基于鼻黏膜-海马神经免疫机制探讨醒鼻凝胶滴鼻剂对变应性鼻炎大鼠的影响

目的基于鼻黏膜-海马神经免疫机制探讨醒鼻凝胶滴鼻剂对变应性鼻炎(AR)大鼠的影响。方法选择21日龄(PND21)SPF级SD大鼠40只,采用随机数字表法分为正常组、模型组、中药组、西药组,每组10只。除正常组外,其余3组均采用卵清蛋白(OVA)致敏的方法构建AR动物模型。造模成功后,正常组和模型组均给予生理盐水滴鼻(50μL/次),中药组给予醒鼻凝胶滴鼻剂滴鼻(50μL/次),西药组给予布地奈德鼻喷雾剂滴鼻(20μL/次),2次/d,连续治疗12 d。采用AR大鼠行为学评分标准对大鼠进行鼻炎行为学评分;采用Morris水迷宫实验评估大鼠学习记忆功能;采用酶联免疫吸附试验法(ELISA)检测血清免疫球蛋白E(IgE)、转化生长因子-β1(TGF-β1)含量;采用苏木精-伊红染色法(HE)观察鼻黏膜组织病理变化及嗜酸性粒细胞(EOS)计数;采用免疫组化法检测海马组织非受体酪氨酸激酶Fyn、P物质(SP)、血管活性肠肽(VIP)、神经肽Y(NPY)表达水平;采用实时聚合酶链式反应(RT-PCR)检测海马组织Fyn、SP、VIP、NPY mRNA转录水平。结果(1)鼻炎行为学评分:与正常组比较,模型组、中药组、西药组治疗前鼻炎行为学评分均明显更高(P<0.05);与模型组比较,中药组和西药组治疗后鼻炎行为学评分均明显更低(P<0.05)。与治疗前比较,中药组和模型组治疗后鼻炎行为学评分均明显更低(P<0.05)。(2)学习记忆功能:与正常组比较,模型组平台潜伏期、游泳总路程均明显更长(P<0.05),穿越平台次数、目标象限停留时间均明显更低(P<0.05);与模型组比较,中药组和西药组治疗后平台潜伏期和游泳总路程均明显更短(P<0.05),穿越平台次数、目标象限停留时间均明显更高(P<0.05)。(3)血清IgE、TGF-β1含量:与正常组比较,模型组血清IgE、TGF-β1含量均明显更高(P<0.05);与模型组比较,中药组和西药组治疗后血清IgE、TGF-β1含量均明显更低(P<0.05)。(4)鼻黏膜组织病理变化及EOS计数:模型组鼻黏膜水肿,上皮细胞排列紊乱;中药组和西药组治疗后鼻黏膜水肿明显减轻,上皮细胞结构较完整。与正常组比较,模型组、中药组、西药组治疗后大鼠鼻黏膜EOS计数均明显增多(P<0.05);与模型组比较,中药组和西药组治疗后鼻黏膜EOS计数均明显减少(P<0.05)。(5)海马组织Fyn、SP、VIP、NPY mRNA转录水平和蛋白表达水平:与正常组比较,模型组海马组织Fyn、SP、VIP mRNA转录水平和Fyn、SP、VIP平均OD值均明显升高(P<0.05),NPY mRNA转录水平和NPY平均OD值均明显降低(P<0.05)。与模型组比较,中药组和西药组治疗后海马组织Fyn、SP、VIP mRNA转录水平和Fyn、SP、VIP平均OD值均明显降低(P<0.05),NPY mRNA转录水平和NPY平均OD值均明显升高(P<0.05)。结论醒鼻凝胶滴鼻剂可改善AR大鼠鼻炎行为学和学习记忆功能,可能与通过Fyn信号通路调节鼻黏膜-海马神经免疫机制有关。

马来酸阿塞那平微乳凝胶剂的制备及经鼻入脑的靶向性研究

目的 制备马来酸阿塞那平微乳凝胶剂(ASPM-Emulgel),并通过鼻腔给药评价其脑靶向性。方法 根据马来酸阿塞那平(ASPM)在不同种类油、乳化剂和助乳化剂中的平衡溶解度以及辅料相容性结果确定马来酸阿塞那平微乳(ASPMEmul)的处方组成及用量,并以卡波姆940作为凝胶基质将ASPM-Emul制备成凝胶剂;考察ASPM-Emul的粒径分布及微观形态,通过Franz扩散池法比较ASPM-Emul与ASPM-Emulgel的体外释放速率以及在羊鼻黏膜的渗透性;采用在体蟾蜍上颚模型法考察ASPM-Emulgel的鼻腔纤毛毒性;评价ASPM-Emulgel经大鼠鼻腔∶给∶药的脑靶向性。结果根据平衡溶解度和相容性结果,选择单亚油酸甘油酯、吐温80和二乙二醇单乙基醚分别作为ASPM-Emul的油相、乳化剂和助乳化剂,配比为4为淡蓝色半透明状微乳液,粒径为(73.6±7.4)nm,在透射电镜下可观察到微乳呈规则球形,均匀分散;体外释放及渗透结果显示,ASPM-Emul的释药速率较快,ASPMEmulgel释药速率持续平缓,但两者在羊鼻黏膜中的渗透率基本一致;ASPM-Emul和ASPM-Emulgel对蟾蜍鼻腔纤毛无明显毒性;与尾静脉ASPM组相比,ASPM-Emul和ASPM-Emulgel经鼻腔给药后在大脑中的药物含量显著增高,均表现出明显的脑靶向性,且ASPM-Emulgel的脑靶向效率更高。结论 将ASPM制备成微乳凝胶剂,经鼻腔给药后可以显著提高药物的脑靶向性,有望提高马来酸阿塞那平的临床治疗效果。

酮咯酸氨丁三醇鼻用温敏凝胶的制备及体外释放研究

目的优化酮咯酸氨丁三醇鼻用温敏凝胶(ketorolac tromethamine thermosensitive nasal gel,KT-Gel)处方,并对其体外释药机制进行研究。方法采用Box-Behnken效应面法优化KT-Gel处方;以无膜溶出法考察KT-Gel的体外溶蚀行为;以扩散池法考察KT-Gel的体外释药行为。结果KT-Gel最佳处方为泊洛沙姆40722.59%,泊洛沙姆1882.44%,羟丙基甲基纤维素0.31%,胶凝温度为(34.2±0.3)℃;凝胶的溶蚀符合一级动力学方程特征,体外释药遵从Ritger-Peppas动力学方程,为扩散与骨架溶蚀协同作用。结论采用Box-Behnken效应面法优化KT-Gel处方,所建模型预测性良好。KT-Gel释放受扩散和骨架溶蚀控制,可维持药物持续、稳定的释放。

帕瑞昔布钠鼻用温敏凝胶的制备及其体外性质研究

目的 制备帕瑞昔布钠鼻用温敏凝胶(PS-TNG)并对其体外性质进行评价。方法 以胶凝温度为主要观察指标,采用星点设计-效应面法对PS-TNG处方进行优化,然后以离体羊鼻黏膜为模型,采用Franz透皮扩散池法筛选PS最佳促渗剂,最后制备PS-TNG并对其体外性质进行研究。分别测定该制剂的胶凝温度、胶凝时间、pH值、体外溶蚀率、药物释放率以及药物释放度,并考察温度和转速对制剂黏度的影响以及制剂的膨胀系数和持水能力。结果 PS-TNG理想处方组成为:5.0%PS、20.88%F127、3.28%F68、0.28%HPMC、5.0%HP-β-CD、0.05%尼泊金乙酯及适量水。测得PS-TNG的胶凝温度为32.2℃,胶凝时间为48.2 s,pH值为7.4;PS-TNG体外累积溶蚀与药物累积释放量间具有良好的线性关系(r=0.9997);制剂释放度试验表明,PS-TNG具明显缓释特征。此外,发现温度和搅拌对制剂的黏度均有明显影响,该制剂的持水能力强且膨胀系数小。结论 PS-TNG处方组成合理,制备工艺简单,其胶凝温度、胶凝时间、p H值、膨胀系数和持水能力适宜,药物缓释作用明显,预计有良好的临床应用前景。

利巴韦林鼻用温敏凝胶热力学和流变学性质研究

考察了不同浓度泊洛沙姆407、PEG 6000和泊洛沙姆188及处方最利巴韦林对鼻用温敏凝胶的热力学[胶凝温度(T_1)、胶融温度(T_2)]和流变学性质(黏度)的影响。结果表明,凝胶的T_1和黏度均与泊洛沙姆407浓度呈负相关,而T_2则与其呈正相关；利巴韦林和相应辅料对凝胶的T_1、T_2和黏度都有不同程度的影响。

利巴韦林温度－离子敏感型鼻用原位凝胶喷雾剂的制备及体外性质考察

目的制备具有适宜临界相变温度和临界相变阳离子强度,及适宜的喷雾粒度、使用方便、缓慢释放药物的温度-离子敏感复合型鼻用原位凝胶。方法以临界相变温度、临界相变阳离子强度、喷雾粒度为考察指标筛选温敏及离子敏材料的用量,制备利巴韦林温度-离子敏感复合型原位凝胶。以透析袋法评价该复合凝胶的凝胶外排水量、溶蚀速率、体外释放度,并以断裂距离为指标评价凝胶的黏膜黏附力。结果以质量分数为0.3%的去乙酰化结冷胶和质量分数为18.0%的泊洛沙姆407制备的温度-离子敏感复合型原位凝胶,临界相变温度为32.6℃,临界相变阳离子强度为93.4 mmol.kg-1,喷雾粒度为68.0μm,凝胶外排水质量分数为(13.8±0.8)%,溶蚀速度常数为1×10-4min-1,断裂距离为(1.60±0.06)mm。该混合凝胶具有良好的体外缓释特征。结论该复合型原位凝胶剂适宜作为水溶性药物的鼻用缓释载体。

天麻素鼻用原位凝胶脑靶向性研究

目的研究天麻素离子敏感鼻用原位凝胶在大鼠体内血液与脑组织中的药物分布,并评价其脑靶向性。方法大鼠静注天麻素溶液或经鼻给予天麻素鼻用原位凝胶后,采用HPLC法分别测定血浆中的天麻素及脑组织中天麻苷元的浓度。结果与静注天麻素溶液组相比,鼻用原位凝胶组大鼠脑组织中的药物分布显著增加(P<0.01),大脑、小脑及嗅球的药时同线下面积分别增加1.16、0.77及3.34倍,脑靶向指数分别为:2.66、2.18及5.34,药物平均滞留时间增加近4倍。结论天麻素鼻用原位凝胶具有一定的脑靶向性与缓释作用。

银杏叶鼻用原位凝胶的制备及体外吸收研究

目的制备银杏叶鼻用原位凝胶剂,并考察促渗剂对银杏叶透黏膜吸收作用。方法以卡波姆934、HPMC为凝胶基质制备pH敏感型鼻用原位凝胶剂,对粘度、粘附性及药物离体透黏膜吸收进行研究。结果0.8%卡波姆934和1.5%HPMC可制备原位凝胶。3种促渗剂黏膜渗透速率为:1%氮酮>1%吐温>0.5%冰片。随氮酮浓度的增大,药物黏膜吸收逐渐增加,吸收过程符合Weibull动力学方程。结论本银杏叶鼻用原位凝胶剂制备工艺可行,氮酮能有效地促进银杏叶的鼻腔吸收。

石杉碱甲鼻用原位凝胶的制备及其经鼻脑靶向性评价

目的探索利用鼻腔嗅觉区的鼻-脑通道开发经鼻脑靶向给药系统的可行性。方法用阳离子敏感性成胶辅料结冷胶，采用pH梯度沉淀法制备了石杉碱甲鼻用原位凝胶。以市售片剂和注射液为对照，用小脑延髓池插管法采集脑脊液，股动脉插管取血，测定其在大鼠脑脊液和血中药物动力学参数；用组织匀浆法，测定其在大鼠脑组织中的分布；用Morris水迷宫法、跳台法和避暗法试验其对大鼠和小鼠模型的药效。结果大鼠鼻腔给药血浆AUC0→6h为静注的0．94倍，但脑脊液AUC0→6h为静注和灌胃的1．3和2．3倍；大鼠鼻腔给药后大脑、海马、小脑、左右嗅球的AUC0→6h分别为静注的1．5，1．3，1．0，1．2和1．0倍，为灌胃的2．7，2．2，1．9，3．1和2．6倍。药效学研究表明以1／4～1／2口服剂量鼻腔给药与口服等效，与药动学结果相符。结论石杉碱甲原位凝胶鼻腔给药较静注和灌胃显著增加了药物在脑内，特别在其改善记忆障碍作用的靶部位——大脑和海马的分布，提高了药物的脑靶向性。

马来酸氯苯那敏凝胶剂的制备及质量考察

目的 :制备马来酸氯苯那敏凝胶剂及考察其质量。方法 :以卡波姆 940为乳化剂 ,乙醇为溶剂 ,三乙醇胺调节pH ,丙二醇作防腐剂 ,制备水溶性透明凝胶。采用一阶导数光谱法测定凝胶剂中马来酸氯苯那敏含量。结果 :制备的凝胶均匀细腻 ,稠度适宜。马来酸氯苯那敏的含量为 10 0 .7% ,平均回收率为 10 0 .8% ,RSD为 1.4%。结论 :该制剂性质稳定 ,无刺激性 ,是治疗过敏性鼻炎的理想新剂型。

复方地塞米松鼻用凝胶的制备与质量控制

目的:制备复方地塞米松鼻用凝胶,并建立质量控制方法。方法:以卡波姆934作为凝胶基质,运用高效液相色谱同时测定盐酸麻黄碱、呋喃西林、地塞米松磷酸钠的含量,并进行稳定性考察。结果:该制剂为淡黄色澄明黏稠凝胶,盐酸麻黄碱、呋喃西林、地塞米松磷酸钠平均回收率分别为99.69%,98.57%,99.00%,RSD分别为1.19%,2.68%,2.30%。加速实验稳定。结论:该制剂制备工艺简便,稳定性良好,质量控制方法快速、准确。

盐酸小檗碱鼻用凝胶的研究

【目的】小檗碱具有神经保护作用，特别对神经退行性疾病具有良好的治疗效果，鼻腔给药为一种向脑输送药物的新途径，药物滴人鼻腔后能传人脑脊液达到治疗神经的目的，设计一种盐酸小檗碱鼻用凝胶剂，并对其进行体外扩散评价。【方法】以卡伯姆一980为凝胶基质，以丙三醇为潜溶剂，用三乙醇胺调节pH和黏度，采用正交设计对处方进行优化，用紫外分光光度法测定体外溶出，并溶出数据进行Weibull概率拟合。【结果】盐酸小檗碱鼻用凝胶最佳处方为卡波姆-980浓度0．2％，载药量1％，pH在6．0～7．0范围内，平均黏度约为1000-1200mPa-s，体外溶出结果经Weibull概率模型拟合，其乃值为104．8min。【结论】以生物黏附性材料卡波姆-980为基质制备盐酸小檗碱鼻用凝胶，处方简单，质量稳定，药物释放平稳。

天麻素离子敏感鼻用原位凝胶体外释药研究

目的:研究天麻素离子敏感鼻用原位凝胶的体外释药特性与机制。方法:采用扩散池法考察天麻素鼻用原位凝胶的释药规律,并用无膜溶出法研究其释放机制。根据鼻腔释药环境的特点,设计了动态扩散池法,考察该原位凝胶的黏附性对释药的影响。结果:天麻素鼻用原位凝胶的释药符合一级释放模型,其溶蚀度较小且与释放度无明显相关性。与天麻素溶液剂相比,其鼻用原位凝胶能延长释药时间,增加释药量。结论:天麻素离子敏感鼻用原位凝胶主要通过扩散而非溶蚀方式释药,在鼻腔内的释药量可因其黏附性显著增加。

灯盏花素温敏型鼻用原位凝胶的基质处方筛选

目的:确定灯盏花素温度敏感型鼻用原位凝胶的基质处方。方法:以泊洛沙姆407和泊洛沙姆188作为温敏材料考察对象,采用搅拌子法测定溶液-凝胶相变温度,以单因素结合均匀设计优选基质处方。结果:确定质量分数19%泊洛沙姆407和4%泊洛沙姆188的组合作为灯盏花素温度敏感型原位凝胶的基质,其胶凝温度为32.9℃,与鼻腔温度接近。结论:选定的灯盏花素温敏型原位凝胶基质,适宜用于鼻腔给药。

复方薄荷脑微乳原位凝胶剂的评价

目的对载复方薄荷脑微乳的原位凝胶滴鼻液(薄荷脑、樟脑、液状石蜡)进行评价。方法薄荷脑和樟脑的低共熔特性制备微乳再将其载入原位凝胶中制得载药微乳凝胶液,从制剂的外观、p H、流变学性质、体外释放度、离体黏膜透过性及对大鼠鼻黏膜形态进行考察。结果体外释放行为符合Higuchi方程,10 h累积释放33.6%,显著优于原制剂的7.6%;10 h离体黏膜累积透过性率11.8%,约为原制剂的5倍;对大鼠鼻黏膜的刺激性较小且可逆。结论复方薄荷脑微乳的原位凝胶滴鼻液具有良好的缓释性能且适合临床使用。

灯盏花素温敏型鼻用原位凝胶对实验性脑梗死大鼠的药效作用

目的:探讨灯盏花素温度敏感型鼻用原位凝胶对改善脑缺血的药效作用,为开发灯盏花素鼻用原位凝胶给药系统提供参考依据。方法:将SD大鼠随机分为假手术组、模型组、灯盏细辛静脉注射组、灯盏花素温敏凝胶鼻腔给药高低剂量组、灯盏花素鼻腔给药微球组。在线栓法制备大鼠局灶型脑缺血模型(MCAO)的基础上,进行大鼠神经行为学评分及TTC染色检测大鼠脑梗死面积,评价灯盏花素温度敏感型鼻用原位凝胶对脑缺血保护的药效作用。结果:灯盏花素鼻用原位凝胶高剂量组及其低剂量组的行为学评分与模型组均有显著性差异(P<0.05),与灯盏花素注射液组和微球组比较无显著性差异(P>0.05);鼻腔给药高、低剂量组大鼠的平均脑梗死面积比为7.81%、14.24%,与模型组(20.69%)、静脉注射组(10.81%)和微球组(10.69%)比较均具有统计学意义(P<0.05)。结论:研究表明灯盏花素鼻用温敏凝胶对脑缺血确有改善作用,且优于静脉注射。

不同基质对酮替芬鼻用凝胶剂体外释放的影响

目的通过体外释放实验,优选出适合于酮替芬鼻用凝胶剂的基质。方法采用透析膜扩散法进行体外释放实验,以高效液相色谱(HPLC)法测定酮替芬的累积释放量,比较不同浓度羟丙甲纤维素(HPMC)、卡波姆、聚乙烯醇(PVA)对酮替芬释放的影响。结果酮替芬3种基质的凝胶体外释放符合Higuchi方程;不同基质的释放速率不同;同种基质不同浓度的释放速率也各不相同,并且随着浓度的增大,释放速率呈下降趋势。结论酮替芬凝胶的释放受基质种类、浓度的影响,选用中浓度的HPMC为基质制备酮替芬鼻用凝胶剂较为适宜。

卡维地洛鼻用微乳凝胶的制备及性质考察

目的:制备卡维地洛鼻用微乳凝胶,考察其性质。方法:通过溶解度和伪三元相图筛选微乳处方的表面活性剂、表面活性剂-助表面活性剂比例(Km)和油相;以胶凝温度、凝胶强度、p H、黏附力和外观筛选凝胶基质泊洛沙姆和卡波姆的用量。考察所制卡维地洛鼻用微乳凝胶的主药含量、体外释放度、凝胶稳定性和纤毛毒性。结果:微乳的乳化剂为聚山梨酯80,聚山梨酯80-二乙二醇单乙基醚的Km为1∶1,油相为油酸聚乙二醇甘油酯,凝胶基质为19%的泊洛沙姆和1%的卡波姆。所制卡维地洛鼻用微乳凝胶的胶凝温度为(33.4±0.4)℃,凝胶强度为(37.5±1.2)s,p H为(5.71±0.03),黏附力为(64.4±0.5)mg/cm2,外观为白色透明状(n=5),主药含量为99.48%(n=3);8 h体外累积释放度为87.11%(n=5);离心、低温、高温、光照下的RSD均小于5%且无分层、破乳现象(n=3);纤毛毒性与生理盐水比较无差异,符合用药要求。结论:所制备的卡维地洛微乳凝胶剂具有性质稳定、纤毛毒性低、可生物黏附的特点,较片剂释放完全,符合鼻用制剂标准。

奥布卡因凝胶预防鼻内镜术后苏醒期躁动的前瞻性随机对照研究

目的探讨奥布卡因凝胶预防鼻内镜术后苏醒期躁动的有效性。方法采用前瞻性研究,选择2019年9月~2020年9月ASAⅠ~Ⅱ级择期全麻鼻内镜手术80例,随机分为奥布卡因组和对照组,每组40例。奥布卡因组术前将2 ml 0.3%盐酸奥布卡因凝胶涂抹气管导管套囊及前端15 cm范围内,对照组涂抹等量生理盐水,2组均进行常规麻醉诱导、气管插管。记录2组苏醒期躁动及严重程度,记录术中低血压、心动过缓、高血压、心动过速、体动等不良反应情况。结果奥布卡因组发生苏醒期躁动的比例显著低于对照组[10.0%(4/40)vs.37.5%(15/40),χ^2=8.352,P=0.004],且程度更轻[无、轻度、中度、重度分别为36、4、0、0例vs.25、7、5、3例,Z=-3.051,P=0.002]。奥布卡因组发生术中低血压[22.5%(9/40)vs.47.5%(19/40),χ^2=5.495,P=0.019]及心动过缓[7.5%(3/40)vs.27.5%(11/40),χ^2=5.541,P=0.019]的比例显著低于对照组。结论奥布卡因凝胶可以有效预防鼻内镜术后苏醒期躁动。

星点设计-效应面法优化苍艾油包合物-鼻用温敏原位凝胶制备工艺

目的采用星点设计-效应面法优化苍艾油包合物-鼻用温敏原位凝胶的制备工艺。方法以泊洛沙姆407、泊洛沙姆188用量为考察因素,胶凝温度为评价指标,采用二次多项式模型描述评价指标与2个因素之间的数学关系,以此确定优化处方,并加以验证。结果根据二次多项式模型,发现2个考察因素与评价指标之间存在可信的定量关系,其中泊洛沙姆407、泊洛沙姆188的最佳用量分别为19.37%、2.73%。结论采用星点设计-效应面法得到了基于二次多项式的苍艾油包合物-鼻用温敏原位凝胶处方最优模型,处方工艺稳定可行,实现了该原位凝胶的处方优化。