且该效应可被线粒体KATP(mitoKATP)通道特异性阻断剂5-羟基葵酸盐阻断。结论:尼可地尔通过开放mitoKATP通道降低肺动脉压,拮抗右心肥厚,并抑制肺血管增殖重构,治疗低氧性肺高压。

mitoK_(ATP)通道在瑞舒伐他汀联合缺血后处理减轻糖尿病大鼠心肌缺血再灌注损伤中的作用

目的观察瑞舒伐他汀后处理联合缺血后处理是否能减轻2型糖尿病大鼠缺血再灌注损伤并探讨其相应机制。方法建立2型糖尿病大鼠模型,并随机分成7组(每组9只):假手术组、缺血再灌注损伤组(IRI组)、瑞舒伐他汀后处理+缺血后处理组(RPO+IPO组)、瑞舒伐他汀后处理+缺血后处理组+5-羟基喹酸盐组(5-HD组)、瑞舒伐他汀后处理+缺血后处理组+二氮嗪组(二氮嗪组)、瑞舒伐他汀后处理+缺血后处理组+HMR-1098组(HMR-1098组)、瑞舒伐他汀后处理+缺血后处理组+克罗卡林组(克罗卡林组)。进行45 min缺血和120 min再灌注,观察心肌梗死区面积及心肌细胞线粒体超微结构和血清心肌肌钙蛋白T水平。结果 RPO+IPO组、二氮嗪组、HMR-1098组和克罗卡林组心肌梗死面积较IRI组明显减小(P<0.05),5-HD组心肌梗死面积明显大于RPO+IPO组、二氮嗪组、HMR-1098组及克罗卡林组(P<0.05)。IRI组和5-HD组心肌细胞线粒体超微结构损伤重,RPO+IPO组、二氮嗪组、HMR-1098组及克罗卡林组心肌细胞线粒体超微结构基本完整。RPO+IPO组、二氮嗪组、HMR-1098组及克罗卡林组血清心肌肌钙蛋白T水平较IRI组明显减少(P<0.05),5-HD组血清心肌肌钙蛋白T水平与IRI组无明显差异,但明显高于RPO+IPO组、二氮嗪组、HMR-1098组及克罗卡林组(P<0.05)。结论瑞舒伐他汀后处理联合缺血后处理可明显减轻2型糖尿病大鼠缺血再灌注损伤,mitoKATP通道开放在此作用中起主导地位。

开放线粒体K_(ATP)通道对心肌细胞氧化应激损伤的保护作用

目的:观察ATP敏感性钾通道(KATP)开放剂二氮嗪对心肌细胞氧化应激损伤的保护作用,并探讨其作用机制。方法:采用过氧化氢(500μmol.L-1)诱导法制备大鼠培养心肌细胞氧化应激损伤模型,通过检测培养液中乳酸脱氢酶以及用流式细胞仪结合罗丹明-123和碘化丙啶双标记法检测线粒体膜电位和细胞存活状态,观察二氮嗪(100μmol.L-1)对氧化应激损伤的保护作用。结果:二氮嗪预处理后,细胞培养液中乳酸脱氢酶活性较过氧化氢处理组显著降低(P<0.01),细胞存活率升高,并可减少氧化应激造成的线粒体膜电位的丢失,其作用可被线粒体KATP通道阻断剂5-羟基癸酸酯所拮抗。结论:二氮嗪对过氧化氢造成的培养心肌细胞氧化应激损伤具有保护作用,其可能通过激活线粒体KATP通道介导。

线粒体ATP敏感性钾通道及其神经保护作用机制的研究进展

大量药理学和生物学研究已证实,ATP敏感性钾通道(K ATP)的开放在多种组织细胞损伤中发挥着重要的保护作用,其对脑的保护作用研究正逐渐成为研究热点。目前发现细胞上主要存在两种K ATP:质膜表面K ATP(sK ATP)和细胞质内的线粒体膜K ATP(mitoK ATP)。已有研究证明,mitoK ATP对K ATP开放剂的敏感程度是sK ATP的近2000倍,这预示着mitoK ATP在脑保护作用中可能发挥着更大的作用。

靶向心肌线粒体ATP敏感性钾通道苯并噻二嗪类新衍生物的药理学特征

目的:设计合成苯并噻二嗪类新衍生物,研究其激活心肌线粒体ATP敏感性钾通道的药理学活性并与二氮嗪进行对比分析。方法:采用氧电极法评价新衍生物对心肌线粒体态3呼吸(R3)、态4呼吸(R4)以及呼吸控制率(RCR)等呼吸功能参数的影响。戊巴比妥钠麻醉Wistar大鼠,颈总动脉插管,连接八导生理记录仪记录二氮嗪及新衍生物对大鼠血压的影响。结果:100μmol/L衍生物16和17可同时降低心肌线粒体琥珀酸氧化呼吸链中的R3和R4,但不影响RCR,作用与二氮嗪类似;衍生物15在降低心肌线粒体R3和R4的同时可显著提高线粒体RCR。静脉注射10 mg/kg二氮嗪具有迅速的降压作用,与对照组对比,在3 min时血压下降约为28%,而20种衍生物均无降压作用。结论:衍生物15可激活心肌线粒体ATP敏感性钾通道,提高线粒体RCR,且无降压作用,其心血管选择性优于二氮嗪。

ATP敏感性钾通道在神经系统疾病中的研究进展

ATP敏感性钾通道（ATP-sensitive potassium channel,KATP）属于内向整流钾通道超家族的一种,通道的开闭直接受到胞内ATP／ADP的影响。被认为是一种与细胞代谢状态密切相关的配体门控型离子通道。KATP于1983年由Noma最早发现于心肌细胞，随后在其他细胞类型上发现有该通道的存在，例如胰腺B细胞、神经细胞、骨骼肌、肾脏上皮细胞和平滑肌细胞以及线粒体内膜上也富含KATP，其共同作用是通过感受细胞内ATP／ADP水平直接将细胞代谢状态与电活动相偶联。因此在缺氧缺血、氧化应激、毒物损伤及血糖浓度变化等病理情况下，

K_(ATP)开放剂对大鼠局灶性脑缺血再灌注损伤的保护作用及其机制

目的观察ATP敏感性钾通道(KATP)开放剂尼可地尔(nicorandil)对大鼠脑缺血/再灌注(I/R)损伤的保护作用及其机制。方法将60只雄性Wistar大鼠随机分为4组:A组(假手术组)、B组(脑缺血再灌注组)、C组(脑缺血再灌注+尼可地尔组)及D组(脑缺血再灌注+尼可地尔+5-HD组),采用线栓法建立大鼠大脑中动脉闭塞(MCAO)模型,各组于脑缺血2h后进行再灌注,再灌注22h后观察各组大鼠神经功能评分、脑梗死体积、线粒体标志酶活性和脂质过氧化降解产物丙二醛(malondialdehyde,MDA)的含量。结果(1)B、C、D组再灌注22h后神经功能评分显著低于A组,脑梗死体积、脂质过氧化物MDA含量均显著高于A组,线粒体标志酶活性SDH、CO表达显著低于A组(P<0.01);(2)与B、D组比较,C组神经功能评分明显升高,脑梗死体积、MDA含量明显减少,SDH、CO活性明显增高(P<0.01);(3)B组和D组各指标之间比较差异均无显著性(P>0.05)。结论尼可地尔对大鼠脑缺血再灌注损伤具有保护作用,其机制可能与开放mitoKATP通道、维护线粒体功能、减少氧自由基产生有关。