药物临床研究的计算机模拟

药物临床研究的计算机模拟是近年来刚兴起的一门交叉学科。该技术的成功运用,可大大降低新药开发费用、缩短研发时间,有广泛的应用前景。本文从药动学和药效学的角度对其发展历史、内容、方法和应用作一综述。

川穹嗪在神经系统的药代动力学及临床药效学应用研究进展

川穹嗪(TMP)是中药川穹中的主要活性生物碱成分,本文将从TMP对神经系统的药效作用机制、药代动力学以及对各种神经系统病理损伤保护作用等方面进行综述。

多成分药物代谢网络动力学数学模型建立及参数分析

目的:建立多成分药物代谢网络动力学数学模型,并对参数进行初步分析。方法:采用线性动力学方法建模,用拉氏变换法求解,研究多成分代谢网络动力学数学模型与参数的关系,并对多成分代谢网络动力学模型中各参数的求算进行初步分析。结果:药物多成分代谢网络动力学遵循一级线性乳突模型,c_i为e的幂指数多项式形式,与总室模型相似,各参数(转运常数)由其与各室间常数构成矩阵的特征值α_i的关系方程组算得。其动力学参数可在总室模型的基础上求算。结论:多成分代谢网络动力学各参数与总室一样可求得。

DCE-MRI Extended tofts模型和Reference Region模型在肺部结节/肿块良恶性诊断中的应用价值

目的对比分析定量动态增强磁共振(DCE-MRI)药代动力学Extended tofts模型与Reference Region模型应用于肺结节/肿块良恶性鉴别诊断中的价值。方法回顾性分析65例肺部结节/肿块(良性22例,恶性43例)病例资料,所有患者均在CT引导下行肺穿刺活检或手术前行DCE-MRI检查。分别应用Extended tofts和Reference Region模型测量良恶性肺结节/肿块的定量参数:容积转移常数K^(trans)(min^(-1))、组织间隙-血浆速率常数K_(ep)(min^(-1))、细胞外间隙容积分数V_e(mL)。采用独立样本t检验比较良恶性病变各定量参数之间的差异。以病理结果为金标准绘制ROC曲线评估定量DCE-MRI鉴别肺结节/肿块良恶性的诊断效能。结果 Extended tofts模型中K^(trans)、K_(ep)对肺部结节/肿块良恶性有鉴别意义(P<0.05)。Reference Region模型参数K^(trans)、K_(ep)在良恶性病变间差异无统计学意义。结论在时间分辨率较高的前提下,Extended tofts模型比Reference Region模型更适合应用于肺结节/肿块良恶性鉴别诊断,其定量参数K^(trans)较K_(ep)的诊断效能高。

药物代谢动力学/药效学指导的CAP优化治疗

社区获得性肺炎（CAP）是急诊科最常见的感染类型，具有高发病率和死亡率，严重威胁着人类的健康。而目前 CAP 临床抗菌药物治疗现状并不乐观，细菌耐药问题日益严重。随着对药物代谢动力学（PK）/药效学（PD）研究的不断深入，依据PK/PD原理指导CAP抗菌药物治疗给药方案的制定和优化，对于提高临床疗效、减少不良反应和防止耐药发生具有重要意义。本文通过对检索相关文献进行综述分析，阐述CAP流行病学现状，对PK/PD指导的优化CAP抗菌治疗进行介绍。

Simulink药动学房室模型仿真应用的研究

目的:动态描述药物浓度在体内的不同时间的变化,了解体内药物的行为模式和规律,为个体化治疗和避免药物不良反应提供参考,为开展生理药物动力学模型动态描述奠定基础。方法:使用Simulink动态仿真处理二室模型,建立二室动态模型进行曲线拟合和参数估计,将结果与3P97软件拟合结果进行比较。结果:比较仿真结果与3P97软件拟合结果,两者无显著差异。结论:动态模型可以用于口服给药的二室模型的动态仿真。动态仿真结果更加直观,并纠正了3P97软件的拟合偏差。

前列腺癌治疗前后动态增强MRI评价

目的 :应用MRI和动态增强MRI药物代谢动力学模型评价前列腺癌治疗前后的疗效 ,确定MRI的价值。方法 :对 16例经组织学证实的前列腺癌分别在治疗前后进行常规和动态增强MRI检查。治疗分别为单纯激素替代治疗 (7例 )和激素替代治疗加外放射治疗 (9例 )。MRI检查常规应用GESignaAdvantage 1.5T超导磁共振成像仪 ,静脉注射Gd DTPA(0 .1mmol/kg体重 )。应用两室药物代谢动力学模型分别计算肿瘤病灶、前列腺良性增生和正常前列腺周围带的最大增强指数、对比剂吸收幅度、对比剂的交换率和对比剂分布指数。结果 :治疗前后PSA由 39.5 4ng/ml降为 10 .39ng/ml(P =0 .0 4 6 ) ,由MRI测量获得的肿瘤体积明显缩小 (2 .85cm3 至 0 .84cm3 ,P =0 .0 1) ,前列腺良性增生和正常前列腺周围带也明显缩小 (P <0 .0 1)。治疗前后肿瘤病灶最大增强指数和对比剂分布指数降低 ,但未见统计学差异 ;对比剂吸收幅度和交换率明显降低 (P =0 .0 0 4 ,0 .0 0 2 )。前列腺良性增生的最大增强指数和对比剂分布指数降低 (P =0 .2 84 ,0 .2 2 1) ;对比剂吸收幅度和交换率明显降低 (P =0 .0 1,0 .0 0 7)。正常周围带的对比剂吸收幅度、交换率和分布指数明显降低 (P=0 .0 0 3,0 .0 1,0 .0 4 )。结论 :动态增强MRI能够全面反映前列腺癌治疗前?

DCE-MRI定量参数在乳腺BI-RADS分级中的诊断价值

目的探讨动态增强磁共振成像(DCE-MRI)的药代动力学信息在乳腺疾病诊断中的临床价值。方法选取34例经DCE-MRI检查证实的BI-RADS 3~6级的女性患者。采用改进的双室Tofts模型和Brix模型获得相应的药代动力学参数。采用Mann-Whitney检验分别比较BI-RADS 3级和BI-RADS 4级、BI-RADS 4级和BI-RADS 5级、BI-RADS 5级和BI-RADS 6级的参数。P<0.05差异有统计学意义。结果在BI-RADS 3级和BI-RADS 4级中Brix-Kep(P=0.008),Abrix(P<0.001)差异有统计学意义。改进的双室Tofts模型和Brix模型获得相应的对比剂动力学参数(除Tofts-Ve)在BI-RADS 4级和BI-RADS 5级差异均有统计学意义。Abrix(AUC=0.904)在BI-RADS 3级和BI-RADS 4级之间具有良好的鉴别能力。Tofts-kep(AUC=0.935)、ABrix(AUC=0.987)对BI-RADS 4级和BI-RADS 5级有较好的辨别能力。结论Brix-Kep、Brix-kel、Abrix、Tofts-ktrans、Tofts-kep、Slope在高级别组(BI-RADS 5级、BI-RADS 6级)中的计算结果高于低级别组(BI-RADS 3级、BI-RADS 4级)肿瘤。Abrix在BI-RADS 3级和BI-RADS 4级之间有很好的辨别能力。Tofts-kep,Abrix对BI-RADS 4级和BI-RADS 5级有很好的辨别能力。所有参数在BI-RADS 5级和BI-RADS 6级之间没有显著差异。

蝙蝠葛碱在Beagle犬体内的药动学与其对心电图的影响(英文)

目的:建立药动学-药效学结合模型分析蝙蝠葛碱在犬体内药动学与其对心电图影响之间的关系.方法:蝙蝠葛碱6mg·kg-1静脉注射后,8 h内定时取血,同时观察并记录心电图变化.采用反相高效液相-紫外法测定血浆中蝙蝠葛碱的浓度.应用3P97程序药动-药效参数估算程序对血药浓度和效应时间数据进行估算.结果:蝙蝠葛碱在犬体内动力学行为符合二房室开放模型,t1/2α=0.049±0.016 h;t1/2β=2.7±0.6 h.蝙蝠葛碱对HR的最大抑制率为(26.4±6.1)%,对PR,QRS,和Q-Tc间期的最大延长率分别为(33.7±10.0)%、(35.6±12.0)%和(25.5±9.4)%.效应滞后于血药浓度10～15min.药理效应与效应室浓度之间的关系符合sigmoid-Emax模型.结论:以上模型很好地描述了蝙蝠葛碱在犬体内的血药浓度与其对心电图的药理效应之间的关系.

富细胞型子宫平滑肌瘤鉴别中动态对比增强磁共振药代动力学模型的应用探讨

目的:探讨富细胞型子宫平滑肌瘤鉴别中动态对比增强磁共振药代动力学模型的应用。方法:选取2016年1月-2018年1月我院收治的88例子宫平滑肌瘤患者,其中普通型38例,富细胞型22例,退变型28例。并应用ReferenceRegion(RR)模型和ExtendedTofts(ET)模型对患者定量灌注参数值进行测定。结果:富细胞型子宫平滑肌瘤Kep和Ktrans参数值高于退变型和普通型,(P<0.05),富细胞型子宫平滑肌瘤Kep、Ktrans、Vp、Ve参数值高于退变型和普通型,(P<0.05)。结论:RR和ET血流动力学模型的定量灌注参数在对富细胞型子宫平滑肌瘤鉴别过程中,应用价值高,并且具有很好的特意度和敏感度。

生脉注射液中人参皂苷Rg_1,Rb_1在心肌缺血大鼠体内的药动学-药效学结合研究

该文研究生脉注射液中主要成分人参皂苷Rg1和Rb1在心肌缺血大鼠体内的药动学过程及其诱导体内NO释放效应的药动学-药效学(PK-PD)结合模型。以大鼠皮下注射异丙肾上腺素(ISO)制备心肌缺血模型。模型大鼠静脉给予生脉注射液(10.8 mL·kg-1),于给药后不同时间点采集大鼠血清,测定血清中人参皂苷Rg1和Rb1的浓度,绘制药-时曲线,拟合药动学模型,计算药动学参数;同时测定血清中NO代谢产物NO2-和NO3-水平,绘制时-效曲线,采用Sheiner等提出的效应室理论建立PK-PD结合模型,计算药效学参数。研究结果显示人参皂苷Rg1和Rb1在大鼠体内的药动学过程均符合二房室开放模型,人参皂苷Rg1在体内表现出快消除的特点,人参皂苷Rb1表现出慢消除的特点。生脉注射液诱导大鼠体内NO释放效应与人参皂苷Rg1和Rb1的血药浓度不直接相关,效应滞后于血药浓度,效应与人参皂苷Rg1和Rb1的效应室浓度成良好的相关性,符合Sigmoid-Emax模型。该研究成功建立了生脉注射液在心肌缺血大鼠体内的PK-PD结合模型,可较有效地用于预测生脉注射液的血药浓度和效应。

DCE-MRI定量参数分析子宫内膜癌影像与病理特征相关性研究

目的探讨动态增强磁共振Tofts两室模型定量参数分析子宫内膜癌的影像与病理特征的相关性。方法搜集32例首诊经病理证实为子宫内膜癌患者资料。均行3.0 T磁共振动态增强扫描,采用Tofts药代模型测得感兴趣区的定量灌注参数值:容量转移常数(K^(trans))、速率常数(K_(ep))、血管外细胞外间隙容积比(Ve)值。根据病理组织分化程度对该组资料进行分组,分为高分化、中分化、低分化组。应用统计学方法分析定量参数与不同病理组织分化程度之间的相关性。结果 DCE定量参数K^(trans)值、K_(ep)值及Ve值在高分化、中分化及低分化组间均值差异均有统计学意义(P<0.05),高分化组K^(trans)值、K_(ep)值、Ve值均小于低分化组,中分化组介于两者之间。ROC曲线分析得出K^(trans)对应的曲线下面积最大(0.86)。当K^(trans)为0.40 min^(-1)时,诊断敏感性、特异性分别为92.3%、88.9%。Spearman相关分析显示各定量参数K^(trans)、K_(ep)、Ve值与病理分化程度呈中等程度负相关,r值分别为-0.743、-0.707、-0.668(P<0.01)。结论 DCE-MRI定量参数值有助于对子宫内膜癌病理分化程度的进一步区分。

尼索地平控释贴剂在自发性高血压大鼠体内的药动学-药效学结合模型的建立

目的:建立尼索地平控释贴剂(NCRP)在自发性高血压大鼠(SHR)体内的药动学-药效学(PK-PD)结合模型。方法:将SHR随机分为贴剂(NCRP)组和片剂(尼索地平片)组,每组6只,植入微透析探针,按尼索地平计每只给药5 mg。收集给药后36 h内的血浆微透析液,采用高效液相色谱法测定尼索地平血药浓度,Win Nonlin 5.3软件计算药动学参数,以心率和血压为药效学指标,进行PK-PD结合模型研究。结果:与尼索地平片比较,NCRP具有控释效果;NCRP药物效应与效应室浓度以Sigmoid-Emax模型拟合,心率和收缩压的PK-PD模型主要参数分别为Emax:(2.65±0.06)、(10.71±0.87),EC50:(83.65±35.25)、(1.29±0.26)ng/ml,γ:(0.83±0.91)、(1.2±0.35),Keo:(0.37±0.53)、(0.91±0.24)h-1。结论:成功建立了NCRP在SHR体内的PK-PD结合模型。

兔VX2骨肿瘤DCE-MRI的区域参考模型和Tofts模型重复性和有效性比较

目的:对比研究基于区域参考(R-R)模型和Tofts模型的动态对比增强磁共振成像(DCE-MRI)定量参数评价兔VX2骨肿瘤微循环灌注和渗透性特征的有效性和重复性。方法:20只VX2骨肿瘤兔行DCE-MRI扫描。DCE-MRI原始数据利用Omni Kinetics软件在瘤兔患侧正常腓肠肌选取参考区域,建立R-R模型,在肿瘤外周区域选择感兴趣区(ROI),获取容积转运常数Ktrans、速度常量kep。同时利用AW 4. 6工作站(GE Health Care)Cinetool软件,在瘤兔患侧股动脉得到动脉输入函数(AIF),建立Tofts模型,在肿瘤外周区域勾画感兴趣区,获取Ktrans、速度常量kep值。所有ROI的选择均在同一层面的相同区域。两种模型参数的重复性测试测定2次,由具有超过10年磁共振诊断经验的医生分别在相同区域后处理而获得。实验兔肿瘤外周组织与DCE-MRI层面一致,取材行MVD计数及病理组织学检查。VX2骨肿瘤的MVD值与DCE-MRI不同模型定量参数的相关性采用Pearson相关分析,Tofts模型和R-R模型参数的重复性分析采用Bland-Altman分析。结果:MVD值与Tofts模型的Ktrans值、kep值均呈正相关(r值分别为0. 853、0. 805,P<0. 01);MVD值与R-R模型中的Ktrans值呈正相关(r值为0. 882,P=0. 002)。Ktrans值的重复性最好(ICC>0. 6,P<0. 05),Reference模型中Ktrans值的ICC值最大(ICC=0. 81),Tofts模型中的kep值的重复性较差(ICC=0. 39)。同时,R-R模型的Ktrans值在复测中变异系数较小(r=0. 07)。结论:基于R-R模型和Tofts模型的DCE-MRI定量参数Ktrans值均可以有效评价兔VX2骨肿瘤的微循环灌注和渗透性特征,在低时间分辨率的条件下R-R模型Ktrans值测量的重复性优于Tofts模型。

基于SIMULINK仿真的生理药动学模型研究

目的:动态描述药物浓度在人体内各组织器官的经时变化,了解药物在人体内的分布情况,为药物作用机制的研究奠定基础。方法:以全氟辛酸和全氟辛烷磺酸为例,使用MATLAB SIMULINK软件,分别建立生理药动学仿真模型,模拟已知的口服给药情况下药物在人体内血液和组织器官的浓度变化,并将模拟结果与实际测得的药物浓度进行分析对照来验证模型的有效性。结果:SIMULINK仿真模型的模拟结果与实测值基本吻合。结论:SIMULINK仿真模型能够正确反映该药物在人体内的变化,对药物的临床研究具有现实意义。

LC-MS/MS法测定大鼠血浆中丫蕊花皂苷G的浓度及其体内药动学研究

目的采用高效液相-串联质谱（LC-MS/MS）法测定大鼠血浆中丫蕊花皂苷G的含量,并研究其在大鼠体内的药动学特征。方法采用Phenomenex Luna C18色谱柱（150 mm×2 mm,3μm）,流动相为乙腈-水（含0.1%甲酸）,流速0.2 mL·min-1,以人参皂苷Rg3为内标;分别于大鼠尾静脉注射丫蕊花皂苷G 0.25、0.5、1 mg·kg-1,给药后于不同时间点采血,经固相萃取法处理后,采用上述LC-MS/MS法测定血药浓度;采用DAS 3.0软件、非房室模型拟合药代参数。结果 0.011.0μg·m L-1丫蕊花皂苷G与峰面积的线性关系良好,方法学考察均符合要求;大鼠静脉给药后的血浆药动学参数为：t1/2=3.447±0.898 h、MRT0-∞=4.568±1.075 h、CL=0.858±0.171 L·h-1·kg,AUC、Cmax随给药剂量的增加而等比增大,符合线性药动学特征。结论所用方法简便、灵敏,结果准确,适用于大鼠血浆中丫蕊花皂苷G的含量测定及其药动学研究。