那妥(Naftopidil)结合行为疗法治疗早泄

目的:探讨口服那妥结合行为疗法治疗早泄的临床疗效。方法:将病人随机分为两组,单纯行为疗法组和那妥结合行为疗法组,以CIPE-5积分、射精潜伏期及夫妻双方满意度为疗效观察指标。结果:两组治疗后CIPE-5积分、射精潜伏期均有增加(P<0.01),治疗后两组间满意度也有统计学意义(P<0.05)。结论:那妥结合行为疗法在治疗早泄上显示了较好的治疗效果,值得在临床中进一步探索。

硅胶催化下高效合成Naftopidil及其光学异构体

目的以硅胶作为催化剂,高效合成Naftopidil(Naf)及其光学异构体。方法在室温氮气保护和无溶剂条件下,使用60～100目硅胶催化萘氧基缩水甘油醚与邻甲氧基苯基哌嗪进行反应,得到Naf及其光学异构体。通过筛选催化剂的用量及循环使用次数优化反应。结果用20%的硅胶催化得到Naf,最佳收率为87%;硅胶循环5次,催化活性未见明显降低;对光学异构体的Naf的最佳收率为77%,ee值最高达98.2%。结论所用方法反应条件温和、收率高、产物与催化剂容易分离、催化剂可循环使用、活性未见明显降低,基本符合绿色化学反应的要求,具有良好的工业应用前景。

Crystal structures, absolute configurations and molecular docking studies of naftopidil enantiomers as α1D-adrenoceptor antagonists

Chiral drug naftopidil(NAF), a specific α1D-adrenoceptor(AR) antagonist for the treatment of benign prostatic hyperplasia, was used in racemic form for several decades. Our recent work declared that NAF enantiomers showed the same antagonistic effects on the α1D-AR, but the binding mechanism of these two stereochemical NAF isomers to the α1D receptor remained unclear. Herein, we reported the crystallographic structures of optically pure NAF stereoisomers for the first time and unambiguously determined their absolute configurations. The crystal data of R and S enantiomers matched satisfactorily the pharmacophore model for α1D-selective antagonists. Based on the constructed α1D homology model,molecular docking studies shed light on the molecular mechanism of NAF enantiomers binding to α1D-AR. The results indicated that NAF enantiomers exhibited the very similar binding poses and occupied the same binding pocket.

基于网络药理学研究萘哌地尔衍生物YM Ⅲ降压作用及机制初探

目的 本文旨在通过网络药理学方法阐述萘哌地尔衍生物YM Ⅲ对高血压的治疗作用,分析涉及的生物过程和信号通路,探讨其潜在的降压机制。方法 通过Swiss Target Prediction、Gene Cards数据库分别筛选YM Ⅲ、高血压靶点。通过PPI、GO、KEGG获得YM Ⅲ治疗高血压可能涉及的重要靶点、生物过程和信号通路,Cytoscape用于构建PPI和多个相关网络图以直观展现药物-疾病的复杂联系,随后进行分子对接,预测活性化合物与核心靶点的结合。最后,通过动物实验进一步验证研究结果。结果 通过数据库查询获得104个YM Ⅲ药理靶点和2 614个高血压靶点,确定了46个化合物-疾病交叉靶点。神经活性受体配体相互作用、钙信号通路、缝隙连接、TRP通道的炎症介质调节、多巴胺能突触可能是YM Ⅲ干预高血压的主要通路,它与腺苷酸环化酶激活肾上腺素能受体信号通路、胞浆钙离子浓度、血管收缩调节等多种生物过程相关。分子对接证实YM Ⅲ与关键靶点紧密结合。动物实验表明,YM Ⅲ对去甲肾上腺素(NA)在无Ca^(2+)及复Ca^(2+)条件下所致家兔胸主动脉血管条的收缩呈浓度依赖性抑制作用,而YM Ⅲ10^(-5)mol·L^(-1)在无Ca^(2+)液中对咖啡因所致血管条收缩没有抑制作用。结论 YM Ⅲ可能主要通过对肾上腺素受体-配体结合的抑制,调节细胞内Ca^(2+)稳态,从而扩张血管,发挥降压作用。

α_1肾上腺素能受体阻滞剂萘哌地尔治疗慢性非细菌性前列腺炎的临床研究

目的:探讨α1肾上腺素能受体阻滞剂萘哌地尔(Naftopidil)治疗慢性非细菌性前列腺炎的有效性及安全性。方法:采用开放、自身对照、多中心的临床试验方法,应用萘哌地尔25mg,每日1次,对106例慢性非细菌性前列腺炎(NBP)患者进行了为期4周的治疗。以美国国立卫生院慢性前列腺炎症状评分(NIHCPSI)、前列腺液(EPS)WBC计数及最大尿流率(MFR)为疗效指标,对其有效性及安全性进行观察。结果:服药4周后,可评价病例105例。全组患者NIHCPSI总评分治疗前后平均减低12.0分(P<0.001),症状评分平均减低7.9分(P<0.001),生活质量评分平均减低4.1分(P<0.001)。EPS中WBC计数治疗前及治疗后分别为(15.2±15.1)、(9.5±12.0)个/HP(P<0.01)。MFR治疗前及治疗后分别为(19.2±4.8)、(22.7±4.9)ml/s(P<0.01)。按症状改善评价,治愈2例(1.9%),显效32例(30.5%),有效55例(52.4%),无效16例(15.2%)。总显效率为32.4%,总有效率为84.8%。3例有轻度头晕,1例食欲不佳,不良事件发生率3.81%。结论:萘哌地尔治疗慢性非细菌性前列腺炎安全、有效。

萘哌地尔的药理学研究和临床应用

萘哌地尔是一种新型的选择性α1 受体阻断剂 ,其α1 受体阻断作用具有组织选择性和受体亚型的选择性 ,并且可阻断钙通道、兴奋 5 HT1A受体。在临床上主要用于治疗高血压病和良性前列腺增生。本文就萘哌地尔的药代动力学、药效学。

高效液相色谱法同时测定动物血浆中萘哌地尔及其主要代谢产物浓度

为研究大鼠口服萘哌地尔的药代动力学规律，建立了同时测定萘哌地尔及其去甲基代谢产物浓度的高效液相色谱法。以甲醇、乙腈以及００２ｍｏｌ·Ｌ－１磷酸二氢钾溶液为流动相，ＲＰＣ１８为固定相，普萘洛尔作内标，紫外定量波长２４０ｎｍ。此条件下内标物、去甲基物和原药的保留时间分别为６２，７６和１０３ｍｉｎ；绝对回收率分别为９７４％，８６６％和８６１％。去甲基物和原药在１０～８００ｎｇ·ｍｌ－１血浆浓度范围内线性关系良好，γ＝０９９９８，最低检测浓度分别为８ｎｇ·ｍｌ－１和５ｎｇ·ｍｌ－１；日内和日间的相对标准偏差（ＲＳＤ）均分别小于６３％和１１６％（ｎ＝５）。并用此法研究了大鼠单次口服萘哌地尔后两者的药时规律。

萘哌地尔治疗良性前列腺增生伴膀胱过度活动症的临床观察

目的:探讨α1A、α1D肾上腺素能受体阻滞剂萘哌地尔治疗良性前列腺增生(BPH)伴膀胱过度活动症(OAB)的有效性及安全性。方法:采用自身对照的临床试验方法,萘哌地尔25mg,每日1次口服,对50例BPH伴OAB患者进行了为期6周的治疗。于治疗前后,以国际前列腺症状评分(IPSS)、生活质量评估(QOL)及最大尿流率(Qmax)、平均尿流率(Qave)、尿量(VV),以及血压和心率为评估指标,观察其有效性及安全性。结果:服药6周后,可评价病例46例。IPSS平均降低9.75分(P<0.01),其中,排尿症状评分平均降低3.97分(P<0.01),储尿症状评分平均降低5.78分(P<0.01);QOL平均降低1.95分(P<0.01),Qmax平均增加4.29ml/s(P<0.01),Qave平均增加3.75ml/s(P<0.01),VV平均增加55.12ml(P<0.05)。血压及心律无明显变化(P>0.05)。治疗过程中不良事件发生率4.35%(1例患者出现头晕)。结论:萘哌地尔治疗BPH伴OAB有效,安全。

萘哌地尔衍生物BWYJ扩张血管效应及其机理研究

目的 :观察萘哌地尔衍生物BWYJ对家兔血管活动的影响 ,并探讨其血管活性机理 ,为该药的开发研究提供基础资料。方法 :采用家兔主动脉收缩的方法 ,观察BWYJ对去甲肾上腺素 (NA)、5 羟色胺(5 HT)和高钾量效曲线的影响 ;应用无Ca2 + 复Ca2 + 的实验法 ,以NA和咖啡因为血管收缩剂 ,间接观察BWYJ对细胞内游离钙浓度 ([Ca2 + ]i)的影响 ,并分析其可能作用机理。结果 :BWYJ 10 -7、3×10 -7、10 -6mol·L-1使NA量效曲线明显平行右移 ,而最大反应不变 ,pA2 值为 7.6 1。本品 10 -6、10 -5mol·L-1对 5 HT量效曲线也有同样的效应 ,pA2值为 6 .5 6。而当剂量为 3× 10 -6、10 -5mol·L-1时 ,对氯化钾 (KCl)量效曲线没有明显影响。在无钙Krebs液中 ,BWYJ 10 -7、 3× 10 -7、 10 -6和10 -5mol·L-1呈浓度依赖性抑制NA所致血管条的短暂收缩 ,对复Ca2 + 后NA所诱发的持续收缩也呈剂量依赖性抑制作用 ,但其剂量达 10 -5mol·L-1时尚不能抑制咖啡因在无Ca2 + 液中所致收缩。结论 :BWYJ可能是一种α受体阻断剂 ,兼有拮抗 5 HT受体的作用。其扩血管的机理可能是通过阻断细胞膜上的α受体或 5 HT受体 ,从而抑制这些受体中介的Ca2 + 内流和Ca2 + 释放所致。

高效液相色谱法测定生物样品中萘哌地尔浓度

以美托洛尔为内标，建立了ＨＰＬＣ－ＵＶ测定大鼠血浆、尿、粪、胆汁及肝脑组织匀浆中药物浓度的方法。流动相为甲醇、乙腈、水及０．２ｍｏｌ·Ｌ－１醋酸钠缓冲液，以Ｃ１８柱分离，紫外检测波长２３２ｎｍ，生物样品在不同条件下经两次乙醚处理可获得良好分离。血浆样品最低检测浓度为５ｎｇ·ｍｌ－１，日内ＲＳＤ和日间ＲＳＤ为３．１７～１０．８８％，平均回收率为７９．３５～９５．７２％。本法简便、灵敏、可靠，经大鼠单次灌胃２０ｍｇ·ｋｇ－１后血药浓度的测定验证，可满足临床前药代动力学研究的需要。

利用生物粘附技术提高萘哌地尔的生物利用度

目的 为提高萘哌地尔生物利用度 ,制备生物粘附性萘哌地尔胶囊。方法 制备萘哌地尔胶囊、生物粘附胶囊I和II;比较两种生物粘附性胶囊与大鼠离体胃肠组织的粘附力 ;用自身对照方式单剂量分别给予家犬 3种胶囊 2 0 0mg ,比较 3种胶囊在家犬体内的药物动力学与生物利用度。结果 与普通胶囊相比 ,生物粘附性萘哌地尔胶囊I和II在家犬体内的血药峰浓度 (Cmax)下降 ,达峰时间 (Tmax)延迟 ,药时曲线下面积 (AUC0→∞)明显增加 ,两者为生物不等效制剂 ,与普通胶囊相比 ,萘哌地尔粘附胶囊I与II的生物利用度分别为 15 0 %± 14%和 15 4%± 2 3% ,两种生物粘附胶囊的药动学参数间无明显差异。

萘哌地尔抗大鼠血管平滑肌细胞增殖的作用

目的研究萘哌地尔(naftopidil,Naf)对去甲肾上腺素(noradrenalin,NA)诱导大鼠血管平滑肌细胞(vascular smooth muscle cells,VSMCs)增殖的影响并探讨其机制。方法培养的VSMCs经NA诱导其增殖,分别用MTT比色法和细胞计数法检测Naf对VSMCs增殖的影响;荧光法测定细胞内钙浓度([Ca2+]i)及Real-TimeRT-PCR检测c-myc、c-fos、高血压相关基因(hypertension related gene-1,HRG-1)mRNA的表达。结果萘哌地尔(10-7～10-6mol·L-1)能够抑制NA诱导的VSMCs增殖,并明显降低VSMCs[Ca2+]i,降低c-myc、c-fos mRNA表达,增加HRG-1 mRNA的表达。结论萘哌地尔明显抑制NA诱导的VSMCs增殖,作用机制可能与其降低VSMCs[Ca2+]i、拮抗NA上调c-myc、c-fos mRNA的表达和拮抗NA下调HRG-1 mRNA的表达有关。

萘哌地尔治疗女性尿道综合征的临床体会

目的:探讨萘哌地尔(Naftop id il)治疗女性尿道综合征的有效性和安全性。方法:38例患者采用自身对照试验,洗脱期1周,治疗期4周,应用萘哌地尔片25mg,每晚口服。以尿道综合征症状评分(FUSS)为主要疗效指标,以生活质量评分(QOL)为次要观察指标。结果:治疗2周后患者症状开始好转,4周后疗效显著。治疗前后的FUSS、QOL相比较,差异显示均有统计学意义(P<0.01及P<0.05),总有效率为76.31%。结论:萘哌地尔治疗女性尿道综合征有效、安全。

萘哌地尔治疗良性前列腺增生的疗效观察

目的 :评价萘哌地尔 (Naftopidil)治疗良性前列腺增生 (BPH)的有效性和安全性。 方法 :80例诊断为BPH的病人 ,随机分为试验组 4 0例和对照组 4 0例。试验组给予萘哌地尔片 2 5mg ,每晚口服 ,共 4 2d ;对照组给予盐酸坦索罗辛胶囊 0 2mg ,每晚口服 ,共 4 2d。采用随机、双盲、双模拟、阳性药物平行对照法 ,以国际前列腺症状评分 (IPSS)、最大尿流率 (Qmax)作为主要疗效指标 ,以生活质量评分 (QOL)、残余尿量、前列腺体积作为次要疗效指标。 结果 :两组治疗前后IPSS、Qmax、QOL比较差异均有显著性 (P <0 .0 5 ) ,治疗后两组间比较差异无显著性 (P >0 .0 5 ) ;残余尿量两组治疗前后比较差异均无显著性 (P >0 .0 5 ) ,治疗 6周后两组间比较差异有显著性 (P <0 .0 5 ) ,前列腺体积治疗前后两组比较及两组间差异均无显著性 (P >0 .0 5 )。总的不良事件较少 (3 75 % ) ,两组间比较差异无显著性 (P >0 .0 5 )。 结论

萘哌地尔治疗慢性前列腺炎68例

目的观察萘哌地尔治疗慢性前列腺炎的疗效,探讨其作用机制。方法将136例慢性前列腺炎患者随机分为两组各68例,治疗组口服萘哌地尔25mg,每晚睡前服用1次,同时合用左氧氟沙星0.2g,早晚各1次;对照组仅口服左氧氟沙星0.2g,早晚各1次,均治疗6周。比较两组治疗前后前列腺液常规检查、前列腺炎症状评分、平均尿流率、最大尿流率、最大尿道闭合压、最大尿道压和残余尿量的变化。结果治疗组在降低前列腺液中白细胞计数、前列腺炎症状评分、最大尿道闭合压、最大尿道压和残余尿量以及提高平均尿流率和最大尿流率方面均优于对照组(P<0.05)。结论萘哌地尔可降低尿道压力,减少前列腺内尿液反流,明显改善前列腺炎患者症状,尤其适用于并发有功能性尿路梗阻症状的患者。

萘哌地尔衍生物YMⅢ抗AngⅡ诱导SHR血管平滑肌细胞增殖的作用

目的观察萘哌地尔衍生物YMⅢ对血管紧张Ⅱ(AngⅡ)诱导的自发性高血压大鼠(SHR)血管平滑肌细胞(VSMC)增殖的影响,并初探其作用机制。方法以组织块贴壁法培养SHR VSMC,应用MTT比色法、3[H]-TdR参入法、流式细胞技术、电镜技术和real time RT-PCR分别观察VSMC在AngⅡ刺激下的细胞增殖、DNA合成、细胞周期、细胞超微结构和Agt、c-myc基因表达的变化,及观察YMⅢ对上述指标的影响。结果 AngⅡ1μmol.L-1明显促进VSMC增殖和DNA合成;而YMⅢ0.01、0.05、0.10μmol.L-1可呈浓度依赖性地抑制AngⅡ所致VSMC增殖活性、DNA合成、细胞周期增殖指数的升高,改善细胞超微结构,并使AngⅡ升高的Agt、c-myc mRNA表达下调。结论 YMⅢ可明显抑制AngⅡ诱导的SHR VSMC增殖,作用机制可能与其抑制Agt、c-myc mRNA表达,从而抑制细胞DNA合成和细胞周期的进展有关。

萘哌地尔生物粘附性缓释胶囊处方及体外粘附力测定

采用正交设计结合多元线性回归的方法 ,确定生物粘附材料羟丙甲纤维素、卡波姆的用量及配比与制剂体外释放度的关系。结果表明羟丙甲纤维素与卡波姆对阻滞胶囊体外释放度影响较大。生物粘附性研究表明缓释胶囊的内容物与大鼠离体胃、肠组织的粘附力明显大于普通胶囊。

萘哌地尔的合成

以α 萘酚为原料 ,通过与环氧氯丙烷反应得到 3 (1 萘氧基 ) 1,2 环氧丙烷 ,再与 1 (2 甲氧苯基 )哌嗪反应得以萘哌地尔 ,总收率为 49 3%。

萘哌地尔在大鼠体内的药代动力学

为全面了解萘哌地尔（Ｎａｆ）在大鼠体内的代谢过程，用反相ＨＰＬＣＵＶ法，给大鼠ｉｇ１０，２０，３０ｍｇ·ｋｇ－１Ｎａｆ后，测定在不同时间各组织和体液中Ｎａｆ的含量。结果表明，Ｎａｆ在大鼠体内药代动力学为二室模型，Ｔ１／２α为０４７～１０１ｈ，Ｔ１／２β为４７８～７０８ｈ，达峰时间Ｔ（ｐｅａｋ）为０４２～０９０ｈ，Ｃｍａｘ，ＡＵＣ随剂量升高而增大。给药后１５ｍｉｎ，肠壁组织浓度最高，其次为肝、肺；２ｈ以后，除睾丸、卵巢和子宫外，其余组织药物浓度逐渐降低。尿、粪及胆汁中原形药总排出量不足给药量的１％，提示Ｎａｆ在大鼠体内有首过效应及代谢物生成。在１００～５００ｍｇ·ｍｌ－１浓度范围内，Ｎａｆ血浆蛋白结合率为８２％～９７％。

影响萘哌地尔缓释骨架片释放的因素和机理研究

目的 :研究萘哌地尔缓释骨架片的释放度影响因素和释放机理。方法 :通过单因素考察 ,研究了羟丙基甲基纤维素 (HPMC)的粘度、用量、粒径及乳糖、粘合剂、卡波姆用量对萘哌地尔缓释骨架片释放的影响 ,运用Ritger-Peppas方程及Peppas修正式分析了释放机理。结果 :HPMC的种类、用量影响萘哌地尔缓释骨架片的释放 ,HPMC粒径、乳糖和粘合剂的用量在实验范围内不影响其释放 ,加入卡波姆可减慢释放 ,其释放为Fick扩散和凝胶骨架溶蚀两种机制协同作用。结论 :萘哌地尔缓释骨架片的释放受HPMC的种类、用量及卡波姆的影响 ,释放可以用Hix conCrowell。