注射用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白治疗中、重度寻常性银屑病疗效观察

目的:评价注射用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白(商品名:益赛普)治疗中、重度寻常性银屑病患者的疗效。方法:采用多中心、随机、双盲、双模拟、阳性平行对照临床试验方法,对144例中、重度寻常性银屑病患者进行银屑病皮损面积和严重度指数(PASI)评分,其中益赛普组72例,甲氨蝶呤(MTX)组72例。结果:144例患者中124例完成了12周的治疗。治疗12周后,益赛普组PASI50、PASI75、PASI90的比例(PP人群)高于MTX组,差异具有统计学意义(P<0.01)。益赛普组从第4周起PASI评分的改善优于MTX组,且对躯干、四肢的疗效好于MTX组。结论:与MTX比较,益赛普具有起效快、治疗效果明显、PASI评分改善明显的特点。

重组人肿瘤坏死因子受体融合蛋白诱导胶原诱导型关节炎大鼠滑膜细胞凋亡的研究

目的胶原诱导大鼠类风湿性关节炎(CIA)为动物模型,探讨重组人肿瘤坏死因子受体融合蛋白(rhTNFR:Fc)对CIA滑膜细胞凋亡的影响。方法Wistar大鼠模型随机分组,rhTNFR:Fc组和甲氨喋呤(MTX)阳性对照组按1.75mg.kg-1剂量每日皮下注射给药,阴性对照组和正常对照组皮下注射等量生理盐水,31d后抽取膝关节滑液以ELISA法测定TNF-α水平;膝关节滑膜作苏木素-伊红染色(HE)、电镜、缺口末端标记法(TUNEL)标记检测凋亡。结果电镜下可见早期滑膜凋亡细胞,MTX组和rhTNFR:Fc组滑膜细胞凋亡数与阴性对照组比较明显增加,突变型p53的表达被明显抑制,P<0.05;MTX组和rhTNFR:Fc组膝关节滑液TNF-α、NO水平显著下降,与阴性对照组比较差异具显著性,P<0.01。结论首次阐明rhTNFR:Fc诱导CIA大鼠滑膜细胞凋亡,抗类风湿性关节炎可能通过下调p53,降低TNF-α、NO来诱导滑膜细胞凋亡,减轻CIA大鼠的关节炎症。

重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白联合甲氨蝶呤治疗银屑病关节炎的临床疗效和安全性初步研究

目的评价重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白(rhTNFR:Fc;商品名:益塞普)联合甲氨蝶呤治疗银屑病关节炎(PsA)患者的临床疗效以及安全性。方法本研究为对照开放性试验,共纳入16例活动期脊柱病型PsA患者,至少服用甲氨蝶呤10～15mg/周联合非甾体抗炎药3个月临床未缓解。试验组加用rhTNFR:Fc每周50mg皮下注射,对照组加用其他改善病情抗风湿药(DMARDs)(来氟米特3例,沙利度胺3例,柳氮磺吡啶2例)。主要评价指标为2,4,8,12周达到强直性脊柱炎(AS)评价标准(ASAS)20改善的比例以及银屑病皮损面积和严重性指数(PSI75),次要评价指标包括上述时间达到ASAS50改善的比例以及PSI50,ASAS评分系统各单项指标的变化。并同时记录2组药物不良反应。计量资料比较采用t检验或Wilcoxon秩和检验,计数资料比较采用χ2检验。结果第2周对照组所有指标较基线均无明显改善,而试验组均明显改善(P<0.05)。至12周时试验组及对照组达到ASAS20改善的患者数分别为7例(7/8)及2例(2/8),2组比较差异有统计学意义(P<0.05)。试验组ASAS50、PSI75、PSI50均明显优于对照组。2组均未见严重不良反应发生。结论 rhTNFR:Fc治疗PsA能明显改善脊柱关节症状,减轻皮损,并且具有良好的安全性和耐受性。

益赛普对大鼠放射性肺损伤中TNF-α的影响

目的观察注射用重组人肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白(益赛普)对大鼠放射性肺损伤过程中TNF-α的影响,试图寻找一种预防或治疗放射性肺损伤的有效途径。方法 72只雌性SD大鼠随机分为3组:正常对照组、单纯照射组和益赛普治疗组,每组24只。照射组及治疗组动物麻醉后,行直线加速器全胸部照射一次,剂量为25Gy。照射后第一周内,治疗组大鼠腹腔注射益赛普(5mg·kg-1),共计2次。对照组和照射组大鼠注射同等体积的生理盐水。于照射后第1、4、8、和24周处死动物,取部分肺组织行HE染色,观察组织学变化,另提取组织行免疫组化观察组织中TNF-α变化,使用酶联免疫吸附分析法检测血清中TNF-α水平。所有数据采用SPSS统计软件进行方差分析。结果照射组大鼠肺组织血清中TNF-α水平与对照组相比,明显升高,并在第4周时达到顶峰(P<0.01,q=5.63,q=6.21);治疗组TNF-α水平与对照组相比,第4周时也增加明显,但是与照射组相比明显下降(P<0.01,q=4.97q=7.42)。结论大鼠放射性肺损伤时TNF-α水平明显升高,在放射性肺损伤发展中起到重要作用,益赛普能显著降低它们的水平,并抑制炎症反应严重程度,从而能有效地防治放射性肺损伤。

重组人肿瘤坏死因子受体融合蛋白抗类风湿性关节炎机制研究

目的:探讨重组人肿瘤坏死因子受体融合蛋白(rhTNFR:Fc)对胶原诱导的Wistar大鼠类风湿性关节炎(CIA)动物模型的滑膜细胞凋亡影响。方法:模型随机分为阴性对照组、阳性对照组和rhTNFR:Fc组。rhTNFR:Fc组按17.5μg·kg(-1)每d皮下注射(ih)1次;阴性对照组ih等量0.9%氯化钠溶液;阳性对照组每d ih甲氨蝶呤(MTX),31 d后抽取膝关节滑液以ELISA法测IL-1β、TNFα水平;缺口末端标记法(TUNEL)标记检测凋亡。结果:TUNEL标记显示阴性对照组、阳性对照组、rhTNFR:Fc组的凋亡细胞分别为(2.1±0.9)%、(3.9±0.5)%和(4.4±0.8)%。阳性对照组和rhTNFR:Fc组膝关节滑液IL- 1β、TNF-α水平显著下降。结论:本试验首次阐明了rhTNFR:Fc可诱导CIA大鼠滑膜细胞的凋亡。抗类风湿性关节炎机制可能通过诱导滑膜细胞凋亡,最终减轻CIA大鼠的关节炎症。

重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白治疗寻常性银屑病多中心、随机、双盲试验

目的评价注射用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白(rhTNFR:Fc,商品名益赛普)治疗中、重度寻常性银屑病的临床疗效和安全性。方法采用多中心、随机、双盲双模拟、阳性药物平行对照的临床试验。4个研究中心共144例中、重度寻常性银屑病患者,随机分为试验组和对照组,试验组皮下注射rhTNFR:Fc 50 mg/周,同时口服空白模拟甲氨蝶呤7.5 mg/周;对照组口服甲氨蝶呤7.5 mg/周,同时皮下注射空白模拟rhTNFR:Fc 50 mg/周,疗程12周。结果124例患者完成了试验,治疗12周后,试验组PASI50、PASI75、PASI90的比例分别为86.11%,76.39%,52.78%,对照组分别为63.89%,44.44%,22.22%,两组间差异有统计学意义(P<0.01)。医生对病情的整体评分、皮肤病生活质量指数和患者10 cm视觉模拟评分试验组改善优于对照组(P<0.05);试验组达到痊愈和几乎达到痊愈的比例显著高于对照组(P<0.05)。不良反应主要有白细胞或中性粒细胞下降、感染、肝功能异常、注射局部水肿、瘙痒等,发生率试验组为26.39%,对照组为29.17%,两组差异无统计学意义(P>0.05),未见严重不良反应。结论rhTNFR:Fc比甲氨蝶呤起效快,治愈率高,且毒性反应小。

重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白治疗幼年特发性关节炎二年临床随访观察研究

【摘要】目的对接受重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体一抗体融合蛋白（rhTNFR：Fc）治疗的幼年特发性关节炎（JIA）患儿进行2年的临床观察随访，探讨rhTNFR：Fc的远期疗效、安全性及影响治疗效果的相关因素。方法57例接受rhTNFR：Fc治疗的JIA患儿进行了为期2年的临床随访，包括发病的年龄、时间，开始接受rhTNFR：Fc治疗的时间，疾病活动度的判断，治疗前的用药，治疗后每3个月进行随访登记1次，包括疾病活动度的评估，药物运用的剂量，感染或任何不良反应的发生。采用Pearson，检验，Logistic回归模型进行统计学分析。结果①22例患儿在医生的指导下，完成2年rhTNFR：Fc治疗观察，并在逐渐撤药过程中，其中8例达ACRPedi50．14例达ACRPedi70，纳入临床治疗有效组；35例患儿因病情好转或变化，治疗疗程不满2年，其中7例因病情好转，持续评估达ACRPedi70，在医生指导下撤药成功，继续其他DMARDs用药维持治疗，病情稳定，纳入治疗有效组；19例因临床评估无效（不达ACRPedi30），在医生指导下停药，纳入治疗无效组；7例失访患儿。②全身型JIA患儿rhTNFR：Fc治疗2年有效率（达ACRPedi50，70）为33％；少关节炎型有效率60％；多关节炎型有效率79％；治疗有效和无效2组患儿的临床特点统计分析显示，JIA不同分型和RF阳性率的情况在rhTNFR：Fc治疗有效组和无效组中的比例差异有统计学意义（矿=31．6，P〈O．05；5．488，P〈O．05），其余年龄、病程、性别、AKA阳性率、抗CCP抗体阳性率、ANA阳性率在2组中差异无统计学意义（P〉0．05）。③二分类Logistic回归分析显示JIA分型和RF与rhTNFR：Fc的疗效相关；JIA分型的相对危险度OR值为2．983（P〈O．05）；RF阳性率与疗效评估呈反向变化，RF阴性是治疗效果的保护因素，OR值为0．029（P〈0．05）。④8例患儿（2％）在治疗过程中出现反复感染或疼痛等不良反应，7例是全身型JIA患儿。结论①JIA不同分型影响rhTNFR：Fc的治疗效果，全身型远期治疗效果较关节炎型（少关节炎型和多关节炎型）差。@RF阴性是治疗效果的保护因素。③关节型患儿rhTNFR：Fc治疗的长期（2年）安全性较全身型JIA患儿好，少发生感染或不良反应；全身型JIA患儿rhTNFR：Fc治疗须加强随访，严加防范感染等不良反应的发生。

注射用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白对幼年特发性关节炎患儿外周血关节液软骨寡聚基质蛋白表达的影响

目的 观察注射用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白（rhTNFR：FC）对幼年特发性关节炎（JIA）患儿外周血、关节液软骨寡聚基质蛋白（COMP）表达的影响,探讨COMP在JIA中的临床意义以及rhTNFR：FC治疗JIA时与COMP的关系.方法 ①选取35例JIA患儿（JIA组）,30例外伤性关节炎患儿（外伤组）,30例腹股沟斜疝修补术患儿（正常组）,入院确诊时治疗前抽血待检COMP,JIA组中15例、外伤组中10例患儿治疗前抽关节液待检COMP.②35例JIA组中有15例采用rhTNFR：FC联合DMARDs联合NSAIDs治疗方案（A组）,20例采用DMARDs联合NSAIDs治疗方案（B组）,35例JIA患儿治疗3～6个月达到疾病不活动时抽血待检COMP,A组中有5例患儿治疗后抽关节液待检COMP.同时评估JIA患儿治疗前后关节压痛数、关节肿胀数、晨僵时间、血常规、ESR、CRP等指标.③采用ELISA法检测COMP.计量资料采用t检验或方差分析,计数资料采用x2检验或Fisher确切概率法,变量间关系用Pearson相关分析.结果 ①治疗前血清COMP水平JIA组（0.77±0.29） ng/ml、外伤组（1.00±0.28） ng/ml明显低于正常组（1.33±0.37） ng/ml,差异有统计学意义（F=25.345,P＜0.05）,3组两两比较差异有统计学意义（P均＜0.05）.②治疗前关节液COMP水平JIA组（14.8±1.6） ng/ml与外伤组（15.1±1.0） ng/ml差异无统计学意义（t=0.523,P=0.606）.③治疗前全身型JIA血清COMP水平（0.26±0.03） ng/ml明显低于少关节型JIA （0.87 ±0.17） ng/ml、与附着点炎症相关型关节炎（0.89±0.22） ng/ml及多关节型JIA （0.70±0.35） ng/ml,差异有统计学意义（F=9.244,P＜0.05）.④治疗前JIA组血清COMP水平与白细胞、CRP、ESR呈负相关（r=-0.556、-0.582、-0.684,P均＜0.05）,与关节压痛指数、关节肿胀指数、晨僵、血红蛋白、血小板无相关（r=0.06、-0.206、-0.107、0.15、-0.185,P均＞0.05）.⑤JIA中存在关节破坏的患儿血清COMP水平（0.52±0.22） ng/mlml明显低于无关节破坏的患儿（0.92±0.22） ng/ml,差异有统计学意义（t=5.207,P＜0.05）.⑥治疗后血清COMP水平A组（1.33±0.21） ng/ml、B组（0.96±0.22） ng/ml明显高于治疗前JIA组（0.77±0.29） ng/ml,且A组高于B组,差异有统计学意义（F=24.681,P均＜0.05）.⑦治疗后关节液COMP水平（18.4±1.1） ng/ml（5例）高于治疗前（14.8±1.6） ng/ml（15例）,差异有统计学意义（t=4.565,P＜0.05）.结论 血清、关节液COMP水平在JIA患儿治疗前下降,治疗后上升,联合rhTNFR：FC治疗后上升更明显,血清COMP与炎症指标CRP、ESR、白细胞呈负相关,在全身型JIA、关节破坏JIA患儿中明显下降,推测COMP可能参与JIA的发病过程,可能成为JIA疾病活动、关节破坏、生长抑制的预测指标,rhTNFR：FC治疗JIA可促进COMP的恢复。