钙敏感受体通过调控线粒体内钙参与心肌细胞缺氧-复氧损伤所致的凋亡

目的探究在心肌缺血-再灌注(ischemia/reperfusion,I/R)过程中,钙敏感受体(calcium sensing receptor,CaR)参与IP3通路引起肌浆网的内钙耗竭,从而导致线粒体凋亡通路活化的机制。方法在培养的乳鼠心肌细胞模拟缺氧-复氧,应用IP3信号通路不同抑制剂激动CaR后观察线粒体内钙的变化,检测对线粒体势能的影响。结果 Hoechst 33342染色法分析发现凋亡细胞呈现典型的染色质浓缩成团块状。细胞凋亡率在H-Re组(33±6)%、Ca+Ni+Cd+H-Re组(31±5)%和Gd+Ni+Cd+H-Re组(34±3)%明显高于NPS-2390+Ca+Ni+Cd+H-Re组(20±4)%、2-APB+Ca+Ni+Cd+H-Re组(18±4)%和Ru+Ca+Ni+Cd+H-Re组(23±5)%。线粒体内钙浓度和线粒体膜电位的检测结果显示:在Ca+Ni+Cd+H-Re组,线粒体内钙浓度显著升高,线粒体膜电位明显下降;在2-APB+Ca+Ni+Cd+H-Re组,线粒体内钙浓度维持在较低水平,线粒体膜电位维持在较高水平。应用Ruthenium red(线粒体钙单向转运体的抑制剂),观察线粒体内钙浓度变化。结果发现,在Ru+Ca+Ni+Cd+H-Re组,线粒体内钙维持在较低的水平,而线粒体膜电位维持在较高的水平。结论钙敏感受体通过线粒体-肌浆网膜引起线粒体内钙增加,激活线粒体凋亡途径而导致心肌细胞凋亡。

内质网-线粒体结构偶联在内质网应激中的作用及其与阿尔茨海默病的关联性

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)是老年人中最常见的神经退行性疾病之一,以在大脑中细胞外β-淀粉样蛋白沉积形成老年斑和神经元内tau蛋白过度磷酸化形成神经纤维原缠结为主要病理特征。AD的病因目前以tau蛋白磷酸化、Aβ蛋白的沉积和代谢紊乱假说为主,但确切的机制尚未明确。内质网-线粒体结构偶联又称线粒体相关内质网膜(mitochondria-associated ER membranes, MAM),近年来MAM在内质网应激中的作用得到广泛的关注。许多研究表明MAM与AD的发生有密切的联系。Ca2+稳态是维持细胞正常生命活动所必需的,当MAM完整性遭到破坏,会直接或间接地导致Ca2+稳态失衡和氧化应激,Ca2+浓度异常则会触发内质网应激,从而导致神经元死亡,引发AD。该文介绍了MAM对内质网应激的调节作用,评述了MAM与AD发生的关联性。