磷酸二酯酶选择性抑制剂Piclamilast的抗炎作用

目的 :观察磷酸二酯酶 (PDE4 )选择性抑制剂Piclamilast对致炎小鼠炎症的影响 ,评价其作用强度。方法 :采用角叉菜胶诱导小鼠腹腔中性粒细胞聚集以及小鼠足趾肿胀模型 ,观察腹腔灌洗液白细胞总数 ,中性粒细胞数量 ,以及足趾肿胀程度来评价药物的抗炎作用。结果 :腹腔炎症模型组和足趾肿胀模型组与正常小鼠比较 ,白细胞总数和中性粒细胞数量以及足趾重量增值明显增高。Piclamilast 1,3,10mg·kg-1灌胃给药均呈剂量依赖性抑制小鼠的炎症反应。结论 :新型PDE4选择性抑制剂Piclamilast对炎症反应有抑制和治疗作用 。

吡拉米司特在大鼠急性肺损伤模型中降低PDE4活性与TNF-α/IL-10平衡有关

目的观察PDE4活性与TNF-α/IL-10平衡在脂多糖(LPS)诱导的大鼠急性肺损伤模型(ALI)中相互关系,探讨选择性磷酸二酯酶4抑制剂吡拉米司特(piclamilast)对ALI的作用及机制。方法脂多糖(LPS)诱导大鼠ALI模型,设对照组、模型组、吡拉米司特组(1、3、10mg.kg-1)和地塞米松组(1mg.kg-1),常规细胞形态学检测肺泡灌洗液(BALF)和肺组织中中性粒细胞的浸润情况,比色法测定BALF中超氧阴离子自由基(O2.)和中性粒细胞髓过氧化酶(MPO),ELISA法检测肺组织中TNF-α和IL-10含量,高效液相(HPLC)法测定肺组织中PDE4活性。结果①吡拉米司特(1、3、10mg.kg-1)灌胃给予能够抑制BAL中MPO、O2.的增加,改善LPS诱导的大鼠ALI模型BALF中的炎症细胞聚集和肺水肿程度,②吡拉米司特可抑制LPS诱导的大鼠ALI肺组织TNF-α上升(P<0.05～0.01),并能明显提高LPS引起的大鼠ALI肺组织IL-10分泌下降,③大鼠ALI模型肺组织中PDE4活性明显上升(P<0.01),吡拉米司特预处理可抑制PDE4活性的上升,而且其对PDE4活性抑制性变化与TNF-α/IL-10比值的变化基本一致。地塞米松1mg.kg-1也能降低TNF-α和升高IL-10水平,调节TNF-α/IL-10平衡关系,但DXM不能抑制PDE4活性的升高。结论TNF-α/IL-10可能是ALI病理生理学的一对重要的平衡性细胞因子。吡拉米司特可能通过抑制PDE4活性,调节TNF-α/IL-10平衡改善LPS诱导的大鼠ALI。

吡拉米特与西拉米特的支气管扩张和抗变态反应作用比较

目的 :观察第二代磷酸二酯酶 4 (PDE4 )选择性抑制剂吡拉米特 (piclamilast)和西拉米特 (ciclamilast)对离体气管平滑肌的支气管扩张作用和抗变态反应作用 ,比较它们的作用强度。方法 :采用离体豚鼠气管片 ,蓄积剂量法评价 piclamilast和 ciclamilast对平滑肌静息张力和氨甲酰胆碱 (CCh)所致高张力的松弛作用 ,以及它们对异丙肾上腺素 (ISO)的协同作用 ;用生物检定法评价两者对致敏豚鼠肺组织抗原攻击释放过敏性慢反应物质 (SRS-A)的抑制作用 ;以及用 Schultz- Dale法评价两者对致敏豚鼠气管片抗原攻击所致收缩的抑制作用。结果 :piclami-last和 ciclamilast对静息张力气管平滑肌均有直接松弛作用 ,EC50 分别为 :piclamilast1.0 0× 10 -5mol/ L,ciclami-last 0 .84× 10 -5mol/ L ;对 CCh所致收缩无明显松弛作用 ,但都能协同 ISO的舒张作用 ,并能有效减少抗原攻击致敏豚鼠肺组织 SRS- A释放量 ,明显抑制致敏豚鼠气管 Schultz- Dale反应。结论 :结果显示 ,虽然 piclamilast和 cic-lamilast的支气管扩张作用强度相同 ,但 ciclamilast抗变态反应性作用明显强于

吡拉米司特对内毒素致急性肺损伤大鼠肺组织TNF-α/NF-κB信号通路的影响

目的探讨吡拉米司特对内毒素(LPS)诱导的急性肺损伤(ALI)大鼠的保护作用及其机制。方法 SD大鼠50只,随机分为对照组,ALI模型组,吡拉米司特低、中、高剂量组(1,2,4 mg·kg-1),每组10只。采用气管滴注LPS法复制ALI模型,对照组滴入等量0.9%氯化钠溶液。造模前1 h灌胃给予吡拉米司特,造模6 h后采集动脉血,行血气分析;处死动物,采用酶联免疫法和免疫印迹检测肺组织中肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、TNF-α受体(TNFR1)和核转录因子-κB(NF-κB)p65亚基的蛋白水平。结果与对照组比较,模型组大鼠动脉血pH和氧分压(PaO2)均显著下降(P<0.01),二氧化碳分压(PaCO2)明显上升(P<0.01),肺组织中TNF-α含量以及TNFR1和NF-κB p65的蛋白表达均显著升高(P<0.01)。吡拉米司特可升高动脉血pH和PaO2,降低PaCO2;抑制肺组织中TNF-α、TNFR1和NF-κB p65的蛋白表达。结论吡拉米司特对LPS所致ALI具有治疗作用,其机制可能与抑制TNF-α/NF-κB信号通路介导的炎症反应有关。