妇科恶性肿瘤放化疗期间应用聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子(PEG-rhG-CSF)的中国专家共识(2023年版)

中性粒细胞减少症是妇科恶性肿瘤放化疗最常见的血液学毒性,可导致后续治疗延迟和剂量减少,并易引发中性粒细胞减少性发热及严重感染,影响患者预后。重视中性粒细胞减少症的危害,对其进行风险评估和规范性防治具有重要意义。聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子(PEG-rhG-CSF)作为重组人粒细胞集落刺激因子(rhG-CSF)的长效制剂,可预防和治疗中性粒细胞减少症,临床使用便捷。为促进临床合理用药,本共识制定小组以循证证据为基础,评估其在妇科恶性肿瘤放化疗期间应用的有效性及安全性,明确预防与治疗的临床路径及给药方式,形成妇科恶性肿瘤放化疗期间应用PEG-rhG-CSF的中国专家共识。

rhG-CSF在血液肿瘤粒细胞减少症的临床应用分析

目的回顾性研究重组人粒细胞刺激因子(rhG-CSF)在血液肿瘤因化疗引起的中性粒细胞减少症的疗程及影响因素。方法收集贵港市人民医院65例化疗后出现中性粒细胞减少症且应用rhG-CSF的血液肿瘤患者资料,将患者分为长疗程组(用药疗程>5 d)和短疗程组(用药疗程≤5 d),比较两组的性别、年龄、体重指数、基线中性粒细胞计数、白细胞计数、血小板计数、血红蛋白含量确定影响疗程长短的相关因素。结果rhG-CSF平均疗程为(12.80±7.79)d,长疗程组基线白细胞计数明显低于短疗程组(P<0.05),通过多因素分析年龄、基线白细胞计数确定为血液肿瘤合并粒细胞减少症患者应用rhG-CSF疗程的独立影响因素。结论血液肿瘤粒细胞减少症患者应用rhG-CSF平均疗程为(12.80±7.79)d,高龄、低基线白细胞计数的患者应用rhG-CSF的疗程要更长。

rhG-CSF治疗儿童ALL的药效学及药代动力学分析

目的探究重组人粒细胞集落刺激因子(rhG-CSF)治疗儿童急性淋巴细胞白血病(ALL)的药效学及药代动力学特征。方法选择126例ALL患儿相关资料进行回顾性分析,所有患者均接受柔红霉素+阿糖胞苷+依托泊苷(DAE)化疗,根据患者治疗期间是否应用rhG-CSF将患儿分为研究组38例和对照组88例,比较两组患者治疗疗效以及安全性,分析rhG-CSF药动力学情况。结果研究组患者疾病控制率、中性粒细胞绝对值(ANC)最低值高于对照组,粒细胞减少时间、粒细胞缺乏时间、粒缺伴发热时间低于对照组;研究组患者胃肠道感染、肺炎、败血症发生率低于对照组;研究组骨髓抑制不良反应发生率低于对照组(P<0.05)。rhG-CSF血药质量浓度随着rhG-CSF注入时间先上升后下降,ANC水平低时,rhG-CSF清除速度缓慢,ANC上升至正常水平时,rhG-CSF清除速度上升;药代动力学参数药峰浓度、总清除率、消除半衰期、达峰时间、平均滞留时间中位数分别为356.24μg/L、3.13 mL/(h·kg)、15.24 h、48.00 h、79.53 h。结论儿童ALL采用rhG-CSF治疗疗效与安全性优异,药代动力学特点与中性粒细胞介导清除机制相符。

聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子初级与次级预防化疗后中性粒细胞减少的有效性和安全性临床研究

目的:评价聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子(pegylated recombinant human granulocyte colony-stimulating factor,PEG-rhG-CSF)初级与次级预防化疗后中性粒细胞减少的有效性和安全性.方法:本研究为单中心、开放、单臂临床研究,分析2016年5月至2018年12月北京大学肿瘤医院217例受试者.非髓性恶性肿瘤患者于化疗结束后24~48 h皮下注射PEG-rhG-CSF,体质量≥45 kg者给予6 mg/次,<45 kg者给予3 mg/次,每个化疗周期注射1次.结果:217例患者共完成774个化疗周期,患者包括18例妇科肿瘤(3例子宫内膜癌、15例卵巢癌),50例乳腺癌,30例骨肿瘤和119例淋巴瘤,146例接受初级预防,71例接受次级预防.中性粒细胞减少性发热(febrile neutropenia,FN)发生率为5.7%,初级预防组发生率为4.9%,次级预防发生率为7.2%.Logistic单因素与多因素分析显示,PEG-rhG-CSF持续治疗周期越长,FN发生率越低.初级与次级预防的FN发生率均在治疗第2个周期显著低于第1个周期.初级预防为第1个周期11.6%vs.第2个周期4.4%,(P=0.039);次级预防为第1个周期16.9%vs.第2个周期5.6%,(P=0.034).Ⅳ度中性粒细胞减少发生率为10.3%(80/774),其中初级预防组为6.7%(34/510),次级预防组为17.4%(46/264),差异具有统计学意义(P<0.001).Ⅳ度中性粒细胞减少发生率均在治疗第2个周期显著低于第1个周期.初级预防为第1个周期17.1%vs.第2周期5.3%,(P=0.004);次级预防为第1个周期46.5%vs.第2个周期11.3%,(P<0.001).药物相关不良反应主要为骨痛,患者Ⅰ/Ⅱ度骨痛发生率为3.7%(8/217),Ⅲ/Ⅳ度骨痛发生率为1.8%(4/217).结论:PEG-rhG-CSF预防性应用于非髓性恶性肿瘤,可有效降低FN发生率.初级预防比次级预防显著降低整个化疗周期Ⅳ度中性粒细胞减少的发生.

重组人G-CSF大肠杆菌表达产物的纯化及鉴定

将RT－PCR扩增的人粒细胞集落刺激因子（hG－CSF）结构基因与表达载体pJGW1重组，并在大肠杆菌中高效表达。经SDS－PAGE分析，rhG－CSF表达量占菌体可溶性蛋白的25％以上。将其复性后，经CM52离子交换层析纯化，产物经SDS－PAGE分子量测定、肽谱分析、等电点测定表明与天然hG－CSF具有相同性质。免疫印迹证实rhG－CSF抗原特异性良好。用小鼠骨髓细胞集落形成法测定活性达1×108U／mg。

聚乙二醇重组人粒细胞集落刺激因子注射液Ⅰ期临床药代动力学和药效学研究

目的评价聚乙二醇重组人粒细胞集落刺激因子(PEG-rhG-CSF)注射液在化疗引起的中性粒细胞减少症中的药代动力学(PK)和药效学(PD)。方法入组24例肿瘤患者接受2个周期且剂量相同化疗方案,第1周期为对照周期,第2周期于化疗药物给药结束后48 h皮下注射不同剂量的PEG-rhG-CSF 1次,共设置60、100和150μg.kg-13个剂量组,每组受试患者8例,ELISA法检测受试者血清中PEG-rhG-CSF浓度,并计算PK参数,同时监测受试者CD34+、血常规、血生化指标变化。结果 PEG-rhG-CSF 3个剂量组主要药代参数如下:T12分别为(37.5±7)、(40.8±12)、(80.7±48)h;CL_F分别是(17±9)、(9±4)、(7±2)ml.h-1.g-1;AUC0-t分别是(5,593.6±5,435)、(14,651.3±12,183)、(23,002.5±6,655)mg.h.L-1。第2周期3个剂量组的中性粒细胞绝对值(ANC)最低点均值分别为1.9×109、2.3×109、4.2×109cells.L-1,均比第1周期有所提高。结论 PEG-rhG-CSF在体内呈现非线性药代动力学特征,其在体内维持药效时间长,1次注射即可达到较好疗效。

15例中晚期肺癌大剂量顺铂双路化疗并同步放疗的近期疗效观察

作者报告了１５例中晚期肺癌经支气管动脉灌注大剂量顺铂（１０～１５０ｍｇ）加静脉快速滴注硫代硫酸钠（ＳＴＳ）解毒并行同步放疗的近期疗效观察结果。表明近期有效率ＣＲ＋ＰＲ为９３％（１４／１５），目前全部病例存活。作者认为，大剂量顺铂支气管动脉灌注并同步放疗能明显提高疗效，而使用硫代硫酸钠（ＳＴＳ）解毒和使用基因重组人粒细胞集落刺激因子（ｒｈＧ－ＣＳＦ）升白细胞是这种治疗方式得以成功的关键。

基因重组人粒细胞集落刺激因子在急性白血病化疗后的临床应用

目的：急性白血病，大剂量化疗后，白细胞平均降至１ ．０３３ ×１０９／Ｌ 时，应用重组人粒细胞集落刺激因子（ｒｈＧ－ ＣＳＦ） ， 使白细胞恢复。方法： 每天２５０μｇ 皮下注射， 直至连续两次复查中性粒细胞绝对计数（ＡＮＣ） 超过１ ．５ ×１０９／Ｌ 后停药，平均用药时间５ ．９ 天。结果：与未采用ｒｈＧ－ ＣＳＦ 治疗的对照组１３ ．２ 天ＡＮＣ 超过１ ．５ ×１０９／Ｌ 相比，粒细胞缺乏的恢复时间明显缩短。ｒｈＧ－ ＣＳＦ 能够明显增加白血病患者化疗后白细胞的恢复，缩短白细胞减少症的恢复时间。结论：ｒｈＧ－ ＣＳＦ 能够保证白血病患者接受并完成强烈化疗，从而提高患者生存率。

硫培非格司亭预防癌症患者化疗后中性粒细胞减少的有效性和安全性评价

目的系统评价硫培非格司亭(HHPG-19K)预防癌症患者化疗后中性粒细胞减少的有效性和安全性,旨为临床提供循证参考。方法计算机检索Cochrane Library、Pub Med、EMBase、Clinical trials、中国生物医学文献、维普、万方、中国临床试验注册中心(各数据库检索时间均从建库至2020年3月31日)数据库中有关硫培非格司亭的原始研究,经过两位研究者独立完成文献筛选、数据提取和质量评价,使用Rev Man 5.3进行Meta分析。结果 4篇RCT文献被纳入,共671例患者。Meta分析结果显示,硫培非格司亭显著降低化疗第2周期(RR=0.37,95%CI:0.21~0.65)Ⅳ度及以上粒细胞减少的发生率但在化疗第1周期差异无统计学意义,第1周期(RR=0.56,95%CI:0.31~1.00);但在降低FN发生率方面无差异(RR=0.42,95%CI:0.15~1.19);硫培非格司亭不增加骨痛的发生率(RR=1.10,95%CI:0.48~2.51)。描述性分析结果显示,与安慰剂相比硫培非格司亭可显著缩短化疗第1周期组Ⅲ度粒细胞减少持续的时间(P <0.000 1),但与rhG-CSF效果相当。结论硫培非格司亭预防化疗后粒细胞减少效果优于安慰剂;硫培非格司亭预防化疗第2周期Ⅳ度及以上粒细胞减少的有效性优于rhG-CSF,但预防第1周期Ⅳ度及以上粒细胞减少及FN发生的有效性与rhG-CSF相当;安全性与rhG-CSF相当。

高低剂量Granocyte(rhG-CSF)治疗消化道癌化疗后白细胞减少症

目的 :化疗后白细胞减少时先给高剂量Granocyte,待白细胞正常用量减半并设对照组观察效果。 方法 :5 0例消化道癌患者化疗后白细胞降至 <3 0× 10 9/L。A组 ,每日皮下注射Granocyte 10 0 μg ,共 10日。B组 ,每日皮下注射高剂量Granocyte 2 5 0 μg ,3～ 5日后 ,当白细胞升至 >4 0× 10 9/L ,剂量减半 ,再用 5～ 7日 ,总用药 10日。结果 :观察 5 0例 ,男性 37例 ,女性 13例。计食管癌 9例 ,胃癌 35例 ,肠癌 6例。A组 37例 ,B组 13例 ,共 5 0例 ,总有效率 96 0 % (显效 73 0 % ,有效 2 1 6 % )。B组 10 0 0 % (显效 6 9 2 % ,有效 30 8% ) ,全组 3例 (6 % )有发热副反应。结论 :使用高低剂量Granocyte升白疗效好 ,效果稳定。

重组人粒细胞集落刺激因子生产质量控制方法的研究

利用凝胶图像光密度分析系统和高效液相色谱双向综合检测方法对重组人粒细胞集落刺激因子的生产及纯化过程进行质量跟踪监控，使目标产品含量控制在＞98％；产品批间差异＜0.15，保证了纯化质量。

重组人G-CSF对放化疗引起乳腺癌患者白细胞减少症的疗效观察

为了观察国产粒细胞集落刺激因子rhG CSF(粒生素 )在放化疗中对白细胞减少症的治疗作用 ,对 10 0例经病理证实的乳腺癌根治术后患者 ,随机分为观察组和对照组各 5 0例 ,两组病人均于术后 2周始行 1个周期CAF方案化疗 ,然后放疗。观察组在化疗中加用粒生素 75微克 天 ,皮下注射 ,连用 5 - 7天 ,在放疗过程中针对不同程度的白细胞减少再应用 3- 5天。对照组在放化疗中不用粒生素。比较两组病人白细胞和中性粒细胞绝对数的动态变化。结果表明 ,观察组患者白细胞及中性粒细胞的最低值均明显高于对照组 ,未见明显副作用。结论 :粒生素对放化疗过程中白细胞减少的治疗效果确切 ,副作用不明显。

重组人粒细胞集落刺激因子混合液治疗化疗引起口腔溃疡的临床观察

目的：观察重组人粒细胞集落刺激因子（ rhG-CSF）混合液治疗恶性肿瘤化疗引起口腔溃疡的临床效果。方法将50例恶性肿瘤患者按数字表法随机分为观察组和对照组，每组25例。对照组采用0.9％氯化钠注射液100 ml加冰硼散3 g、锡类散1 g配制的含漱液。观察组为在对照组基础上加入rhG.CSF 100μg、庆大霉素16万U、地塞米松5 mg及2％利多卡因10 ml配制的含漱液。两组患者均予10 ml／次含漱，每日3∽5次，每次3 min；从发生口腔溃疡24 h内开始用药，至口腔溃疡愈合或治疗7d后停药。观察并记录两组患者口腔溃疡的治疗有效率、疼痛缓解率、疼痛缓解时间及溃疡愈合时间。结果观察组口腔溃疡的治疗有效率为92.0％，高于对照组的60.0％（ P＜0.05）；观察组的疼痛缓解率优于对照组（84.0％ vs．52.0％），差异有统计学意义（ P＜0.05）；给药后观察组不同时间点的口腔溃疡疼痛评分均显著低于对照组（ P＜0.05）；观察组的口腔溃疡平均愈合时间明显短于对照组[（3.5±1.2） d vs．（5.7±1.3） d，P＜0.05]。结论 rhG.CSF混合液含漱治疗化疗后引起的口腔溃疡效果显著，能有效减轻患者的疼痛程度和时间，加快创面愈合，明显缩短口腔溃疡的愈合时间。

国产G-CSF治疗门诊化疗患者的白细胞减少

目的:评价rhG-CSF(国产瑞白)治疗门诊患者化疗后白细胞减少的作用和不良反应。方法:52例患者,均为病理或细胞学证实的恶性肿瘤。在化疗后白细胞计数<2.9×109/L时给予rhG-CSF(国产瑞白)100μg,每日1次,皮下注射,连续5天。结果:rhG-CSF(国产瑞白)100μg,每日1次,连续5天。治疗后可明显增加门诊患者化疗后的白细胞计数,使化疗按期完成,不同原发肿瘤、转移部位、既往是否化疗以及不同化疗方案之间均无显著差别。结论:rhG-CSF(国产瑞白)100μg,每日1次,皮下注射连用5天是门诊化疗患者有价值的辅助治疗手段。

基因重组人粒细胞集落刺激因子防治CHOP和CAF方案化疗所致白细胞减少症的临床研究

作者采用随机分组、自身交叉对比的方法，观察了基因重组人粒细胞集落刺激因子（ＲｅｃｏｍｂｉｎａｎｔＨｕｍａｎＧｒａｎｕｌｏｃｙｔｅＣｏｌｏｎｙ－ＳｔｉｍｕｌａｔｉｎｇＦａｃｔｏｒ，ｒｈＧ－ＣＳＦ，以下简称ｒｈＧ－ＣＳＦ）对２３例肿瘤患者ＣＨＯＰ和ＣＡＦ方案化疗所致白细胞和中性粒细胞减少的防治作用及毒副反应。结果表明，ｒｈＧ－ＣＳＦ可以减轻化疗过程中白细胞和中性粒细胞下降的程度，缩短白细胞和中性粒细胞降至正常值以下的持续时间，促进其早日恢复，使化疗可以如期进行。ｒｈＧ－ＣＳＦ副反应轻微，安全可靠。

两步连续离子交换制备色谱分离纯化聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子

建立了两步连续离子交换制备色谱分离、纯化聚乙二醇与重组人粒细胞集落刺激因子 (Recombinanthumangranulocytestimulatingfactor,rhG_CSF)偶联物的方法。首先用阳离子交换色谱将偶联蛋白质和非偶联蛋白质分开 ,然后使用阴离子交换色谱去除过量的游离聚乙二醇杂质 ,并分离纯化偶联蛋白异构体分别得到单聚乙二醇化、双聚乙二醇化和三聚乙二醇化的rhG_CSF。它们经十二烷基磺酸钠_聚丙烯酰胺凝胶电泳 (SDS_PAGE)分析均为单带。采用基质辅助激光解吸离子化_飞行时间质谱(MALDI_TOF)分析三种偶联蛋白质的分子量 ,分别为 2 3 8kD、2 8 6kD、33 8kD。用噻唑蓝 (MTT)比色法 ,以粒细胞集落刺激因子的依赖细胞株NFS_6 0为靶细胞 ,测定重组人粒细胞集落刺激因子及其与聚乙二醇的偶联物的体外细胞生物学活性 ,单聚乙二醇化、双聚乙二醇化和三聚乙二醇化的rhG_CSF体外活性保留率分别为 92 %、75 %、4 3%。

rhG-CSF对急性白血病化疗后中性粒细胞形态、功能、表型的影响

为了探讨急性白血病病人化疗后应用rhGCSF对中性粒细胞形态、功能及表型变化的影响,采用油镜下观察细胞形态,过氧化氢释放法、琼脂糖测定法、免疫荧光技术和流式细胞术检测中性粒细胞的吞噬、趋化及氧化代谢功能;采用免疫荧光技术和流式细胞分析检测中性粒细胞表型。结果表明:应用rhGCSF后,中性粒细胞胞浆内“中毒”颗粒数、空泡数和D¨ohle小体数增加;化疗后病人中性粒细胞吞噬、趋化及氧化代谢功能明显低于正常组,用rhGCSF后功能均增强,基本接近正常组甚至超出;用rhGCSF前中性粒细胞CD64、CD62L的表达明显高于正常对照组,用GCSF后CD64表达上调,CD62L表达显著下调;CD16、CD32、CD14和CD11b则无明显改变。结论:急性白血病病人化疗后应用rhGCSF可引起中性粒细胞形态、功能及表型出现变化,进一步增强机体的抗感染能力。

重组人粒细胞集落刺激因子对糖尿病大鼠脑缺血后胰岛素样生长因子-1表达的研究

目的探讨重组人粒细胞集落刺激因子(rhG-CSF)是否能改善局灶性脑缺血糖尿病大鼠的神经功能,并观察对神经细胞凋亡及胰岛素样生长因子-1(IGF-1)蛋白表达的影响。方法线栓法复制糖尿病大鼠大脑中动脉栓塞模型,rhG-CSF干预组连续皮下注射rhG-CSF,50μg/(kg·d),进行神经功能缺损评分,采用TUNEL染色计数脑缺血周边区神经细胞凋亡数,免疫组织化学方法检测IGF-1的蛋白表达。结果rhG-CSF干预组神经功能缺损评分明显低于对照组(P<0.01);rhG-CSF干预组缺血周边区的TUNEL阳性细胞数均明显少于对照组(P<0.01);IGF-1蛋白免疫阳性细胞明显多于对照组(P<0.01)。结论rhG-CSF可增加糖尿病脑缺血之后缺血周边区IGF-1蛋白的表达,拮抗神经细胞凋亡,改善神经功能。

造血因子动员后自体外周血干细胞移植对急性放射病猴的治疗作用

目的 观察重组人粒细胞集落刺激因子 (rhG CSF)或rhG CSF +重组人干细胞因子 (rhSCF)动员后外周血干细胞 (PBSC)自身移植对 7 0Gyγ射线照射猴的治疗效果。方法 15只正常成年猕猴分成照射对照、rhG CSF和rhG CSF +rhSCF 3组。rhG CSF 10 μg/(kg·d) (μKD)连续 5天皮下注射 ,rhSCF 2 0 μKD连续 8天皮下注射 ,后 5天与rhG CSF联用。照射对照组注射等体积的生理盐水。照射当天收集PBSC ,7 0Gyγ射线照射后 3～4h做自体PBSC移植 ,观察其造血恢复情况。结果 在移植后恢复期rhG CSF +rhSCF组白细胞数明显高于对照组和rhG CSF组。rhG CSF+rhSCF和rhG CSF组外周血小板数的恢复优于照射对照组 ,骨髓CFU数明显高于对照组。病理组织学检查表明 ,rhG CSF组骨髓腔内造血细胞数量超过照射对照组 ,但比rhG CSF +rhSCF组少。结论 rhG CSF或rhG CSF +rhSCF组动员后自体PBSC移植可明显促进急性放射病猴的造血功能恢复 ,两因子联用组的效果优于单因子组。

聚乙二醇重组人粒细胞集落刺激因子对中国小型猪冠状动脉栓塞致心肌梗死的影响

目的:研究聚乙二醇重组人粒细胞集落刺激因子(PEG-rhG-CSF,商品名津优力)对中国小型猪冠状动脉栓塞致心肌梗死的影响。方法:应用心导管介入技术将栓子定位送入冠状动脉左前降支造成心肌梗死,通过心肌梗死范围的定量组织学测定、超声心动图、心肌小血管密度等观测指标,评价津优力对心肌梗死的治疗作用。结果:津优力可显著减小心肌梗死范围(P<0.01),改善心功能,增加射血分类(EF)、短轴缩短系数(FS)、每搏输出量(SV)、输出量(CO),增加心肌小血管密度。结论:津化力对中国小型猪心肌梗死模型有明确的治疗作用。