子宫内膜异位症中雌、孕激素及其受体基因甲基化的研究进展

子宫内膜异位症(endometriosis,EMs)是育龄期女性的常见病及多发病,主要临床表现是痛经和不孕,复发率较高,并有潜在的恶变风险。EMs是雌激素依赖性疾病,具有孕酮抵抗特性,病灶局部雌、孕激素的合成及与受体的相互作用在EMs的发生和进展中起着十分重要的作用。局部高雌激素环境有利于异位内膜细胞的增殖、迁移、黏附和侵袭,促进EMs的发展甚至恶变;孕酮抵抗可影响子宫内膜容受性,与EMs相关性不孕密切相关。近年研究发现,DNA甲基化在EMs在位内膜和异位病灶雌、孕激素的合成及其受体表达过程中发挥重要的调控作用。了解雌、孕激素及其受体基因甲基化在EMs发生及发展、EMs相关性不孕和EMs恶变中的作用,可为EMs的诊断和药物靶向治疗研究提供依据。

妇科止血消痛颗粒对药物流产大鼠模型雌孕激素及其受体的影响

目的观察妇科止血消痛颗粒对药物流产后大鼠血清雌激素、孕激素含量及子宫组织中雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)表达的影响,探讨其治疗药物流产后子宫复旧不全的机制。方法选用SD雌性大鼠72只,随机分为空白组、模型组、产妇康组及妇科止血消痛颗粒高、中、低剂量组。建立大鼠药物流产后子宫复旧不全病理模型。采用放射免疫法检测大鼠血清中雌二醇(E2)、孕酮(P)含量,免疫组化法检测各组大鼠子宫组织中ER、PR的表达水平。结果模型组大鼠血清中E2、P含量及子宫组织中ER、PR表达均低于空白组。妇科止血消痛颗粒高、中、低剂量组用药后,血清中E2含量升高,P含量降低,差异有统计学意义(P<0.05,P<0.01),与产妇康组比较,差异无统计学意义(P>0.05)。妇科止血消痛颗粒中、低剂量组可升高ER的表达,妇科止血消痛中剂量组可升高PR的表达(P<0.05,P<0.01)。结论大鼠药物流产后子宫复旧不全模型E2、P、ER、PR均降低,可能影响了产后子宫内膜的修复,妇科止血消痛颗粒通过升高E2、ER、PR水平,降低P水平,发挥治疗药物流产后子宫复旧不全的作用。

子宫内膜异位症术后米非司酮疗效与孕激素受体的关系初步研究

目的探讨子宫内膜异位症患者保守性手术后应用米非司酮的疗效与孕激素受体的关系。方法62例行保守性手术的子宫内膜异位症患者,20例孕激素受体阳性者和20例孕激素受体阴性者分别于术后服用小剂量米非司酮治疗3￣6个月,22例术后未用任何激素类药品,观察3组复发率、妊娠率及副作用。结果米非司酮治疗组不论孕激素受体阳性、阴性,子宫内膜异位症的症状、体征均显著缓解,总有效率达97.5%,而单纯手术者,症状控制的总有效率为68.2%;孕激素受体阳性者,米非司酮治疗后,2a内复发率为5%,孕激素受体阴性者,复发率为25%,差异显著(P<0.05);米非司酮治疗后妊娠率的高低与孕激素受体阴性、阳性无统计学差异,(P>0.05);米非司酮治疗3个月后,血清雌二醇浓度处于卵泡早、中期,主要副作用是潮热、阴道出血;孕激素受体阴性者,治疗过程中易发生不规则阴道流血。结论子宫内膜异位症患者,异位灶孕激素受体阳性者,术后应用米非司酮的效果好,复发率低。

大脑皮质及海马雌、孕激素受体在癫痫发作后的变化

目的 探讨雌、孕激素受体与癫痫发病的关系。方法 采用免疫组织化学 ABC法观察了侧脑室注射谷氨酸致痫雄性大鼠相关脑区雌、孕激素受体的变化。结果 雌、孕激素受体广泛分布于大脑皮质及海马区域 ,定位于胞核及胞浆 ,致痫组大鼠雌激素受体较正常对照组明显降低 ,而孕激素受体较正常对照组明显升高。结论 雌。

早孕药物流产时米非司酮剂量和不同作用时间对蜕膜类固醇受体表达的影响

目的:探讨米非司酮不同给药方案对孕早期子宫蜕膜上类固醇受体表达的影响。方法:采用随机对照性临床研究,将150例早孕妇女按停经≤49d、50-56d、57-63d随机分入5组,分别口服100mg米非司酮,24±2h(A组)或48±2h(B组)后阴道置米索前列醇800μg;分别口服200mg米非司酮,24±2h(C组)或48±2h(D组)后阴道置米索前列醇800μg;并以负压吸宫术终止妊娠为对照(E组);每组30例(3个不同妊娠期限各10例)。用免疫组织化学SP法检测流产蜕膜组织上PR、ER、糖皮质激素受体(GR)的表达。结果:PR、ER在蜕膜上的表达不受米非司酮的用量和米索前列醇用药时间的影响;但米非司酮能抑制GR在蜕膜间质细胞上的表达,各实验组与对照组在各妊娠期限的差异均有统计学意义(P<0.05)。结论:米非司酮对PR、ER的表达无影响,对蜕膜间质中GR的表达有抑制作用;此抑制作用可能是米非司酮抗早孕作用机理之一。另100mg米非司酮24h后阴道置800μg米索前列醇终止≤63d妊娠是可行的。

雌、孕激素和米非司酮对子宫内膜癌细胞的作用

目的:了解雌、孕激素和米非司酮对子宫内膜癌细胞生长的影响。方法: 体外培养高分化子宫内膜癌细胞Ishikawa和中分化子宫内膜癌细胞Hec 1B, 分为对照组、雌激素组、雌孕激素联合组、雌孕激素和米非司酮联合组,在24, 48, 72, 96h测定各组细胞生长趋势的变化。结果: 雌激素作用72hIshikawa细胞生长显著高于对照组,Hec 1B细胞较对照组有升高趋势,但差异无统计学意义。孕激素作用72h对Ishikawa细胞有显著抑制作用, 96h后对Hec 1B细胞有显著抑制作用。在雌、孕激素基础上加入米非司酮96h后Ishikawa细胞明显增生, 48h后Hec 1B细胞明显增生。结论:雌激素可以刺激子宫内膜癌细胞的生长。孕激素在雌激素基础上抑制内膜癌细胞的生长。米非司酮有拮抗孕激素的抑制子宫内膜癌细胞生长的作用。

乳腺丸Ⅰ号治疗兔乳腺增生的实验研究

目的观察乳腺丸Ⅰ号(RXPⅠ)对兔乳腺增生的治疗效果并探讨其机理。方法将60只日本大耳白兔随机分为RXPⅠ高、中、低剂量组,逍遥丸组,模型组及正常对照组,每组10只,前5组予肌肉注射己烯雌酚、黄体酮1个月建立兔乳腺增生模型。之后行相应药物灌胃给药,分别取给药前、给药3个月后及停药3个月后作为3个时间观测点。光、电镜下观察乳腺形态学变化;放射免疫法监测血清雌、孕激素水平;免疫组化法测定乳腺组织雌、孕激素受体(ER、PR)表达情况。结果与给药前及模型组比较,高、中剂量RXPⅠ组治疗后增生乳腺小叶腺泡数目、导管腺上皮细胞层数、结缔组织和毛细血管数量均明显减少,乳腺上皮细胞细胞器数量减少(均P<0.05),部分增生细胞凋亡;血清雌二醇(E2)含量显著降低(P<0.01),孕酮(P)升高(P<0.05);乳腺组织ER的表达下调(P<0.05),PR表达无明显变化(P>0.05)。停药3个月后,各监测指标保持平稳,无反弹。结论RXPⅠ治疗具有减轻乳腺组织增生病变、降低E2水平及下调ER表达的作用,对兔乳腺增生具有显著的治疗作用。

100例乳腺癌雌激素和孕激素受体的测定和分析

对100例乳腺癌选用ER和PR抗血清,采用ABC法进行免疫组化染色,结果发现:ER和PR同时阳性者为40例(40％),ER和PR同时阴性者为26例(26％);所有病例随访3～4年,40例ER和PR同时阳性中有1例复发,占2.5％,26例ER和PR同时阴性中有12例复发,占46.2％,二者有显著差异性(P<0.01)。结果提示:乳腺癌ER和PR同时阳性病预后较阴性病例好,因此,同时测定乳腺癌ER和PR对临床制定乳腺癌的治疗方案和判定预后有重大价值和意义。

橘荔散结丸对子宫肌瘤雌、孕激素受体水平的影响

目的观察橘荔散结丸对子宫肌瘤患者子宫肌层及瘤体组织雌激素受体(ER)和孕激素受体(PR)的影响。方法选用免疫组化的方法,检测15例仅服用橘荔散结丸3个月以上又手术治疗的患者子宫肌瘤及子宫肌层ER、PR水平,选择15例未曾服用相关中西药物而手术治疗的子宫肌瘤患者做对照。结果2组肌瘤组织EP、PR的水平均高于子宫肌层组织(P<0.05),而对照组EP、PR显著高于治疗组(P<0.05)。结论降低子宫肌瘤患者子宫肌层及其瘤体组织中的EP、PR水平可能是橘荔散结丸治疗子宫肌瘤的主要机理之一。

人子宫平滑肌肿瘤的雌、孕激素受体和p^(53)蛋白表达

目的：探讨子宫平滑肌瘤与雌、孕激素受体的关系；了解ｐ５３蛋白在不同组织学类型肌瘤细胞内的表达情况。方法：直接荧光组织化学法和免疫组化法。结果：子宫肌瘤雌、孕激素受体阳性率为６５．５２％，高于子宫肌壁的雌、孕激素受体３６．３６％的阳性率。两组差异有显著性（Ｐ＜０．０５）。６０例子宫平滑肌瘤ｐ５３蛋白总阳性表达率为１８．８３％，良性平滑肌瘤组、富细胞型及子宫肉瘤组ｐ５３蛋白阳性率分别为１３．３３％、１５％和４０％。肉瘤组ｐ５３蛋白阳性率明显高于良性肌瘤组，但差异无显著性。结论：雌、孕激素对子宫平滑肌瘤的发生均有一定作用。人子宫平滑肌瘤ｐ５３蛋白阳性表达率低于女性生殖道上皮源性肿瘤，而与人纤维源性肿瘤的ｐ５３蛋白阳性表达率接近。

ER、PR、P53在子宫内膜癌中的表达及对预后的影响

目的评估ER、PR、P53在子宫内膜癌(endometrial cancer,EC)中的表达及对预后的影响。方法分析我院2005年1月-2011年3月173例子宫内膜癌患者的ER(estrogen receptor)、PR(progestin receptor)、P53(P53 protein)与子宫内膜癌的病理及预后关系。结果 ER在子宫内膜癌的不同类型、病理要素间表达有统计学差异,ER阳性的生存率(100%),显著高于ER阴性生存率(88.3%)(P<0.05),ER表达>75%生存率(100%)与<75%生存率(95.3%)无统计学差异(P>0.05)。PR在子宫内膜癌的不同类型、病理要素间表达有统计学差异,PR阳性与阴性的生存率、>75%与<75%的生存率有统计学差异(P<0.05)。P53在两型子宫内膜癌中表达有统计学差异,在病理要素间表达无统计学差异,阳性与阴性的生存率无统计学差异(P>0.05),表达>75%与<75%生存率有统计学差异(P<0.05)。结论 ER、PR和P53与子宫内膜癌类型、病理要素相关,是影响预后、判断良恶性的指标。

子宫内膜癌分子标志物与临床病理特征关系的研究

目的探讨子宫内膜癌中ER、PR、PTEN、p53及Ki-67的表达与临床、病理特征的关系。方法收集200例原发性子宫内膜癌患者的临床病理资料,对其ER、PR、PTEN、p53及Ki-67表达情况进行统计学分析。结果①子宫内膜癌病例中,ER、PR、PTEN、p53的阳性表达率分别为86.5%、85.5%、82.1%和49.2%;Ki-67在癌灶中的阳性表达率为4%～95%,平均为46.9%。②妊娠次数与PR阳性表达呈负相关(r=-0.191,P=0.007),而发病年龄、分娩次数与p53阳性表达呈正相关(r=0.184,P=0.041;r=0.255,P=0.004)。③子宫内膜样腺癌ER、PR、p53阳性率与其他类型子宫内膜癌比较,差异有统计学意义(P<0.01)。④ER阳性表达与手术病理分期呈负相关(r=-0.155,P=0.028),其中Ⅰ期患者ER阳性率高于Ⅱ期及以上患者(P=0.032)。⑤ER、PR阳性表达与组织学分级呈负相关(r=-0.217,P=0.002;r=-0.317,P=0.000),但p53、Ki-67表达与其呈正相关(r=0.327,P=0.000;r=0.465,P=0.000)。⑥ER阳性表达与肌层浸润深度呈负相关(r=-0.142,P=0.046),在有无深肌层浸润上ER、PR表达率均有统计学意义(P<0.05)。结论对子宫内膜活检组织进行分子标志物的分子特征检测,有助于指导临床。

雌激素孕激素受体阳性与雌激素受体阳性孕激素受体阴性乳腺癌的临床研究

目的探讨雌激素孕激素受体阳性与雌激素受体(ER)阳性孕激素受体(PR)阴性乳腺癌的临床病理特征及预后因素分析。方法收集2012年1月至2015年12月山东省肿瘤医院收治的398例女性乳腺癌患者的临床资料,分析病理学特征。应用χ2检验比较不同组的差异;应用COX回归模型分析疾病进展相关因素。结果低ER水平(HR 5.59,95%CI:2.42~12.95,P<0.001)、低PR水平(HR 0.19,95%CI:0.04~0.90,P<0.05)和高Ki-67增殖指数(HR 5.84,95%CI:1.91~17.85,P<0.05)的患者复发率更高。ER+/PR+患者与ER+/PR-患者在肿瘤体积(P<0.001)、病理分期(P<0.001)、Ki-67水平(≥20%)(P<0.001)、Her-2阳性表达(P<0.05)等方面比较,差异有统计学意义。结论 ER+/PR-乳腺肿瘤比ER+/PR+乳腺肿瘤具有更强的侵袭性。

LRP16、E-cadherin、ER与PR在子宫内膜异位症中的表达及其意义

目的探讨LRP16与雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)、E-钙黏附蛋白(E-cadherin)在子宫内膜异位症(EM)患者在位和异位内膜中的表达及其意义。方法采用免疫组化SP二步染色法,对72例EM患者在位和异位内膜中的LRP16、E-cadherin、ER、PR进行免疫组化染色。结果腺上皮细胞胞质中LRP16在在位内膜中的表达高于异位内膜(P<0.05);胞核中LRP16在位和异位内膜中的表达无明显差异;腺上皮细胞膜中E-cadherin在在位内膜中的表达低于异位内膜(P<0.05)。但在位和异位内膜中LRP16和E-cadherin的表达无相关性(P>0.05)。腺上皮细胞核中ER、PR在在位内膜中的阳性表达率高于异位内膜(P<0.05),异位内膜中PR的阳性表达率高于胞核中LRP16的阳性表达率(P<0.05),ER的阳性表达率低于LRP16,且ER与胞核中LRP16表达存在相关性。在位内膜胞核中LRP16的表达高于ER、PR(P<0.05)。结论LRP16和E-cadherin、ER、PR在在位和异位内膜中的表达异常可能与EM的发生发展有关。

子宫内膜癌分子标志物与临床病理特征及预后的关系

目的:探讨子宫内膜癌中雌激素受体(estrogen receptor,ER)、孕激素受体(progestin receptor,PR)、第10染色体同源缺失性磷酸酶-张力蛋白基因(phosphatase and tension homology deleted on chromosome ten,PTEN)、p53及Ki-67的表达与临床、病理特征及预后的关系。方法:收集200例原发性子宫内膜癌患者的临床信息、组织病理、免疫组织化学结果及随访资料,进行统计学分析。结果:(1)子宫内膜癌病例中ER、PR、PTEN、p53的阳性表达率分别为86.5%、85.5%、82.1%和49.2%;Ki-67在癌灶中的阳性表达率为46.9%±24.7%。(2)妊娠次数与PR阳性表达呈负相关(r=-0.191,P=0.007),而发病年龄、分娩次数与p53阳性表达呈正相关(r=0.184,P=0.041;r=0.255,P=0.004)。(3)子宫内膜样腺癌中ER、PR、p53阳性率与其他类型内膜癌比较差异有统计学意义(P<0.01)。(4)ER阳性表达与手术病理分期呈负相关(r=-0.176,P=0.013),其中Ⅰ期患者的ER阳性率高于Ⅱ期及以上患者(P=0.015)。(5)ER、PR阳性表达与组织学分级呈负相关(r=-0.217,P=0.002;r=-0.317,P=0.000),但p53、Ki-67表达与其呈正相关(r=0.327,P=0.000;r=0.465,P=0.000);组织学Ⅲ级的ER、PR、p53、Ki-67表达与其他级别比较差异有统计学意义(P<0.01)。(6)ER阳性表达与肌层浸润深度呈负相关(r=-0.142,P=0.047),有或无深肌层浸润两者比较,ER、PR表达率差异均有统计学意义(P<0.05)。(7)多因素生存分析显示,PR表达的差异对总生存时间的影响有统计学意义(P=0.011)。结论:术前对诊断性刮宫标本进行免疫组织化学研究有助于全面了解子宫内膜癌的临床病理特征;除PR外,ER、PTEN、p53及Ki-67的表达情况对患者临床预后的预测意义较小。

乳腺癌C-erb B-2癌基因与雌、孕激素受体的关系及预后意义

用ＬＳＡＢ免疫组织化学法检测２４５例乳腺癌石蜡标本ＣｅｒｂＢ２癌基因的表达。结果显示：该癌基因的过度表达与乳腺癌的临床分期晚、组织学分级高、腋窝淋巴结有转移、雌、孕激素受体缺乏及预后差有关。该癌基因的表达是乳腺癌中腋淋巴结状况之外的又一个独立预后因素。该基因表达的检测作为乳腺癌常规病理检查。

外阴营养不良患者病变组织中性激素受体的检测

目的：研究外阴营养不良与性激素受体的关系。方法：采用直接荧光法，测定了１１例患者病变组织的性激素受体（ＳＨＲ）。其中增生型４例，硬化苔藓型４例，混合型３例。并对其中８例进行了外阴未发病组织ＳＨＲ对照。结果：（１）患者病变组织及未发病组织表皮各层及真皮层内均有不同程度的雌激素受体（ＥＲ）、孕激素受体（ＰＲ）、雄激素受体（ＡＲ）阳性率；（２）患者病变组织及未发病组织基底层ＥＲ、ＡＲ无或少于表皮其它各层（均为Ｐ＜０．０１）。结论：客观说明了外阴是性激素的靶器官之一，为临床应用丙酸睾丸酮能缓解硬化苔藓型患者临床症状提供了理论依据。而基底层ＳＨＲ缺少，推测这是应用性激素不能完全治愈本病的主要原因所在。

甲羟孕酮对孕激素受体阳性/阴性癌组织诱导血管形成的抑制作用

目的探讨孕激素甲羟孕酮(MPA)对孕激素受体阳性/阴性癌组织诱导血管形成的抑制作用。方法将手术获取的32例妇科癌组织种植于兔角膜。每例癌组织3h内种植于3只兔的6只角膜,设定所有兔的右眼为对照组,左眼为实验组。在种植癌组织之前,实验组角膜放入MPA,对照组角膜不给予任何药物。观察两组角膜血管形成情况,以及实验组MPA对孕激素受体阳性/阴性癌组织诱导血管形成的抑制作用。考察对照组癌组织诱导血管形成分级与临床分期的关系。结果实验组兔角膜血管形成率为12.2%,对照组为91.8%,两组比较差异有极显著性(P<0.01)。实验组中MPA对孕激素受体阳性和阴性癌组织诱导血管形成的抑制率分别为84.5%和93.7%,差异无显著性。对照组中,Ⅱ级血管形成与临床分期间存在正相关,且差异有极显著性(P<0.01),即临床肿瘤组织分期越晚,角膜形成Ⅱ级血管越多。结论MPA对孕激素受体阳性/阴性癌组织诱导血管形成有明显抑制作用。MPA抗肿瘤血管生成作用与孕激素受体无关。且癌组织临床分期越晚,血管形成分级越高。

外阴上皮内非瘤样病变患者病变组织中性激素受体的检测及意义

目的:研究外阴上皮内非瘤样病变与性激素受体(SHR)的关系。方法:采用直接荧光法,测定22例外阴上皮内非瘤样病变患者病变组织的SHR,并对其中10例进行外阴未发病组织SHR对照检测。22例中鳞状上皮增生12例,硬化性苔癣6例,硬化性苔癣合并鳞状上皮增生4例。结果:①患者病变组织及未发病组织表皮各层及真皮层内均有不同程度的雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)、雄激素受体(AR)阳性率;②外阴病变组织及未发病组织表皮各层间ER、AR阳性率的差异有高度统计学意义(P<0.01),均以基底层受体阳性率最低。结论:客观说明外阴是性激素的靶器官之一,为临床应用丙酸睾丸酮能缓解硬化性苔癣患者临床症状提供了理论依据。基底层SHR缺少,推测这是应用性激素不能完全治愈本病的主要原因所在。

外阴营养不良和恶性肿瘤与雌、孕激素受体关系的研究

为了探讨雌、孕激素受体与外阴营养不良、恶性肿瘤的关系，用葡聚糖-活性碳单点饱和分析法测定了31例外阴营养不良（增生型14例、混合型10例、萎缩型7例）和19例外阴恶性肿瘤（外阴鳞形细胞癌16例）的雌、孕激素受体（ER、PR）含量。结果：ER的含量混合型高于萎缩型，PR的含量混合型高于增生型，增生型高于萎缩型（P值均＜0．05）；外阴营养不良及其邻近正常组织的ER与PR的含量之间呈正相关关系（P＜0．01），外阴鳞状细胞癌PR的含量随分化程度的降低而逐渐降低，且癌组织PR含量明显低于其邻近的正常组织。以上结果为外阴营养不良的内分泌治疗提供了理论依据，在外阴恶性肿瘤中，PR可作为判断预后的指标之一。