奥美沙坦酯平衡溶解度及油水分配系数的测定

目的对奥美沙坦酯的平衡溶解度和油水分配系数进行测定,为其制剂研究提供依据。方法采用高效液相色谱法测定奥美沙坦酯在水及不同pH值的缓冲溶液中的平衡溶解度;以奥美沙坦酯在正辛醇和水相中的质量浓度比,计算其油水分配系数。结果测定条件下奥美沙坦酯在水中的平衡溶解度为12.55mg·L-1,且在一定pH值范围内奥美沙坦酯的平衡溶解度随着pH值的升高先降低而后基本保持不变;奥美沙坦酯在正辛醇-水体系中的油水分配系数lgP为1.51,随着pH值的升高先升高再降低。结论奥美沙坦酯水溶性差,脂溶性好,在整个胃肠道具有较好的吸收。

4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯的合成

2-甲基-2-羟基丙腈(2)经三甲基硅基(TMS)保护后,经Blaise反应并脱三甲基硅烷基保护,在亚硝酸钠和乙酸作用下肟化和Pd/C催化还原得到2-氨基-4-羟基-4-甲基-3-氧代戊酸乙酯三氟乙酸盐,再与丁酰亚氨酸甲酯盐酸盐环合得到奥美沙坦酯关键中间体4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯,总收率约40%。